拮抗劑

拮抗劑（antagonist）與受體結合後本身不引起生物學效應，但阻斷該受體激動劑介導的作用。根據是否可逆性地與結合到受體的激動劑發生競爭，拮抗劑可以分為兩類。

基本介紹

• 中文名：拮抗劑
• 外文名：antagonist
• 定義：不具備內在活性的一類物質
• 作用：能與受體結合

分類

從區別競爭性拮抗和非競爭性拮抗角度看，競爭性拮抗劑的效應可以被增加激動劑濃度所對抗，而非競爭性拮抗劑的效應不能被增加激動劑對抗；競爭性拮抗劑能提高ED₅₀值，而非競爭性拮抗劑不能。

競爭性拮抗劑

藥物與受體有親和力但不產生受體激動效應，可以阻止激動劑與該受體的結合。在激動劑濃度固定時，提高可逆性競爭性拮抗劑的濃度可以逐漸抑制激動劑產生的反應。在達到一個高濃度時，拮抗劑可以完全阻止反應的發生。反之，足夠高濃度的激動劑能夠移去一定濃度的拮抗劑的作用，仍然可以達到最大效應E_max。因為拮抗作用是競爭性的，拮抗劑的存在使得激動劑要達到一個特定的反應高度時，需要提高濃度，這就使激動劑濃度-效應曲線平行右移。還有一些拮抗劑除了具有阻止激動劑與受體的結合以外，還能夠抑制受體的固有活性。從治療學角度看，這種競爭性拮抗具有的意義為：①競爭性拮抗劑的抑制程度依賴於拮抗劑的濃度。根據進入體內的藥物濃度調節用藥量，對產生需要的治療效應是有意義的。②對一種拮抗劑的臨床反應取決於與受體結合的激動劑的濃度。

非競爭性拮抗劑

結合到受體蛋白上與激動劑結合位點不同的部位，阻止激動劑引起受體激動的藥物。在量效關係曲線圖上，非競爭性拮抗通常降低反應曲線的坡度和高度，也引起一定程度的反應曲線右移。能夠結合到受體蛋白有別於激動劑結合部位的藥物，通常被稱為變構調節劑變。構調節劑能夠改變受體功能，但不激動受體，苯二氮卓類藥物是一個典型例子。

藥例

M受體拮抗劑：東莨菪鹼scopolamine

該藥是一種顛茄類生物鹼，與阿托品相比，其對中樞神經系統的作用更強，持續時間更久。治療劑量時即可致中樞神經系統抑制，具有明顯的鎮靜作用，表現為睏倦、遺忘、疲乏、快速動眼睡眠相縮短，但在大劑量時卻又產生興奮作用。此外尚有欣快作用，因此易造成藥物濫用。此藥主要用於麻醉前給藥，不但能抑制腺體分泌，而且能抑制CNS，因此優於阿托品。另外，本晶可阻斷短期記憶，該遺忘效應也常被用於麻醉過程中。該藥亦可用於治療暈動病，其機制可能與其抑制前庭神經內耳功能或大腦皮層功能及胃腸道蠕動有關，可與苯海拉明合用以增加療效。用於暈動病時，預防性給藥要比病情發作後套用更有效。常用於暈船暈車，也用於妊娠或放射病所致的嘔吐。此藥還有中樞抗膽鹼作用，對帕金森病也有一定療效，可改善其震顫、流涎和肌肉強直等症狀。對外周的作用與阿托品相似，僅在作用強度上有所差異，其中抑制腺體分泌作用較阿托品強，擴瞳和調節麻痹作用較阿托品稍弱，對心血管系統的作用較弱。不良反應與禁忌證與阿托品相似。

N受體拮抗劑：琥珀膽鹼succinylcholine

由琥珀酸和兩分子膽鹼組成，在鹼性溶液中容易破壞，如與硫噴妥鈉混合，活性很快下降。

【藥動學】此藥進入血液後，迅速被血液和肝臟中的假性膽鹼酯酶水解，產生琥珀單膽鹼和膽鹼，前者又被同一酶水解成膽鹼和琥珀酸，肌松作用消失。琥珀單膽鹼也具有肌松活性，但僅為琥珀膽鹼的1/50。由於代謝快速和體內分布均勻，僅約10%-15%的給藥量到達神經肌肉接頭處。約2%以原形經腎排泄，其餘均以降解產物的形式隨尿排出。其能抑制假性膽鹼酯酶，故能加強和延長琥珀膽鹼的肌松作用。

【藥理作用】骨骼肌鬆弛作用快而短暫，易於控制。一次靜脈注射10-30mg後，20秒鐘即可見不協調的肌束顫動。1分鐘後即轉為鬆弛，2分鐘達高峰，5分鐘作用消失。肌松作用從頸部肌肉開始，逐漸波及肩胛、四肢和腹部，以頸部和四肢肌肉最明顯，面、舌、咽喉和咀嚼肌次之，對呼吸肌作用最弱，但對喉頭和氣管平滑肌作用較強。

【臨床套用】本品的骨骼肌鬆弛作用快而短暫，靜脈注射給藥適用於氣管內插管、氣管鏡、食管鏡檢查等短時操作。也可靜脈給藥用作全麻的輔助藥，減少全麻藥用量，在較淺麻醉下骨骼肌完全鬆弛，可順利進行較長時間手術。該藥可引起強烈的窒息感，故對清醒患者禁用，可先用硫噴妥鈉進行靜脈麻醉以後，再給予琥珀膽鹼。另外該藥也可用於電休克治療中。由於該藥的個體差異大，故需按效應調節給藥速度，以獲得滿意的效果。

【不良反應】

（1）窒息或呼吸暫停：本品過量易引起呼吸肌麻痹，遺傳性膽鹼酯酶缺乏或酶異常可以導致膈肌麻痹而出現呼吸暫停，故必須備有人工呼吸機。

（2）肌束顫動：本品產生肌松作用前可致短暫肌束顫動，後者損傷肌梭，可致肌肉酸痛，一般3-5日可自愈。

（3）血鉀升高：本品使骨骼肌細胞持久除極化時，從細胞內釋放出大量的K，以致血鉀升高。

（4）發熱：當氟烷作為一種麻醉藥使用時，同時套用琥珀膽鹼，在常染色體異常的遺傳易感人群偶爾可致惡性高熱。常為麻醉的主要死因之一。一旦發生，須採取緊急措施，給患者快速降溫、給氧、糾正酸中毒、抗組胺藥物治療等，並同時給予丹曲林，阻滯肌肉細胞肌質網鈣離子的釋放，從而減少熱量生成並使肌肉鬆弛。

（5）眼壓升高：該藥可以使眼外骨骼肌短暫收縮，引起眼壓升高，故禁用於青光眼、白內障晶狀體摘除術。

（6）其他：此藥尚有增加腺體分泌，促進組胺釋放等作用。

【禁忌證】本藥可引起強烈的窒息感，因此對清醒患者禁用。可先用硫噴妥鈉麻醉後，再給該藥。因易致高鉀，故對血鉀較高者如燒傷、廣泛軟組織損傷、偏癱、腦血管意外、惡性腫瘤和腎功能不全患者慎用。本品能使眼外肌收縮脈絡膜血管舒張，導致眼壓升高，青光眼和白內障晶體摘除患者禁用。有遺傳性膽鹼酯酶缺陷、嚴重肝功能不全、營養不良和電解質紊亂患者均慎用。

【藥物相互作用】本品在鹼性溶液中可分解，故不宜與硫噴妥鈉混合使用。凡可降低假性膽鹼酯活性的藥物都可使其作用增強，如膽鹼酯酶抑制劑，環磷醯胺、氮芥等抗腫瘤藥，普魯卡因等局麻藥。有的氨基糖苷類抗生素如卡那黴素及多黏菌素B也有肌肉鬆弛作用，與本品合用時，易致呼吸麻痹，應注意。

選擇性α1受體拮抗劑：哌唑嗪prazosin

為人工合成品，選擇性拮抗α₁受體。

【藥動學】口服生物利用度約50%-70%，1-3小時血藥濃度達峰值。血漿蛋白結合率高，僅約5%以游離形式存在。大部分藥物在肝代謝，僅5%-11%以原形經腎排出。t1_/2約2-3小時，藥物作用時間持續4-6小時。

【藥理作用】阻斷小動脈和靜脈上的α₁受體，使血管擴張，外周阻力下降，回心血撾減少。在治療劑量不拮抗α₂受體，故不促進NA釋放，降壓同時，對心率影響較小。此外，尚可鬆弛由α₁受體介導的膀胱頸部、前列腺囊和前列腺尿道的平滑肌收縮，可改善良性前列腺增生出現的排尿困難，膀胱底部α₁受體較少，故對膀胱收縮影響較小。研究表明，α_1A受體主要存在於前列腺，可能是控制前列腺平滑肌最重要的α₁受體亞型。

【臨床套用】主要用於治療高血壓和良性前列腺增生患者，可改善前列腺增生引起的尿道阻塞，排尿困難等症狀。因能降低心臟前、後負荷，也可用於抗慢性心功能不全。

【不良反應】首次用藥可致嚴重低血壓、暈厥、心悸等，稱為“首劑效應”，多在首次用藥30-90分鐘發生。對伴有肝、腎功能不良及老年患者更需謹慎。與利尿藥或其他抗高血壓藥合用，可加劇本藥的降壓效果。其他不良反應有眩暈、嗜睡、頭痛、乏力等，減量或持續用藥，上述症狀可減輕。

非選擇性的β受體拮抗劑：普萘洛爾

普萘洛爾是等量的左旋和右旋異構體的消旋品，僅左旋體對β受體有拮抗作用。脂溶性高，口服超過90%被吸收，但首過消除率60%-70%，生物利用度較低，僅約30%。到達體循環的藥量個體差異大，血藥濃度差異可達25倍。普萘洛爾易通過血腦屏障。血漿蛋白結合率高，約93%。主要經肝代謝，代謝產物4-羥普萘洛爾仍具有β受體拮抗作用。血漿t_1/2約2-5小時。臨床用藥需從小劑量開始，逐漸增加到適當劑量。普萘洛爾對β受體拮抗作用較強，但對β₁、β₂受體選擇性很低，無內在擬交感活性，有膜穩定作用。臨床主要用於治療心律失常、心絞痛、高血壓、甲狀腺功能亢進等，還可治療焦慮症、肌震顫、肝硬化導致的上消化道出血和預防偏頭痛。