氟桂利嗪

氟桂利嗪，化學式為C₂₆H₂₆F₂N₂，是一種鈣通道阻斷劑，對動脈有選擇性作用，但不影響心率及血壓。其安全性較桂利嗪高，故對缺血性缺氧有保護作用。氟桂利嗪可用於治療多種神經系統疾病，對偏頭痛的療效優於苯噻啶，對眩暈症優於桂利嗪，對腦血管病則優於己酮可可鹼。

基本介紹

• 藥品名稱：氟桂利嗪
• 外文名：Flunarizine
• 別名：(E)-1-[雙(4-氟苯基)甲基]-4-(3-苯基-3-丙烯基)哌嗪
• 藥品類型：基本藥物
• 化學式：C26H26F2N2
• 分子量：404.495
• CAS登錄號：52468-60-7
• EINECS登錄號：257-937-5
• 密度：1.17 g/cm
• 沸點：511.3 ℃
• 折射率：1.606
• 精確質量：404.20600
• PSA：6.48000
• LogP：5.26100

藥典標準

鑑別

（1）取本品約10mg，加乙醇3mL，振搖溶解後，加氫氧化鉀試液2滴，搖勻，加高錳酸鉀試液1滴，紫色立即消失。

（2）取本品約6mg，加乙醇5mL與鹽酸溶液（取稀鹽酸24mL加水至1000mL）5mL溶解後，搖勻，量取適量，加上述鹽酸溶液製成每1mL中含12µg的溶液，照紫外-可見分光光度法（附錄IV A） 測定，在226nm與253nm的波長處有最大吸收，在221nm與234nm的波長處有最小吸收。

（3）本品的紅外光吸收圖譜應與對照的圖譜（光譜集379圖）一致。

（4）取本品約5mg，加乙醇lml溶解後，顯氯化物的鑑別748反應（附錄Ⅲ）。

檢查

酸度

取本品0.25g，加水20mL，攪拌5分鐘，濾過，取濾液依法測定（附錄Ⅵ H），pH值應為1.5～3.0。

溶液的澄清度與顏色

取本品2.5g，置25ml量瓶中，加聚乙二醇400-水-乙醇（5：2：3）適量，超聲處理使溶解並稀釋至刻度，搖勻，溶液應澄清無色；如顯渾濁，與1號濁度標準液（附錄Ⅸ B）比較，不得更濃；如顯色，照紫外-可見分光光度法（附錄Ⅵ A ），在400nm的波長處測定吸光度，不得過0.07。

有關物質

取本品，加流動相溶解並稀釋製成每1mL中約含0.1mg的溶液，作為供試品溶液；精密量取適量，用流動相定量稀釋成每1mL中含1µg的溶液，作為對照溶液。照高效液相色譜法（附錄V D）試驗。用十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑；以甲醇-磷酸鹽緩衝液（取磷酸二氫鉀1.36g，加水溶解並稀釋成1000mL，加三乙胺4mL，用磷酸調節pH值至3.5）（75 : 25）為流動相；檢測波長為253nm。理論板數按鹽酸氟桂利嗪峰計算不低於3000；鹽酸氟桂利嗪峰與相鄰雜質峰的分離度應符合要求。取對照溶液20µL，注入液相色譜儀，調節檢測靈敏度，使主成分色譜峰的峰高約為滿量程的20%；再精密量取供試品溶液與對照溶液各20µL，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時間的2倍。供試品溶液的色譜圖中如有雜質峰，各雜質峰面積的和不得大於對照溶液的主峰面積（1.0%)。

乾燥失重

取本品，在105℃乾燥至恆重，減失重量不得過1.0 %（附錄W L）。

熾灼殘渣

取本品1.0g，依法檢査（附錄M N），遺留殘渣不得過0.1%。

重金屬

取熾灼殘渣項下遺留的殘渣，依法檢査（附錄Ⅵ H第二法），含重金屬不得過百萬分之十。

含量測定

取本品約0.2g，精密稱定，加乙醇70mL溶解後，照電位滴定法（附錄Ⅶ A），用氫氧化鈉滴定液（0.1mol/L）滴定，以第二突躍點所消耗滴定液的體積計算，並將滴定的結果用空白試驗校正。每1mL氫氧化鈉滴定液（0.1mol/L）相當於23.87mg的C₂₆H₂₆F₂N₂·2HCl。

類別

血管擴張藥。

貯藏

遮光，密封保存。

藥物說明

藥理作用

1、抑制血管收縮：對血管收縮物質引起的持續性血管收縮有持久的抑制作用，對基底動脈和頸內動脈作用更明顯。在用於缺血性腦血管病時，可避免竊血現象。

2、保護腦組織，腦組織缺血缺氧時可致大量鈣離子流入細胞內而引起鈣超載，從而導致神經元損壞。氟桂利嗪能透過血-腦脊液屏障，而減輕腦細胞缺血缺氧性損壞。

3、保護血管內皮組織：可防止內皮細胞的缺氧性損傷，保護血管內皮細胞的完整性，抑制血管內皮細胞收縮，對內皮細胞的鈣超載起到防治作用。

4、對紅細胞的作用：能抑制缺血及酸中毒後紅細胞因攝鈣增加而產生的鋸齒狀改變，降低紅細胞脆性，增加變形能力，降低血液粘滯度。

5、前庭抑制作用：可增加耳蝸內輻射小動脈血流量，改善前庭器官微循環，對眼震顫及眩暈起到抑制作用。

6、其他作用：氟桂利嗪尚有抗癲癇作用；能抑制組胺引起的血管通透性增加，可防止血管內皮細胞收縮造成的細胞間隙擴大，從而減輕肢端腫脹、過敏性休克及支氣管收縮：可抑制血小板釋放的前列腺素、血清素和血栓素，等鈣依賴性物質對血管平滑肌的作用，可明顯減輕心肌缺血，對冠狀動脈閉塞引起的室性心律失常亦可起到抑制作用。氟桂利嗪對心臟慢鈣通道無阻滯作用，故對心臟收縮和傳導無影響。對腦血管的擴張作用較好，而對心肌血管的擴張作用較差，不影響心率及血壓，其安全性較桂利嗪高。氟桂利嗪為一種鈣通道阻斷劑，可阻滯各種病因刺激下過量的鈣離子跨膜進入細胞內而造成細胞損傷或死亡，對血管平滑肌有直接擴張作用，能顯著改善腦循環及冠脈循環，對心臟的收縮和傳導沒有明顯影響。

藥代動力學

口服後經胃腸道吸收，2～4h達血藥濃度峰值，連續服用5～6周達穩態血漿濃度。血漿蛋白結合率為90%，9%分布於血細胞中，分布的組織濃度高於血漿濃度。可通過血-腦脊液屏障。肝臟為主要代謝器官，原形藥及代謝產物主要從膽汁經糞便排出。平均消除t_1/2為18天。氟桂利嗪預防偏頭痛發作、抑制前庭刺激、減輕腦和外周血管循環障礙症狀的療效比桂利嗪強。氟桂利嗪還有藥效維持時間長、副作用少、服藥方便等優點。

適應症

1、腦動脈缺血性疾病，如腦動脈硬化、短暫性腦 缺血發作、腦血栓形成、腦栓塞和腦血管痙攣。

2、由前庭刺 激或腦缺血引起的頭暈、耳鳴、眩暈。

3、血管性偏頭痛的防治。

4、癲癇輔助治療。

5、周圍血管病：間歇性跛行、下肢靜脈曲張及微循環障礙、足踝水腫等。

用法用量

由於劑型及規格不同，用法用量請仔細閱讀藥品說明書或遵醫囑。

不良反應

1、抑鬱症：有抑鬱病史的女性患者尤易發生此種反應。

2、錐體外系反應：運動徐緩、強直、靜坐不能、口頜運動障礙、震顫等，老年人較易發生。

3、少見的不良反應報導有胃灼熱感、噁心、胃痛。失眠、焦慮。其他還有乳溢、口乾、肌肉疼痛及皮疹。如用藥後出現神情呆滯、錐體外系副作用時應停藥。

禁忌症

1、對本藥或桂利嗪過敏者、腦出血性疾病急性期、帕金森及錐體外系疾病、有抑鬱症病史者禁用。

2、妊娠及哺乳期婦女禁用。

注意事項

1、（1）肝功能不全者；（2）駕駛員或機器操作者（可影響機械操作能力，以免發生意外）。

2、藥物對老人前影響：老年患者長期治療更易發生錐體外系反應，應慎用。

3、藥物對妊娠的影響：雖然尚無致畸和影響胚胎髮育的研究報告，但原則上孕婦禁用。

4、藥物對哺乳的影響：氟桂利嗪可隨乳汁分泌，故哺乳期婦女禁用。

5、服用氟桂利嗪時不得用含酒精的飲料沖服。

6、氟桂利嗪口服對預防偏頭痛有效，靜脈內用藥對治療急性偏頭痛有效。在治療偏頭痛時，氟桂利嗪與環扁桃酯、尼莫地平、美西麥角和普萘洛爾的療效相似或更有效。

7、氟桂利嗪對降低急性缺血性腦卒中的發病率或死亡率無效。

8、與大多數鈣拮抗劑不同，氟桂利嗪尚未被用於高血壓和心絞痛的治療。

9、臨床套用提示，特發性震顫患者及有特發性震顫家族史、錐體外系反應史或帕金森病史的65歲以上的患者更易發生氟桂利嗪誘導的帕金森病。對這些患者應避免長期治療。

10、慢性腎衰竭患者可以套用氟桂利嗪，並有改善腎功能的可能。

11、用於治療眩暈時，應在控制症狀後及時停藥，初次療程通常少於2個月。治療慢性眩暈症1個月或突發性眩暈症2個月後，如症狀未見任何改善，則應停藥。

12、應嚴格控制藥物套用劑量，當套用維持劑量達不到治療效果或長期套用出現錐體外系體徵時，應當減量或停藥。

13、如治療過程中疲憊現象逐漸加劇，則應停止氟桂利嗪治療。

14、駕駛員或機器操作者，如出現較重不良反應，除停藥外應進行適當治療。

15、用藥過量時可見過度鎮靜作用和乏力。處理可用藥用炭、催吐藥、洗胃及支持療法，目前尚無特效解毒藥。

藥物相互作用

1、在套用抗癲癇藥物治療的基礎上加用氟桂利嗪可以提高抗癲癇效果。

2、氟桂利嗪與催眠藥或鎮靜劑合用，可加強鎮靜作用。

3、放射治療患者合用氟桂利嗪，可提高對腫瘤細胞的殺傷力10～20倍。

4、氟桂利嗪與胺碘酮合用，可引起心動過緩，房室傳導阻滯等病情的加重。故病竇綜合綜合徵或不完全房室傳導阻滯的患者應避免合用胺碘酮。

5、氟桂利嗪與β腎上腺素受體阻滯劑合用，可引起低血壓、心動過緩和房室傳導阻滯。如果合用應仔細監測心功能，特別是具有潛在心力衰竭或心動過緩的患者。

6、氟桂利嗪與卡馬西平合用，可增加卡馬西平的毒性。

7、氟桂利嗪與非甾體抗炎藥合用，可增加胃腸道出血的危險。

8、氟桂利嗪與口服抗凝血藥合用，可增加胃腸道出血的危險。

9、與苯妥英鈉，卡馬西平合用，可降低氟桂利嗪的血藥濃度。

10、與利福平合用，有可能降低氟桂利嗪的療效。氟桂利嗪與酒精合用，可致中樞神經系統的過度鎮靜作用。

專家點評

氟桂利嗪是一種鈣通道阻斷劑，對動脈有選擇性作用，但不影響心率及血壓，其安全性較桂利嗪高。故對缺血性缺氧有保護作用。氟桂利嗪可用於治療多種神經系統疾病，對偏頭痛的療效優於苯噻啶，對眩暈症優於桂利嗪，對腦血管病則優於己酮可可鹼。

中毒

氟桂利嗪（氟腦嗪、腦靈）為哌嗪類鈣拮抗劑其毒理作用與桂利嗪相似。口服每次5～10mg，2次/d。LD₅₀小鼠口服為3g/kg。

臨床表現

1、不良反應

鎮靜、疲倦、嗜睡、體重增加、皮疹、噁心、食慾缺乏。

2、中毒表現

（1）抑鬱症。

（2）錐體外系症狀、震顫及產生或加重帕金森病，緩慢性運動障礙。

（3）個別患者可產生紅斑狼瘡樣綜合徵。

3、治療

（1）大量口服時應催吐、洗胃、導瀉。

（2）長期服用產生中毒表現者應立即停藥。

（3）對症治療。

製劑

片劑、膠囊：5mg