基本介紹
- 中文名：替米沙坦
- 外文名：telmisartan
- 分子式：C33H30N4O2
- 分子量：514.617
- 外觀：白色或類白色結晶性粉末
- CAS登錄號：144701-48-4
- EINECS登錄號：620-494-7
- 密度：1.16 g/cm
- 熔點：261 至 263 ℃
- 沸點：771.9 ℃
- 閃點：420.6 ℃
- 水溶性：幾乎不溶
- 安全性描述：S22-S24/25
- 危險性符號：R36/37/38
- 危險性描述：Xi
化學信息,結構數據,物化性質,計算數據,生產方法,產品用途,藥典標準,來源（名稱）,含量（效價）,性狀,鑑別,檢查,測定,相關藥品,藥品成份,藥品類別,藥品性狀,適應症,用法用量,不良反應,禁忌證與慎用,注意事項,藥物相互作用,藥物過量,藥理毒理,特殊人群,
化學信息
中文名稱：替米沙坦
英文名稱：telmisartan
CAS號：144701-48-4
分子式：C33H30N4O2
分子量：514.617
精確質量：514.23700
PSA：72.94000
LogP：7.26440
結構數據
1、 摩爾折射率：154.51
2、 摩爾體積（cm/mol）：414.9
3、 等張比容（90.2K）：1096.2
4、 表面張力（dyne/cm）：48.7
5、 極化率（10cm）：61.25
物化性質
密度：1.16g/cm
熔點：261-263°C
沸點：771.9ºC at 760mmHg
閃點：420.6ºC
折射率：1.624
水溶解性：不溶
外觀與性狀：白色或灰白色結晶粉末
穩定性：常溫常壓下穩定
儲存條件：儲存在陰涼，乾燥的地方（25ºC），瓶子應保持緊閉
計算數據
1.疏水參數計算參考值（XlogP）：6.9
2.氫鍵供體數量：1
3.氫鍵受體數量：4
4.可旋轉化學鍵數量：7
5.互變異構體數量：4
6.拓撲分子極性表面積：72.9
7.重原子數量：39
8.表面電荷：0
9.複雜度：831
10.同位素原子數量：0
11.確定原子立構中心數量：0
12.不確定原子立構中心數量：0
13.確定化學鍵立構中心數量：0
14.不確定化學鍵立構中心數量：0
15.共價鍵單元數量：1
生產方法
2-正丙基-4-甲基苯並咪唑-6-羧酸和N-甲基鄰苯二胺在多聚甲醛中於150℃反應，環合形成2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯並咪唑-2-基)苯並咪唑。接著和2-(4-溴甲基苯基)苯甲酸叔丁酯在二甲亞碸中，叔丁醇鉀存在下進行烷化。得到的產物於二甲基甲醯胺中，三氟乙酸作用下水解，得到替米沙坦。
產品用途
非肽類血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，可選擇性的、難以逆轉的阻滯ATI受體，而對其他受體系統無影響。用於輕至中度高血壓。替米沙坦是一種新型的降血壓藥物，是一種特異性血管緊張素Ⅱ受體（ATⅠ型）拮抗劑，用於治療原發性高血壓。替代血管緊張素Ⅱ受體與ATⅠ受體亞型（已知的血管緊張素Ⅱ作用位點）高親和性結合。替米沙坦在ATⅠ受體位點無任何部位激動劑效應，選擇性與ATⅠ受體結合，該結合作用持久。對其他受體（包括AT2和其它特徵更少的AT受體）無親和力。上述其它受體的功能尚未可知，由於替米沙坦導致血管緊張素Ⅱ水平增高，從而可能引起的受體過度刺激效應亦不可知。替米沙坦不抑制人體血漿腎素，亦不阻斷離子通道。不抑制血管緊張素轉換酶Ⅱ，該酶亦可降解緩激肽作用增強導致的不良反應。在人體給予80mg替米沙坦幾乎可完全抑制血管緊張素Ⅱ引起的血壓升高。抑制效應持續24小時，在48小時仍可測到。首劑後3小時內降壓效應逐漸明顯。在治療開始後4周可獲得最大降壓效果，並可在長期治療中維持。治療如突然中斷，數天后血壓逐漸恢復到治療前水平，而不出現反彈性高血壓。在直接比較兩種高血壓藥物的臨床試驗研究中，治療組的患者乾咳發生率顯著低於血管緊張素轉換酶抑制劑治療組。
藥典標準
來源（名稱）
本品為4'-[(1,4'-二甲基-2'-丙基[2,6'-二-1H-苯並咪唑]-1'-基)甲基]-[1,1'-二聯苯基]-2-羧酸。
含量（效價）
按乾燥品計算，含C33H30N4O2不得少於99.0%。
性狀
本品為白色或類白色結晶性粉末；無臭，無味。
鑑別
（1）取本品約10mg，加冰醋酸2mL使溶解，加碘化鉍鉀試液2滴，即生成棕黃色沉澱。
（2）取本品適量，加0.1mol/L鹽酸溶液溶解並稀釋製成每1mL中約含10μg的溶液，照紫外－可見分光光度法測定，在228nm和290nm的波長處有最大吸收，在268nm的波長處有最小吸收。
檢查
取本品2.0g，加水100mL，煮沸2分鐘，放冷，濾過，取續濾液25mL，依法檢查，與標準氯化鈉溶液5.0mL製成的對照液比較，不得更濃（0.01%）。
取氯化物項下的續濾液25mL，依法檢查，與標準硫酸鉀溶液1.0mL製成的對照液比較，不得更濃（0.02%）。
取本品適量，加甲醇適量和1mol/L氫氧化鈉溶液100μL使溶解並用甲醇稀釋製成每1mL中約含0.5mg的溶液，作為供試品溶液；精密量取1mL，置100mL量瓶中，用甲醇稀釋至刻度，搖勻，作為對照溶液。照高效液相色譜法試驗，用十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑；以甲醇為流動相A，以0.1%磷酸二氫鉀溶液甲醇（35：65，含0.2%三乙胺，用磷酸調節pH值至5.0）為流動相B，按下表進行線性洗脫；檢測波長為230nm;流速每分鐘1.0mL（必要時調節流速）。取替米沙坦對照品和4'-溴甲基-聯苯-2-甲酸甲酯對照品各適量，加甲醇溶解並稀釋製成每1mL中各約含10μg的混合溶液，取10μL注入液相色譜儀，使替米沙坦峰的保留時間為17～20分鐘；拖尾因子應不大於2.0，替米沙坦峰與4'-溴甲基-聯苯-2-甲酸甲酯峰之間的分離度應符合要求，理論板數按替米沙坦峰計算不低於5000。取對照溶液20μL注入液相色譜儀，調節檢測靈敏度，使主成分色譜峰的峰高約為滿量程的20%，再精密量取供試品溶液與對照溶液各20μL分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖。供試品溶液的色譜圖中如有雜質峰，單個雜質峰面積不得大於對照溶液主峰面積的0.5倍（0.5%），各雜質峰面積的和不得大於對照溶液的主峰面積（1.0%）。
時間（分鐘） | 流動相A（%） | 流動相B（%） |
0 | 0 | 100 |
10 | 0 | 100 |
20 | 55 | 45 |
25 | 55 | 45 |
25.1 | 0 | 100 |
35 | 0 | 100 |
取本品0.2g，精密稱定，置頂空瓶中，精密加入二甲基甲醯胺5mL，密封，作為供試品溶液；另取甲醇、乙酸乙酯、乙醇、氯苯、正己烷、環已烷、四氫呋喃、二氯甲烷和二氧六環各適量，精密稱定，用二甲基甲醯胺定量稀釋製成每1mL中含甲醇120μg、乙酸乙酯200μg、乙醇200μg、氯苯14.4μg、正己烷11.6μg、環己烷155μg、四氫呋喃28.8μg、二氯甲烷24.0μg和二氧六環15.2μg的混合溶液，精密量取5mL，置頂空瓶中，密封，作為對照品溶液。照殘留溶劑測定法（2010年版藥典二部附錄Ⅷ P 第二法）測定，以（5%）苯基－（95%）甲基聚矽氧烷（或極性相近）為固定液，起始溫度50℃，維持5分鐘，以每分鐘10℃的速率升溫至100℃，維持5分鐘；檢測器溫度為250℃；進樣口溫度為200℃。頂空進樣，頂空瓶平衡溫度為105℃，平衡時間為30分鐘。進樣體積為1.0mL。取對照品溶液頂空進樣，記錄色譜圖，各成分峰之間的分離度均應符合要求。取供試品溶液與對照品溶液分別頂空進樣，記錄色譜圖，按外標法以峰面積計算，均應符合規定。
三氯甲烷
取本品0.2g，精密稱定，置頂空瓶中，精密加入二甲基甲醯胺5mL，密封，作為供試品溶液；另取三氯甲烷適量，精密稱定，用二甲基甲醯胺定量稀釋製成每1mL中含2.4μg的溶液，精密量取5mL，置頂空瓶中，密封，作為對照品溶液。照殘留溶劑測定法（2010年版藥典二部附錄Ⅷ P 第二法）測定，檢測器採用電子捕獲檢測器（ECD），其他色譜條件和頂空條件均同殘留溶劑項。分別取供試品溶液與對照品溶液頂空進樣，記錄色譜圖，按外標法以峰面積計算，應符合規定。
二甲基甲醯胺
取本品0.2g，精密稱定，置10mL量瓶中，加三氯甲烷溶解並稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液；另取二甲基甲醯胺適量，精密稱定，用三氯甲烷定量稀釋製成每1mL中約含17.6μg的溶液，作為對照品溶液。照殘留溶劑測定法測定，以聚乙二醇為固定液，柱溫100℃，檢測器溫度250℃，進樣口溫度200℃。精密量取供試品溶液與對照品溶液各1μL，分別注入氣相色譜儀，記錄色譜圖。按外標法以峰面積計算，應符合規定。
取本品，在105℃乾燥至恆重，減失重量不得過0.5%。
取本品1.0g，依法檢查，遺留殘渣不得過0.1%。
取熾灼殘渣項下遺留的殘渣，依法檢查（2010年版藥典二部附錄ⅧH 第二法），含重金屬不得過百萬分之十。
測定
相關藥品
藥品成份
本品主要成分為替米沙坦。
藥品類別
藥品性狀
適應症
用於原發性高血壓的治療。降低不能使用ACEI患者的心血管疾病風險。
用法用量
原發性高血壓：口服。應個體化給藥。常用初始劑量為每次40mg，每日1次。在20~80mg的劑量範圍內，替米沙坦的降壓療效與劑量有關。若用藥後未達到理想血壓可加大劑量，最大劑量為80mg，每日1次。可與噻嗪類利尿藥如氫氯噻嗪合用。
降低心血管風險推薦劑量為80mg,每日1次。劑量低於 80mg 的替米沙坦是否能有效降低心血管患病率和病死率的風險目前尚不明確。
不良反應
在安慰劑對照試驗中，替米沙坦（41.4%）的不良事件總發生率和安慰劑（43.9%）相似。不良事件的發生和劑量無相關性，與患者性別、年齡和種族亦無關。以下所列的不良反應是從臨床試驗中接受替米沙坦治療的5788名高血壓患者累計得到的。不良反應按發生頻率分為：
非常常見（>1/10）；
常見（>1/100，<1/10）；
少見（>1/1000，<1/100）；
罕見（>1/10000，<1/1000）；
非常罕見（<1/10000）。
神經系統：少見：
皮膚和附屬檔案系統：常見：皮膚異常如濕疹。
與其它血管緊張素Ⅱ拮抗劑相似，極少數病例報導出現血管性水腫、蕁麻症和其它相關不良反應。
禁忌證與慎用
禁用
對本品活性成分及任一種賦形劑成分過敏者；
妊娠中末期及哺乳者；
膽道阻塞性疾病患者；
嚴重肝功能不全患者；
嚴重腎功能不良患者（肌酐清除率<30ml/分鐘）。
慎用
輕至中度肝功能不全者。
主動脈瓣或左房室狹窄、梗阻性肥厚型心肌病患者。
雙側或單側腎動脈狹窄患者。
血容量不足(包括因強利尿藥治療、限鹽飲食、噁心或嘔吐引起血容量不足或血鈉水平過低)者。
嚴重充血性心力衰竭(可能引起急性低血壓、氮質血症、少尿或罕見急性腎衰竭)者。
注意事項
替米沙坦可引起頭暈和嗜睡，駕駛或操作機械者用藥時應謹慎。
本藥部分製劑含有山梨醇，國外資料建議果糖不耐受者禁用。
本藥不能經血液透析清除，血液透析患者用藥期間應監測血壓，以防發生直立性低血壓。
如突然停用本藥，數日後血壓逐漸恢復到治療前水平，而不出現反跳性高血壓。
抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統的抗高血壓藥通常對原發性醛固酮增多症患者無效，故不推薦本品用於該類患者。
本藥4~8周后才發揮最大藥效，在加大劑量時應注意此點。
本藥主要經膽汁排泄,所以不得用於膽汁淤積、膽道阻塞性疾病或嚴重肝功能障礙的患者。
藥物相互作用
噻嗪類利尿藥(如氫氯噻嗪)：合用具有協同降壓作用。
巴氯芬、氨磷汀：合用可增強本藥的降壓作用。
鎮靜催眠藥(如巴比妥類藥)、抗抑鬱藥：合用可增強本藥的直立性低血壓效應。
其他抗高血壓藥：合用可增強其他抗高血壓藥的降壓效果。其他有臨床意義的相互作用尚不明確。
地高辛：合用可使地高辛的血藥濃度平均升高49%谷濃度升高20%。處理:合用應監測地高辛血藥濃度。
辛伐他汀：合用可引起辛伐他汀代謝物(辛伐他門酸)的血藥峰濃度輕度升高(1.34倍)且消除加速。
鋰劑：合用有引起可逆性血鋰水平升高和毒性反應的個案報導。處理:合用須慎重。如需合用，應監測血鋰水平。
保鉀利尿藥、補鉀藥、含鉀的鹽替代品、環菌素A或其他可升高血鉀水平的藥物(如肝素)：合用可致血鉀水平升高。處理:合用應監測血鉀水平。
麻黃鹼、偽麻黃鹼：合用時麻黃鹼和偽麻黃鹼的擬交感活性可使本藥的降壓作用減弱。
華法林：合用可使華法林血藥濃度輕微受影響，但不改變國際標準化比值(INR)。
對乙醯氨基酚、氨氯地平、格列本脲、布洛芬：合用無相互作用。
藥物過量
尚無過量使用的病例報告。替米沙坦過量最可能的表現是低血壓和心動過速；心動過緩也可能發生。替米沙坦不能經血液透析消除。一旦發生過量，應對患者做密切觀察，並做對症和支持治療。治療應根據服藥的時間和症狀的嚴重性，推薦的措施包括催吐和/或洗胃。活性炭治療過量可能有效。應密切監測血電解質和肌酐。若發生低血壓，患者應平臥，並儘快補充鹽分和擴容。
藥理毒理
藥效學
替米沙坦是一種口服起效的，特異性血管緊張素Ⅱ受體（AT1型）拮抗劑。與血管緊張素Ⅱ受體AT1亞型（已知的血管緊張素Ⅱ作用位點）呈高親和性結合。該結合作用持久。但無任何部分激動劑量效應。由於替沙米坦導致血管緊張素Ⅱ水平增高，從而可能樸直的受體過度刺激效應亦不可知。替米沙坦不抑制人全血漿腎素，亦不阻斷離子通道。血管緊張素轉移酶（激Ⅱ）亦可解緩激肽，由於替米沙坦不抑制血管緊張素置換酶，故不會出現緩激肽作用增強導致的不良反應。替米沙坦對其他受體（包括AT2和其它特徵更少的AT受體，功能尚不清楚）無親和力。
在人體，給予80mg替米沙坦幾乎可完全抑制血管緊張素Ⅱ引起的血壓升高，抑制效應持續24小時，在48小時仍可測到。
首劑替米沙坦後3小時內降壓效應逐漸明顯。在治療開始後4周可獲得最大降壓效果，並可在長期治療中維持。對於高血壓患者，可降低收縮壓及舒張壓而不影響心率。
藥代動力學
吸收
口服吸收迅速，生物利用度42%，絕對生物利用度呈劑量依賴。當劑量為40mg和160mg時生物利用度分別為42%和58%，在20~160mg劑量範圍，口服替米沙坦的藥代動力學是非線性的，當劑量增加時，血漿濃度（cmax和AUC）的增加較呈比例增加更為明顯。肝功能不全時，其生物利用度可達100%。口服後3小時起降壓作用。單次給藥作用可持續24小時以上；連續用藥4周后停藥，降壓作用可持續1周作用。
分布
替米沙坦蛋白結合率>99.5%。
代謝
替米沙坦通過母體化合物與葡萄糖苷酸結合代謝。
消除
幾乎完全以原型經膽管隨糞便排除（97%），從尿液排除的不足2%，清除半衰期大於20小時，臨床未見有蓄積作用。本品不能經血液透析清除。替米沙坦的血藥濃度存在性別差異，女性與男性比cmax和AUC分別高3倍和2倍，而對藥物臨床療效無相關影響。
毒理
遺傳毒性
替米沙坦在沙門菌和大腸埃希菌回復突變試驗（Ames）、中國倉鼠V79細胞基因突變試驗、人淋巴細胞遺傳實驗喝小鼠微核實驗均無遺傳毒性。
生殖毒性
經口給予雌、雄性大鼠本藥一日劑量100mg/kg（按體表面積計算，至少相當於人類推薦最大日劑量80mg/d的50倍），未見生殖毒性。此外，動物試驗顯示本藥具有胚胎毒性。
致癌性
分別給予小鼠、大鼠本藥一日劑量1000mg/kg、100mg/kg（按體表面積計算，分別相當於人類推薦最大日劑量的59倍，13倍）長達2年，未見致癌作用。
特殊人群
兒童
替米沙坦在兒童的安全性和有效性尚未確定，故兒童患者應慎用。
老年人
臨床試驗表明，老年患者和年輕患者使用本藥的有效性和安全性無差異。老年患者無需調整本藥劑量。
妊娠期婦女
替米沙坦在動物試驗未顯示致畸性，但顯示胚胎毒性。計畫妊娠前應採取適宜的替代療法。妊娠早期不宜使用；妊娠中晚期用藥可導致胎兒損傷甚至死亡，故禁用。此外，應密切觀察所有在宮內與本藥接觸過的新生兒，並確保有足夠的尿量，同時監測血壓及防止高血鉀，必要時採取適當措施清除藥物。
哺乳期婦女
替米沙坦是否隨乳汁排泄尚不明確，哺乳期婦女禁用。
腎功能不全患者
輕至中度腎功能不全者（肌酐清除率為30~80mL/min，平均清除率接近50mL/min）無需調整劑量。
肝功能不全患者
輕至中度肝功能不全者的一日用量不應超過40mg。
