戊炔雌醇

戊炔雌醇

尼爾雌醇,化學名為3-(環戊氧基)-19-去甲基-17a-孕甾-1,3,5(10)-三烯-20-炔-16a,17-二醇,為白色或類白色結晶性粉末。在三氯甲烷中易溶,在丙酮溶解,在乙醇中略溶,在水中幾乎不溶。

基本介紹

  • 中文名尼爾雌醇
  • 英文名:Nilestriol
  • 別稱:戊炔雌三醇;
  • 化學式:C25H32O3
  • 分子量:380.52000
  • CAS登錄號:39791-20-3
  • 沸點:521.7ºC
  • 密度:1.21 g/cm3
  • 閃點:269.3ºC
化合物,基本性質,物化性質,藥典標準,來源(名稱)、含量(效價),性狀,熔點,鑑別,檢查,含量測定,藥品簡介,藥理作用,藥代動力學,適應證,禁忌證,注意事項,不良反應,用法用量,與其它藥物的相互作用,專家點評,

化合物

基本性質

中文名稱:尼爾雌醇
中文別名:戊炔雌三醇;3-(環戊氧基)-19-去甲基-17a-孕甾-1,3,5(10)-三烯-20-炔-16a,17-二醇;
英文名稱:Nilestriol
英文別名:17alpha-ethynylestra-1,3,5(10)-triene-3,16alpha,17beta-triol 3-cyclopentyl ether;(8R,9S,13S,14S,16R,17R)-3-cyclopentyloxy-17-ethynyl-13-methyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6H-cyclopenta[a]phenanthrene-16,17-diol;3-(cyclopentyloxy)-17alpha-ethinyl-1,3,5(10)-estratrien-16alpha,17beta-diol;(8R,9S,13S,14S,16R,17R)-3-(cyclopentoxy)-17-ethynyl-13-methyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6H-cyclopenta[a]phenanthrene-16,17-diol;
CAS號:39791-20-3
分子式:C25H32O3
結構式:
戊炔雌醇
分子量:380.52000
精確質量:380.23500
PSA:49.69000
LogP:4.19920

物化性質

密度:1.21 g/cm3
沸點:521.7ºC at 760 mmHg
閃點:269.3ºC
折射率:1.611

藥典標準

來源(名稱)、含量(效價)

本品為3-(環戊基氧基)-19-去甲-17-孕甾-1,3,5(10)-三烯-20-炔-16α,17α-二醇。按乾燥品計算,含C25H32O3應為97.0%~103.0%。

性狀

本品為白色或類白色結晶性粉末。
本品在三氯甲烷中易溶,在丙酮溶解,在乙醇中略溶,在水中幾乎不溶。

熔點

本品的熔點(2010年版藥典二部附錄ⅥC)為160~165℃。
比旋度
取本品,精密稱定,加無水乙醇溶解並定量稀釋製成每1ml中約含10mg的溶液,依法測定(2010年版藥典二部附錄Ⅵ E),比旋度為+2°至+10°。

鑑別

(1)取本品,加硫酸2~3滴,即顯玫瑰紅色,將此溶液傾入5ml水中,即顯藍紫色。
(2)在含量測定項下記錄的色譜圖中,供試品溶液主峰的保留時間應與對照品溶液主峰的保留時間一致。
(3)本品的紅外光吸收圖譜應與對照的圖譜(《藥品紅外光譜集》136圖)一致。

檢查

1有關物質
取本品,加三氯甲烷-甲醇(9:1)溶解並稀釋製成每1ml中約含10mg的溶液,作為供試品溶液;精密量取1ml,置50ml量瓶中,用三氯甲烷-甲醇(9:1)稀釋至刻度,搖勻,作為對照溶液。照薄層色譜法(2010年版藥典二部附錄ⅤB)試驗,吸取上述兩種溶液各5μl,分別點於同一矽膠G薄層板上,以苯-丙酮(4:1)為展開劑,展開,晾乾,噴以硫酸-乙醇(4:1),在105℃加熱20分鐘,置紫外光燈(365nm)下檢視。供試品溶液如顯雜質斑點,其顏色與對照溶液的主斑點比較,不得更深。
2乾燥失重
取本品,在80℃減壓乾燥4小時,減失重量不得過3.0%(2010年版藥典二部附錄ⅧL)。

含量測定

高效液相色譜法(2010年版藥典二部附錄Ⅴ D)測定。
1色譜條件與系統適用性試驗
用十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑;以甲醇-水(80:20)為流動相;檢測波長為221nm。理論板數按尼爾雌醇峰計算不低於2500。
2測定法
取本品,精密稱定,加流動相溶解並定量稀釋製成每1ml中約含0.1mg的溶液,精密量取20μl注入液相色譜儀,記錄色譜圖;另取尼爾雌醇對照品,同法測定。按外標法以峰面積計算,即得。

藥品簡介

藥理作用

尼爾雌醇為雌三醇衍生物,是雌二醇雌酮代謝物,屬長效緩釋雌激素類藥物。補充雌三醇後尿中雌酮或雌二醇含量均未增加,可與雌酮、雌二醇競爭性與雌激素受體結合,並可將雌二醇從子宮內膜受體蛋白複合物中置換出來。在細胞核內雌三醇與受體蛋白複合物結合的時間較短,不引起細胞增殖,具有抗雌酮,雌二醇特性,對子宮內膜具保護作用。動物實驗表明雌三醇對大鼠誘發性乳腺癌膀胱癌的抗癌作用最明顯,雌三醇對宮頸、陰道和外陰等的雌激素受體作用最強,但不引起內膜增生。雌三醇還能通過反饋抑制促進性腺激素分泌。尼爾雌醇在雌三醇的第3位碳原子上引入環戊醚基,增加了親脂性,有利於腸道吸收。並可儲存在脂肪組織中發揮長效作用。在17α位上引入的乙炔基後可保護羥基,增加雌激素活性。尼爾雌醇的雌激素活性與雌三醇、乙炔雌二醇環戊環戊醚、乙炔雌三醇相比,活性最強,口服吸收良好,皮下注射時,其雌激素活性為炔雌醚的3倍,為雌三醇環戊醚的10倍;口服時其活性是雌三醇環戊醚的30倍。尼爾雌醇是在絕經後補充雌激素、調整自主神經系統的藥物,對絕經期症狀有效。對心血系統,它參與頸動脈、主動脈,心肌冠狀動脈等重要部位的代謝作用,可使高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)明顯上升,低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)降低。HDL-C能將動脈壁中已沉澱的膽固醇運載至肝臟進行代謝排泄,從而改善粥樣硬化。此外,還可抑制骨吸收,從而防止骨質的丟失,預防骨質疏鬆發生。尼爾雌醇起重要作用的靶器官是陰道和子宮頸管,而對子宮實體、子宮內膜作用很小。服藥後能使陰道黏膜由乾燥轉為濕潤,陰道脫落細胞中表層細胞增多,成熟指數升高到中度反應水平,提高陰道上皮抗感染能力,對治療老年性陰道炎有特殊作用。

藥代動力學

尼爾雌醇口服後胃腸吸收良好,藥物可儲存在脂肪組織中緩慢釋放而起長效作用。尼爾雌醇口服後,在肝內通過17β-羥甾脫氫酶(HSD)及多功能氧化酶(MFO)作用,依次轉化為乙炔雌三醇與雌三醇,以雌三醇形式作用於靶器官。動物實驗表明,給藥24h內血漿中以原藥濃度為最高,其衰減速率較為緩慢,肝勻漿中於2~6h內亦以原藥含量最多,大劑量給藥2~6h內血漿中原藥的百分比最高,為35%~44%,24h後乙炔雌三醇含量相對減少而雌三醇成倍增加。口服一次,藥效可維持20~25天。尼爾雌醇及其代謝物主要經腎臟排泄,尿中排出量以原藥為首位,依次為乙炔雌三醇及雌三醇。

適應證

1.用於絕經婦女雌激素缺乏引起的症狀,圍絕經期綜合綜合徵、老年性陰道炎和萎縮尿道炎
2.預防絕經後的心血管疾病
3.預防骨質疏鬆。
4.治療低雌激素症,如先天性卵巢發育不全早衰
5.用於絕經後取宮內節育器

禁忌證

禁用於妊娠、乳腺癌、子宮內膜癌子宮肌瘤子宮內膜異位症、原因不明性陰道出血、嚴重肝腎功能障礙。再生障礙性貧血患者禁用。

注意事項

1.尼爾雌醇可少量隨乳汁分泌,並可減少泌乳。
2.治療前應做全面體檢,長期用藥婦女至少每年體檢1次,包括血壓、乳腺、腹腔與盆腔器官、宮頸細胞學檢查
3.為保護子宮內膜,可在服用第3個月後半月,增加口服甲羥孕酮。具體服法:甲羥孕酮8~10mg,連服14天,促使成1次月經來潮,如無陰道流血出現,仍可繼續服用尼爾雌醇。

不良反應

1.某些婦女可能出現白帶增多、乳房脹痛噁心頭痛腹脹高血壓及肝功能損害等。除突破性出血量過多時需要停藥外,一般不需停藥。用藥劑量較大時可能出現暫時性乳房脹痛、硬結和月經失調。
2.作為雌激素長期攝入,有增加子宮內膜癌的危險。尼爾雌醇的內膜增殖作用比雌二醇弱,但單純服用尼爾雌醇6個月仍可使子宮內膜有增殖期變化,內膜刮出率增加1倍。
3. 偶有肝功能損害。

用法用量

1.雙側卵巢及子宮切除婦女:用作雌激素替代治療,每月2mg或5mg。長期服用。
2.圍絕經期雌激素缺乏者:每次5mg,1個月1次或每次2mg,每兩周1次症狀改善後維持量為每次1~2mg,每月1~2次或遵醫囑。。
3.預防骨質疏鬆及心血管疾病:每月2mg或1mg,長期用藥者必須加用甲羥孕酮,可在第3個月加用甲羥孕酮每天4~8mg,共10~12天。
4.絕經後取宮內節育器:取器術前1周,4mg頓服,7天后再取器。

與其它藥物的相互作用

1.尼爾雌醇可增加鈣劑的吸收。
2.與三環類抗抑鬱藥同時使用,可增強抗抑鬱藥不良反應,同時降低抗抑鬱藥的效應
3.與卡馬西平苯巴比妥苯妥英鈉撲米酮利福平等同時使用,可降低尼爾雌醇的藥效,這是由於誘導肝微粒體酶,加快尼爾雌醇的代謝所致。
4.與抗凝藥同用時,可降低其抗凝效應,故若必須同用時,應調整抗凝藥用量。
5.與抗高血壓藥同時用,可降低抗高血壓藥的作用。
6.尼爾雌醇可降低他莫昔芬的治療效果。
7.在服用尼爾雌醇時,吸菸可增加心血管系統不良反應發生的危險性,且危險性隨著吸菸量和吸菸者年齡的增加而增加。

專家點評

潮熱的顯著好轉或消失的占94.8%;多汗的顯著好轉或消失的占88.9%;頭痛、頭昏占66.8%;疲勞占74.7%;外陰乾燥占78.6%;易激動煩躁易怒占73.0%。治療6個月後療效更好。血漿FSFSH與LH亢進的情況改善,陰道脫落細胞成熟指數上升。服藥後6~29個月的子宮內膜未見明顯增殖反應。江西婦幼保健院對31例雙卵巢切除所致絕經婦女口服尼爾雌醇,觀察其替代雌激素的可行性。結果更年期症狀均有明顯的好轉,服藥前後Kupperman評分比較均有極顯著的差異,口服藥物後對上皮有輕度影響者為85.7%,表明尼爾雌醇對陰道上皮有明顯的雌激素作用。是雌激素替代治療常用藥物,療效肯定。

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