內質網是細胞內除核酸以外的一系列重要的生物大分子，如蛋白質、脂類(如甘油三酯) 和糖類合成的基地。滑面內質網還具有解毒功能，如肝細胞中的滑面內質網中含有一些酶，用以清除脂溶性的廢物和代謝產生的有害物質。
基本介紹
- 中文名：內質網
- 外文名：Endoplasmic reticulum
- 縮寫：ER
- 所屬：細胞
- 分類：粗面內質網、光面內質網
- 所屬領域：生物學
概述,標誌酶,分類,粗面內質網,光面內質網,發現,形態與組成,ER的功能,ER的應激反應,未摺疊蛋白應答反應（URP）,EOR和SREBP反應,ERS引發的細胞凋亡程式,ER的其它功能,病變,
概述
內質網存在於除哺乳動物成熟的紅細胞外的各種真核細胞中。內質網為由生物膜構成的互相通連的片層隙狀或小管狀系統，膜片間的隙狀空間稱為池，通常與細胞外隙和細胞漿基質之間不直接相通。這種細胞內的膜性管道系統一方面構成細胞內物質運輸的通路，另一方面為細胞內各種各樣的酶反應提供廣闊的反應面積。內質網與核膜及細胞膜相連線。
標誌酶
內質網標誌酶是葡萄糖-6-磷酸酶
分類
粗面內質網
在病理狀態下，粗面內質網可發生數量和形態的改變。在蛋白質合成及分泌活性高的細胞（如漿細胞、胰腺腺泡細胞、肝細胞等）以及細胞再生和病毒感染時，粗面內質網增多。粗面內質網的含量高低也常反映腫瘤細胞的分化程度。相反，在萎縮的細胞（如飢餓時）以及有某種物質貯積的細胞，其粗面內質網則萎縮、減少。當細胞受損時，粗面內質網上的核蛋白體往往脫落於胞漿內，粗面內質
內質網與核糖體結構示意圖
內質網與核糖體結構示意圖網的蛋白合成會下降或消失；當損傷恢復時，其蛋白合成也隨之恢復。
在由各種原因引起的細胞變性和壞死過程中，粗面內質網的池一般出現擴張，較輕的和局限性的擴張只有在電鏡下才能窺見，重度擴張時則在光學顯微鏡下可表現為空泡形成，電鏡下有時可見其中含有中等電子密度的絮狀物。在較強的擴張時，粗面內質網同時互相離散，膜上的顆粒呈不同程度的脫失。進而內質網本身可斷裂成大小不等的片段和大小泡。這些改變大多見於細胞水腫時，故病變不僅見於內質網，也同時累及高爾基體、線粒體和胞漿基質，有時甚至還累及溶解體。
光面內質網
光面內質網的功能多種多樣，既參與糖元的合成，又能合成磷脂、糖脂以及糖蛋白中的糖成分，此外，還在甾類化合物的合成中起重要的作用，故在合成甾類激素的細胞中特別豐富。光面內質網含有脫甲基酶、脫羧酶、脫氨酶、葡糖醛酸酶以及混合功能氧化酶等，因而光面內質網能分解甾體、能滅活藥物和毒物並使其能被排除（如肝細胞）。腸上皮細胞的光面內質網參與脂肪的運輸，心肌細胞的光面內質網（肌漿網）則參與心肌的刺激傳導。
在生理狀態下，隨著細胞功能的升降，光面內質網的數量也呈現相應改變。但亦可出現完全相反的情況，例如在某些疾病（如淤膽）時，從形態結構上看，肝細胞光面內質網顯著增生，但其混合功能氧化酶的活性反而下降，這實際上是細胞衰竭的表現。
發現
由KR. Porter、A. Claude 和 EF. Fullam等人於1945年發現，他們在觀察培養的小鼠成纖維細胞時，發現細胞質內部具有網狀結構，建議叫做內質網endoplasmic reticulum，ER，後來發現內質網不僅僅存在於細胞的“內質”部，通常還有質膜和核膜相連，並且與高爾基體關係密切，並且常伴有許多線粒體。
內質網
內質網內質網聯繫了細胞核和細胞質、細胞膜這幾大細胞結構，使之成為通過膜連線的整體。內質網負責物質從細胞核到細胞質，細胞膜以及細胞外的轉運過程。
粗面內質網上附著有大量核糖體，合成膜蛋白和分泌蛋白。光面內質網上無核糖體，為細胞內外糖類和脂類的合成和轉運場所。內質網細胞質中由膜圍成的分支小管、小囊或扁平囊狀結構連通而成的管道系統，其周緣常分離出一種小泡狀結構。電鏡下觀察，內質網膜厚度約為5～6納米，按形態結構的不同分為兩個區域：一是粗面內質網，多為扁平囊狀結構，膜上含有兩種核糖體親合蛋白，因而在膜的細胞質面上附著有核糖體；一是滑面內質網，多呈網狀分布的小管，膜的細胞質面上不附著核糖體。滑面內質網不僅在一定部位與粗面內質網相連通，而且有的與質膜或核外膜相聯。內質網擴大了細胞質內的膜面積，在內質網膜上附有的多種酶，為生命活動的各種化學反應的正常進行創造有利條件。粗面內質網不僅是核糖體的支架，而且是在核糖體上合成的分泌蛋白的運輸通道。此外，能夠對核糖體合成的多肽鏈進行一定的改造，或用於自身的裝配和生成。滑面內質網具有解毒、合成脂類和分解糖元的功能，還參與分泌性蛋白的運輸過程。
粗面內質網
粗面內質網粗面內質網又叫做顆粒型內質網，常見於蛋白質合成旺盛的細胞中。粗面內質網大多為扁平的囊，少數為球形或管泡狀的囊。在靠近核的部分，囊泡可以與核的外膜連線。粗面內質網的表面所附著的核糖體(也叫核糖核蛋白體)是合成蛋白質的場所，新合成的蛋白質就進入內質網的囊腔內。粗面內質網既是新合成的蛋白質的運輸通道，又是核糖體附著的支架。滑面內質網又稱為非顆粒性內質網。滑面內質網的囊壁表面光滑，沒有核糖體附著。滑面內質網的形狀基本上都是分支小管及小囊，有時小管排列得非常緊密，以同心圓形式圍繞在分泌顆粒和線粒體的周圍。因此，滑面內質網在切面中所看到的形態，與粗面內質網有明顯的不同。
光面內質網
光面內質網滑面內質網與蛋白質的合成無關，可是它的功能卻更為複雜，它可能參與糖元和脂類的合成、固醇類激素的合成以及具有分泌等功能。在胃組織的某些細胞的滑面內質網上曾發現有Cl-的積累，這說明它與HCl的分泌有關。在小腸上皮細胞中，可以觀察到它與運輸脂肪有關。在心肌細胞和骨骼肌細胞內的滑面內質網，可能與傳導興奮的作用有關在平滑肌細胞內，卻發現它與Ca2+的攝取和釋放有關。
形態與組成
內質網形態結構ER膜中磷脂約占50～60%，蛋白質約占20%，脂類主要成分為磷脂，磷脂醯膽鹼含量較高，鞘磷脂含量較少，沒有或很少含膽固醇。ER約有30多種膜結合蛋白，另有30多種位於內質網腔，這些蛋白的分布具有異質性，如：葡糖-6-磷酸酶，普遍存在於內質網，被認為是標誌酶，核糖體結合糖蛋白（ribophorin）只分布在RER，P450酶系只分布在SER。
ER的功能
內質網的功能
內質網是指細胞質中一系列囊腔和細管，彼此相通，形成一個隔離於細胞質基質的管道系統。它是細胞質的膜系統，外與細胞膜相連，內與核膜的外膜相通，將細胞中的各種結構連成一個整體，具有承擔細胞內物質運輸的作用。內質網能有效地增加細胞內的膜面積，內質網能將細胞內的各種結構有機地聯結成一個整體。滑面內質網上沒有核糖體附著，這種內質網所占比例較少，但功能較複雜，它與脂類、糖類代謝有關。粗面內質網上附著有核糖體，其排列也較滑面內質網規則，功能主要與蛋白質的合成有關。這兩種內質網的比例與細胞的功能有著密切的聯繫，如胰腺細胞中粗面型內質網特別發達，這與胰腺細胞合成和分泌大量的胰消化酶蛋白有關，在睪丸和卵巢中分泌性激素的細胞中，則滑面型內質網特別發達，這與合成和分泌性激素有關。細胞質中內質網的發達程度與其生命活動的旺盛程度呈正相關。電鏡下，內質網是由單位膜構成的扁囊（池）和小管，並互相通連。粗面內質網由扁囊和附著在其外表面的核糖體構成，表面粗糙，細胞核周圍的粗面內質網可與核膜外層通連。主要功能是合成分泌蛋白質。滑面內質網表面光滑無核糖體附著，主要參與類固醇、脂類的合成與運輸，糖代謝及激素的滅活等。
內質網——整體結構
內質網——整體結構（一）蛋白質加工
蛋白質都是在核糖體上合成的，並且起始於細胞質基質，但是有些蛋白質在合成開始不久後便轉在內質網上合成，這些蛋白質主要有：
①向細胞外分泌的蛋白、如抗體、激素；
②跨膜蛋白，並且決定膜蛋白在膜中的排列方式；
③需要與其它細胞器組合嚴格分開的酶，如溶酶體的各種水解酶；
④需要進行修飾的蛋白，如糖蛋白。
C. Milstein（1972）發現從骨髓瘤細胞提取的免疫球蛋白分子N端要比分泌到細胞外的N端多出一段。G. Blobel和D. Sabatini等根據進一步的實驗，提出了信號假說（Signal hypothesis），認為蛋白質上的信號肽，指導蛋白質轉至內質網上合成。Blobel因此項發現獲1999年諾貝爾生理醫學獎。
蛋白質轉入內質網合成至少涉及5種成分：
①信號肽（signal peptide），是引導新合成肽鏈轉移到內質網上的一段多肽，位於新合成肽鏈的N端，一般16~30個胺基酸殘基，含有6-15個帶正電荷的非極性胺基酸，由於信號肽又是引導肽鏈進入內質網腔的一段序列，又稱開始轉移序列（start transfer sequence）。
②信號識別顆粒（signal recognition particle，SRP），由6種結構不同的多肽組成，結合一個7S RNA，分子量325KD，屬於一種核糖核蛋白(ribonucleoprotein)。SRP與信號序列結合，導致蛋白質合成暫停。
③ SRP受體（SPR receptor），是膜的整合蛋白，為異二聚體蛋白，存在於內質網上，可與SRP特異結合。
⑤轉位因子（translocator），由3-4個Sec61蛋白複合體構成的一個類似炸面圈的結構，每個Sec61蛋白由三條肽鏈組成。
蛋白質轉入內質網合成的過程：
信號肽與SRP結合→肽鏈延伸終止→SRP與受體結合→SRP脫離信號肽→肽鏈在內質網上繼續合成，同時信號肽引導新生肽鏈進入內質網腔→信號肽切除→肽鏈延伸至終止→翻譯體系解散。這種肽鏈邊合成邊向內質網腔轉移的方式，稱為co-translation。
一些信號肽序列的蛋白質及信號序列
Preproalbumin
Met-Lys-Trp-Val-Thr-Phe-Leu-Leu-Leu-Leu-Phe-Ile-Ser- Gly-Ser-Ala-Phe-Ser↓Arg．．．
Pre-IgG light chain
Met-Asp-Met-Arg-Ala-Pro-Ala-Gln-Ile-Phe-Gly-Phe-Leu- Leu-Leu-Leu-Phe-Pro-Gly- Thr-Arg-Cys↓Asp．．．
Prelysozyme
Met-Arg-Ser-Leu-Leu-Ile-Leu-Val-Leu-Cys-Phe-Leu- Pro-Leu-Ala-Ala-Leu-Gly↓Lys．．．
（二）蛋白質的修飾與加工
包括糖基化、羥基化、醯基化、二硫鍵形成等，其中最主要的是糖基化，幾乎所有內質網上合成的蛋白質最終被糖基化。糖基化的作用是： ①使蛋白質能夠抵抗消化酶的作用；②賦予蛋白質傳導信號的功能；③某些蛋白只有在糖基化之後才能正確摺疊。
糖基一般連線在4種胺基酸上，分為2種：
N-連線的糖基化（N-linked glycosylation）：與天冬醯胺殘基的NH2連線，糖為N-乙醯葡糖胺。
內質網上進行的為N-連線的糖基化。糖的供體為核苷糖(nucleotide sugar)，如CMP-唾液酸、GDP-甘露糖、UDP-N-乙醯葡糖胺等。糖分子首先被糖基轉移酶轉移到膜上的磷酸長醇（dolichol phosphate）分子上，裝配成寡糖鏈。再被寡糖轉移酶轉到新合成肽鏈特定序列（Asn-X-Ser或Asn-X-Thr）的天冬醯胺殘基上。
（三）新生肽鏈的摺疊、組裝和運輸
ER的應激反應
內質網的應激反應，即在某些情況下，鈣穩態失衡，出現錯誤蛋白質或未摺疊蛋白質過度堆積、固醇和脂質等水平失調而啟動的應激機制，從而影響特定基因表達。如果內質網功能持續紊亂，那么細胞就會最終啟動凋亡程式。ER的應激反應簡稱ERS，大題可以分為未摺疊蛋白應答反應（UPR）、內質網超負荷反應（EOR）、膽固醇調節級聯反應（SREBP）三種。每一種的機理都十分複雜。這裡大概簡單介紹。
未摺疊蛋白應答反應（URP）
哺乳動物細胞內有3中ER跨膜蛋白，它們分別是需要肌醇酶1（IRE1）、PKR類似的內質網激酶（PEKR）、活性轉錄因子6（ATF6），它們在URP途徑中共同協作完成反應過程。它們在正常條件下均與調控蛋白Bip/GRP78（以下以Bip舉例）形成穩定複合物，在內質網蛋白質異常過度堆積後，它們與Bip解離，引發3條不同的途徑執行UPR。
第一條途徑最先發現於酵母菌當中，IRE1為跨膜蛋白，膜外與Bip結合，膜內含有可以切割Hac1mRNA的部位（RNA內切酶活性）。過度蛋白質堆積的時候，Bip與IRE1分離與堆積的蛋白質結合，同時IRE1趨向於二聚體（二聚化）並交叉磷酸化，即兩個單體各帶有一個Pi分子。接著IRE1將Hac1mRNA的內含子切下，留下並連線外顯子，外顯子連線組成新的mRNA，進一步翻譯形成轉錄因子Hac1，該因子進入核內激活編碼ER分子伴侶的基因，新合成的ER分子伴侶協助蛋白質摺疊，緩解危機。
第二條途徑是PERK和IRE1類似地進行二聚化和交叉磷酸化，Bip與其解離。同時PERK使得翻譯起始因子eIF2α發生磷酸化，使得後者不能完成GTP和GDP之間的交換作用，暫緩蛋白質的合成，對應激反應起到幫助作用。另外有研究表明此行為還會激活JNK，P38信號途徑，通過轉錄因子如ATF4誘導相關基因上調。
第三條途徑通過內質網跨膜蛋白ATF6完成的，它原本與 內質網膜共價結合，應激反應時先轉入高爾基體，被S1P和S2P蛋白酶裂解激活，激活後的ATF6進入細胞核內，激活編碼Bip/GRP78和XBP-1等基因，產生相應的mRNA進而進行調控。
EOR和SREBP反應
內質網超負荷反應（EOR）
細胞除了用UPR應對錯誤蛋白過度堆積於內質網，還會啟動其他機制來應對緊急情況，比如激活細胞核因子NF-kB來引發EOR反應，最終產生對前炎性細胞因子，進而激活細胞存活、凋亡、細胞炎症反應和細胞分化等相關信號途徑。
膽固醇調節級聯反應（SREBP）
該反應主要涉及三種蛋白：固醇調控元件結合蛋白（SREBP）、insig-1(2)和SCAP。當膽固醇水平過高時，insig-1(2)和SCAP-SREBP複合物結合，將後者錨定在內質網膜上，抑制膽固醇的合成。當膽固醇水平降低時，SCAP-SREBP複合物被釋放到高爾基體上，SREBP在兩個位點被S1P和S2P蛋白酶切割，從而使SREBP的N端結構域bHLH得以釋放，釋放後的它稱作核-SREBP，成為活性因子，進入核內調控靶基因。
ERS引發的細胞凋亡程式
在應激反應依然無法調節，持續的不平衡狀態出現後，細胞會啟動凋亡程式。一般認為細胞凋亡程式是和鈣穩態失調引起的，而內質網的另一重要功能是儲存鈣離子。在ERS反應的某些信號刺激下，內質網膜上IP3R通道開放，致使大量鈣離子外流，高水平的鈣離子與需鈣蛋白酶結合導致calpain酶原大小亞基水解而被活化，活化的calpain可以裂解多種蛋白質底物，比如裂解vinculin而破壞細胞骨架穩定性，使細胞凋亡，還可以剪下Bcl-xL使其由抗凋亡變為促凋亡。活化的calpain還可以轉移至內質網，在幾個切割位點切割caspase-12酶原，使其活化，作為細胞凋亡的重要水解酶而發揮作用。
ER的其它功能
合成膜脂：大多數膜只是完全在內質網中合成的，例外的情況包括：①鞘磷脂是在內質網上開始合成的，但完成於高爾基體；②某些線粒體和葉綠體獨有的膜脂是駐留在這些細胞器中的酶催化合成的。ER合成的膜脂以膜泡運輸的方式轉運至高爾基體，溶酶體和質膜上，或借磷脂轉移蛋白（phospholipid transfer protein，PTP）形成水溶性複合物，轉至其他膜上。解毒作用：SER中的P450酶系屬於單加氧酶（monooxygenase），又稱為多功能氧化酶 (mixed function oxidase)、羥化酶(hydroxylase)，因其還原態的吸收峰在450nm處，故名。主要分布在SER中，但也存在於質膜、線粒體、高爾基體、過氧化物酶體、核膜等細胞器的膜中，具有解毒作用，通常可將脂溶性有毒物質，代謝為水溶性物質，使有毒物質排出體外。有時也會將致癌物代謝為活性致癌物。P450種類繁多，但都是與其他輔助成分組成一個呼吸鏈來實現其功能，呼吸鏈中的P450還原酶實際就是一種黃素蛋白。P450催化O2分子中的一個原子加到底物分子上使之羥化，另一個氧原子被NADH或NADPH提供的氫還原生成水，在此氧化過程中無高能磷酸化合物生成。
蛋白質轉移到內質網上合成的過程
蛋白質轉移到內質網上合成的過程甾體類激素的合成：在生殖腺和腎上腺的內分泌細胞中，SER、線粒體，可能還有高爾基體上的一些酶共同參與甾體類激素的合成。
調節血糖濃度：使葡糖6-磷酸水解為磷酸和葡萄糖，釋放糖至血液中。細胞中的糖元可被酶轉化為葡糖1-磷酸，再轉變為葡糖6-磷酸，但由於膜對磷酸化的糖是高度不通透的，葡糖6-磷酸只有在去磷酸化以後才能通過質膜，進入血液。
形成一些特殊結構：如肌細胞中的SER特化成的肌質網可儲存鈣離子，作為細胞內信號物質。
支撐作用：內質網是細胞內最豐富的膜，形成了一種網路結構，提供機械支撐作用，並成為細胞質中酶附著的支架。
轉送作用：內質網可通過出芽來運送合成物，其中光面內質網尤為突出。
病變
細胞質的改變：滑面內質網和粗面內質網
一、滑面內質網
2、肌漿網水腫肌漿網亦屬滑面內質網，與肌肉收縮及鈣離子釋放回收有關。肌細胞缺氧，中毒時，肌漿網可出現水腫。
二、粗面內質網
1、粗面內質網擴張、囊泡化正常粗面內質網系由膜形成扁池，腔很窄，在細胞水腫時，液體入腔內使之擴張，並形成小泡，在肝炎時肝細胞氣球樣變中也可見到。
2、粗面內質網脫粒粗面內質網扁池膜旁有核糖體依附，在粗面內質網腫脹同時膜表面核糖體脫落。也有的粗面內質網膜表面核糖體脫落，但扁池不擴張。
3、粗面內質網板層在內分泌細胞及胚胎肝細胞內出現短而緊密排列粗面內質網，在內分泌腫瘤及肝癌中也可見到。
4、同心圓膜性小體有三種：第一種粗面內質網呈同心圓板層排列；第二種是滑面膜雙層呈同心圓排列；第三種是在滑面間夾有糖原。
5、粗面內質網池內隔離粗面內質網扁池擴張，帶有核糖體的膜突入擴張的池內，切面如像島狀膜性小管小泡游離在池內。
6、粗面內質網對合池平行兩片粗面內質網緊密靠攏，內側面核糖體消失。也可有三片或多片，稱三合池或多合池。
