基本介紹
病理,臨床,
病理
雄激素進入顆粒細胞後芳香化形成雌激素，並使卵泡發育成熟；LH具有觸發排卵、促進黃體形成並分泌孕激素的作用。在男性,FSH促進生精上皮的發育和精子的生成，LH促進睪丸間質細胞分泌睪酮。垂體功能受其上級單位下丘腦所分泌的促性腺激素釋放激素(GnRH)控制。GnRH主要促使垂體合成和釋放黃體生成素，故亦稱黃體生成素釋放激素(LHRH)，也具有調節與促使垂體合成和釋放促卵泡素的作用。性激素一方面直接作用於靶器官，另一方面又通過反饋作用調節垂體和下丘腦的功能，形成下丘腦－垂體－性腺軸。各激素相互促進,相互制約,保持生殖道內分泌環境的穩定以適應生理需要。若其中任何一個環節發生障礙便會導致內分泌功能紊亂，發生相應疾病。
性激素藥物是在天然激素的基礎上逐漸發展起來的，今已能合成多種性激素及其衍生物，廣泛套用於臨床。抗性激素製劑的問世又為性激素療法開拓了一條新途徑。性激素製劑具有很強的生物活性，根據藥物的生理與藥理作用特點，臨床上採用外源性激素以供補充、代替或拮抗之用，調節體內激素不足或過多造成的內分泌紊亂，此外，用性激素治療與內分泌有關的腫瘤也顯示了較好的套用前景。抗性腺激素能阻抗性激素的作用，促性腺激素製劑，通過性腺發揮作用，也用於臨床。
臨床
雌激素
臨床套用甚為廣泛。
製劑 按化學結構分類固醇（甾體）雌激素與非類固醇（甾體）雌激素。甾體雌激素如苯甲酸雌二醇，強效，最常用為肌肉注射劑；雙丙酸雌二醇，供肌注，注射後吸收慢；戊酸雌二醇，長效，肌肉注射；乙炔雌二醇，簡稱炔雌醇(EE)，強效（約等於己烯雌酚的10～20倍），口服；乙炔雌醇環戊醚，又名炔雌醚，長效，口服；尼爾雌醇，又名戊炔雌醇，為雌三醇衍化物，口服，有效時間長；雌三醇，活性弱，有口服、肌注、局部三種製劑。非甾體雌二醇製劑:已烯雌酚(DES)又稱乙□酚，為最常用的口服劑，己烷雌酚又名育賜奴,效能為DES的1/5。雌激素類藥物的化學結構式見圖1雌激素類藥物的化學結構式。
臨床套用 用於以下幾個方面：
①青春期功能失調
③絕經期綜合徵：婦女到更年期卵巢功能逐漸衰退，最後絕經，手術切除雙側卵巢後發生人工絕經。絕經後雌激素減少,垂體促性腺激素分泌增加,可產生一系列植物神經系統功能紊亂的症狀如潮熱、出□等。套用雌激素後症狀可以得到明顯的改善。通常用雌三醇、己烯雌酚或炔雌醇，用量以能控制症狀而不引起陰道出血的最小劑量為原則。用藥20天停 1周。若需長期使用則主張加用孕激素，以免長期接受單一雌激素引起子宮內膜癌。
④老年性陰道炎，絕經後隨著雌激素的減少，陰道上皮萎縮，抵抗力降低，易發生感染。雌激素可促進陰道上皮增生，增加局部抵抗力。可投以小劑量雌激素，口服或局部用藥。雌三醇選擇性作用於陰道上皮，對子宮內膜的作用弱，一般不致引起撤退性出血。⑤骨質疏鬆：雌激素具有降低骨質吸收，保護骨骼的作用，對絕經婦女具有預防骨質疏鬆的效果。但須早期開始，長期使用方能有效。對已確診的骨質疏鬆症，雌激素治療僅能使骨吸收降低，保持相對的骨量，減輕症狀而不能補償已丟失的骨量。
副作用 口服雌激素最常見的副作用為噁心、嘔吐、眩暈等，有副作用時可改用肌肉注射。長期單獨使用雌激素有增加子宮內膜癌發生的危險，其發病與劑量及用藥時間有關。文獻報導對長期採用雌激素代替療法的病人，每月加用10～14天孕激素，可使子宮內膜癌的發病率降低到與一般人群相同甚至更低。長期服用雌激素是否增加乳腺癌的發病尚不肯定，而且用孕激素也看不到有降低乳腺癌發病的效果。雌激素有促凝作用，血栓性靜脈炎患者禁用。雌激素代替治療期間，膽汁內膽固醇增加，膽汁酸濃度降低，易形成膽石。雌激素有刺激子宮平滑肌的作用，大劑量時可使子宮肌瘤發展。絕經後婦女用雌激素治療時，如果出現異常子宮出血，須排除子宮內膜腺癌。孕婦忌用，妊娠早期服用大量己烯雌酚，有使女嬰到青春期發生陰道癌的潛在危險。雌激素使水鈉瀦留，可引起水腫和體重增加。大劑量雌激素可損壞肝功能，偶致黃疸。雌激素促進骨骺閉合，對未成年者避免長期或大量使用，以免影響身高增長。
孕激素
臨床上也常用於治療疾病和避孕。
臨床套用 用於以下幾個方面：①功能性子宮出血：用孕激素止血與調節周期。孕激素能使增殖期或增生的子宮內膜轉變為分泌期，推遲雌激素引起的撤退性出血，制止孕激素不足引起的突破性出血，達到止血，血止後給維持量2～3周，停藥後2～7天發生撤退性出血，內膜脫落完全、迅速，這又稱“藥物性刮宮”。此後按周期給藥，於月經第20天開始用藥5～7天，停藥後即來月經。②黃體功能不足：月經來潮後第20天開始用孕激素5～7天，以改善子宮內膜的分泌功能。③黃體萎縮不全：經前雌、孕激素不能迅速下降，導致子宮內膜不規則脫落，使經期延長，血量增多。於月經來潮後第16～21天連用孕激素 5～10天，停藥後子宮內膜脫落完全，經期縮短。④閉經：體內有一定水平雌激素的繼發性閉經，用孕酮10mg肌注,每日1次連用5天,停藥後發生撤退性出血。⑤先兆流產：從前常用孕酮抑制子宮肌肉收縮，促使子宮內膜分泌旺盛,以利胚胎生長,但不主張使用任何性激素保胎。孕酮對黃體功能不足所引起的先兆流產有用，對其他原因的流產價值不大。⑥子宮內膜異位症：套用高效孕激素造成類似妊娠期的經閉，連續用藥3～9個月（又稱假孕療法），使異位的子宮內膜產生蛻膜化繼而萎縮，病灶隨之縮小或消失。缺點是停藥後恢復排卵較晚(推遲 6～12個月)。輕症者有時採用孕激素周期用藥，以緩解症狀，防止病情發展。⑦子宮內膜癌：孕激素作用於癌細胞，抑制腫瘤生長，並可增加癌細胞對放射治療的敏感性。對高分化腺癌效果較好。⑧乳腺癌：用藥後20～30%腫瘤明顯消退，機理不明，可能與孕激素在靶器官對抗雌激素的作用有關。為晚期乳腺癌的有效藥物。⑨前列腺肥大和前列腺癌：孕激素抑制垂體前葉分泌FSH,減少睪丸酮分泌，同時對前列腺上皮細胞也有直接作用，對前列腺肥大與癌可起治療作用。選用無雄激素的孕激素製劑。
副作用 可分五個方面：①偶見輕度精神抑鬱、頭暈、乳房脹、疲倦、嗜睡。②體重增加，由於水瀦留及某些孕激素殘存的蛋白質合成作用所致。③去甲睪酮衍生物可使子宮內膜萎縮，對月經稀少者須慎用，偶見長期閉經。④孕早期使用合成孕激素,胎兒可發生VACTERL綜合徵(脊柱、心臟、氣管、食管、腎、肢體畸形)，以心臟畸形最常見。炔諾酮具有雄化作用，可使女胎男性化。⑤有雄激素作用的合成孕激素可致多毛、痤瘡。⑥大劑量長期套用,特別是炔諾酮,可使GPT升高,停藥後可自然下降。有肝炎史者慎用。⑦降低血清高密度脂蛋白的濃度、增加動脈硬化的危險，此改變與劑量有關，長期用藥者應注意血脂變化。
雄激素
臨床上利用其促雄性性器官及第二性徵發育成熟、對抗雄激素、抑制子宮內膜生長、促進蛋白質合成及骨質形成等作用。製劑 睪丸酮（睪酮）為天然雄激素，多用為人工合成。有睪酮衍生物和蛋白質同化激素兩類：①睪丸酮衍生物，如丙酸睪丸酮，苯乙酸睪丸酮效能略強於丙酸睪丸酮;甲基睪丸酮效能為丙酸睪丸酮的1/5。②蛋白質同化激素：有一些睪丸酮衍化物其雄激素作用大為減弱，而蛋白質同化作用仍保留或有所增加，又稱同化類固醇激素，簡稱同化激素，此類激素促進蛋白質合成，減少分解代謝，使肌肉發達，體重增加。運動員服用同化激素屬違禁。此類藥物有苯丙酸諾龍（苯丙酸去甲睪酮，多樂寶靈）、癸酸諾龍、（長效多樂寶靈）、去氫甲基睪丸酮(大力補)、康力龍（吡唑甲氫龍）和康復龍(羥次甲氫龍)等。雄激素類藥物的化學結構式見圖3 雄激素類藥物的化學結構式。臨床套用 ①更年期子宮出血，雄激素有對抗雌激素作用，使子宮肌肉及血管平滑肌張力增強，減輕盆腔充血,丙酸睪丸酮可以減少出血量,但其止血效果差。大出血時用三合激素（含丙酸睪丸酮、苯甲酸雌二醇及孕酮）止血效果較好；對更年期月經過多可給丙酸睪丸酮與孕酮周期治療，既可減少劑量又可控制周期。②子宮肌瘤、子宮內膜異位症，甲基睪丸酮能對抗雌激素的作用，控制肌瘤發展，減少出血及緩解子宮內膜異位症的痛經，每於月經後用藥20天。③女性性慾低下，甲基睪丸酮能增強女性性慾。④無睪症及類無睪症（睪丸功能不全），套用雄激素替代治療，促使性器官和第二性徵發育、成熟並維持其功能。⑤男性更年期綜合徵，睪丸功能隨年齡增加而逐漸衰退，睪酮分泌減少，而引起一系列症狀：性慾降低、性功能減退、失眠、易激動，有時出現潮熱等，可用雄激素替代治療。⑥對晚期乳腺癌或乳腺癌有骨轉移者，可起緩解作用。⑦身體虛弱、貧血、消耗性疾病，同化激素促進蛋白質合成及紅細胞生成，可以增強體質，治療貧血。
副作用 有四方面：①女性男性化。出現痤瘡、多毛、陰蒂肥大及聲音粗啞，停藥後症狀很快消失。故雄激素不宜長期使用,每月用量不超過300mg為妥。②甲基睪丸酮偶可引起肝性黃疸，最好間斷用藥，肝、腎功能不良及孕婦忌用。③青春期女孩不宜用，因能加速骨骺癒合，並干擾正常下丘腦－垂體－卵巢軸的功能。④男性長期用雄激素治療，促性腺激素分泌受抑制，可發生陽痿和無精症。
抗性激素藥物
此組藥物具有較強的受體親和力，在靶組織處與特異激素受體結合，與相應的性激素競爭，從而顯示其抗性激素作用。抗雌激素藥物 合成的非類固醇化合物，能在體內減少各種組織對雌激素的特異吸收。氯□酚胺，商品名克羅米芬（舒經芬），有較強的抗雌激素作用，能解除雌二醇對下丘腦－垂體－性腺的抑制，促進垂體前葉分泌促性腺激素，從而誘發排卵，睪丸酮分泌亦上升。臨床廣泛用於誘發排卵治療不孕症、月經不調（如無排卵型功能性子宮出血、多囊卵巢等），還可用於纖維囊性乳房病和晚期乳腺癌（圖4 氯□酚胺的化學結構式）。三苯氧胺，商品名它莫西芬，對雌激素相關腫瘤如晚期乳腺癌、子宮內膜癌等有明顯的抑制效果，起到一定緩解作用。對絕經前的晚期乳腺癌可取代卵巢切除作為首選的治療方法。對絕經的患者也可套用。又可治療子宮內膜異位症，誘發排卵，又直接間接作用於睪丸刺激精子生成，故可治療精子減少。此類藥物副作用少，偶致噁心、嘔吐。用三苯氧胺後偶見輕度白細胞、血小板減少及不規則出血（圖5三苯氧胺的化學結構式）。抗雄激素 阻斷雄雌素對靶組織(包括睪丸、副性腺、皮膚及其附屬物、骨骼等)的作用,影響性功能、各種代謝過程和胚胎分化。臨床用於治療前列腺肥大、前列腺癌、痤瘡皮脂溢出、女性多毛症、男性禿髮、性慾亢進、性早熟。醋酸環甲氯孕酮（醋酸塞普特龍）為強效抗雄激素藥物，是孕酮衍生物，也有較強的孕激素活性。氯地孕酮為強效孕激素，其抗雄激素作用弱。氟硝丁醯胺(Flutamide)為非類固醇抗雄激素藥,無孕激素活性，也無抑制性腺激素分泌的作用，稱為“純”抗雄激素。臨床廣泛套用者為醋酸賽普特龍。
抗孕激素藥物
1980年代的新藥。米非司酮(Mife-pristone)，又稱MifegyneRU486、RU38486（法國Rous-sel-Uolaf公司合成）ZK95890,主要作用於子宮內膜(蛻膜)的孕酮受體(PR),通過與孕酮競爭內膜（蛻膜）的PR起抗孕激素作用，還可以在下丘腦、垂體水平抑制LH的產生以及抑制性腺,使雌激素、孕激素下降,主要用於抗早孕。為一種新型避孕藥,有報導用於終止早期異位妊娠,有一定效果。三烯高諾酮(Gestrinone R2323)具有強抗孕激素作用，並可能通過對下丘腦GnRH的抑制作用, 使垂體促性腺激素 (LH、FSH)及卵巢雌激素與孕激素分泌降低，從而使子宮內膜萎縮，臨床試用於治療子宮內膜異位症，初步取得較好效果。
①（人）絨毛膜促性腺激素 (hCG)。為臨床套用最久的促性腺激素,從孕婦尿中提取。針劑,每支500、1000國際單位(IU)，肌肉注射。具有類似LH的作用。能促使發育近成熟的卵泡排卵，模擬月經中期LH高峰的作用。於卵泡近成熟時給予大劑量hCG誘發排卵,可用以治療排卵功能障礙性不孕症，體外受精時用以刺激超排卵。根據情況不同可單獨使用或與其他促排卵藥物如氯□酚胺、絕經期促性腺激素等聯合套用。排卵後繼續用 hCG可促進黃體功能，使黃體分泌足夠的孕酮，臨床用於治療黃體功能不全或由此引起的習慣性流產。對男性,hCG可促進曲細精管功能及間質細胞的活動,增加雄激素產生,促使睪丸下降，用以治療男性性功能減退、青春期隱睪症。
②人絕經期促性腺激素 (hMG)。從絕經期婦女尿中提取。每支含FSH、LH各75國際單位，肌肉注射,中國於1986年試製成功。具有促使卵泡成熟，誘發排卵的功效。適應症為單純由於垂體促性腺功能低下的無排卵；排卵功能障礙性不孕經其他促排卵藥物治療無效；用於體外受精可刺激超排卵。根據情況不同,可單獨使用或與hCG聯合套用。治療過程須監測卵泡發育情況，藉助宮頸粘液檢查，血雌二醇、LH測定,B型超音波檢測結果，綜合判斷卵泡發育情況,以便調節hMG用藥劑量、時間以及決定 hCG給藥時間。治療期間可發生不同程度的卵巢過度刺激綜合徵，表現為卵巢增大，嚴重者出現腹水、胸水、少尿及電解質紊亂等，須密切觀察並及時處理；多胎妊娠由於hMG使多個卵泡同時發育、排卵、受孕所致。
③促卵泡激素(FSH)。從促性腺激素中提純的FSH濃縮製劑，每支含FSH75IU（LH<1IU）,為1980年的新藥。於周期的開始FSH單獨使用或與hMG聯合套用，可以增加早期卵泡發育期的FSH/LH比值,較套用含有等量FSH和LH的 hMG更合乎生理要求。臨床用於體外受精刺激超排卵，取得較好效果。
黃體生成素釋放激素
常用的製劑為人工合成品:①黃體生成素釋放激素,LHRH（10肽）,每支50□g，肌肉或靜脈注射；②LHRH（9肽），為LHRH類似物激動劑，其生物活性約為天然10肽的15倍左右，高效。LHRH及其類似物激動劑的特點可因給藥方式和療程長短而不同，而對下丘腦－垂體－性腺軸功能起雙向調節作用。模擬內源性LHRH生理釋放的方式，脈衝式間斷給藥，能激活垂體－性腺軸功能，可以誘發排卵和精子發生；大劑量連續給予LHRH或長期、非脈衝式給予LHRH激動劑則產生反向調節，起抑制作用，但停藥後垂體－性腺軸功能可以恢復正常。臨床利用這種可逆性“藥物去垂體”或“藥物去卵巢”的作用治療多種與激素相關的疾病。套用此藥須根據不同治療目的採用不同的給藥方式：①誘發排卵和精子發生，可採用自動微量脈衝注射泵經靜脈或皮下給予LHRH，激活垂體－性腺功能。用於治療下丘腦性閉經或不排卵、多囊卵巢綜合徵、原因不明性不孕症、黃體功能不全等。其優點為無副作用，不引起卵巢過度刺激綜合徵。罕見的併發症為靜脈炎、皮下血腫。治療男性下丘腦性性功能低或少精症，也獲得明顯效果。②通過長期給予LHRH激動劑產生垂體－性腺軸功能的抑制作用治療與激素相關的疾病。是一個套用新領域。對子宮內膜異位症，用藥後卵巢性激素分泌受到抑制，使子宮內膜萎縮， 6個月為一療程。副作用是雌激素過低引起陰道乾澀、潮熱等更年期症狀。對子宮肌瘤，長期套用LHRH激動劑，使肌瘤萎縮，症狀緩解，療程6個月,停藥後肌瘤還會再生長。又用於真性性早熟、乳腺癌、前列腺癌等。LHRH類似物拮抗劑具有抑制垂體－性腺軸功能的作用，有關研究仍處於實驗研究階段。
