多發性內分泌腺瘤病

概述

　多發性內分泌腺瘤病（multiple endocrine neoplasia，MEN）為一組遺傳性多種內分泌組織發生腫瘤綜合徵的總稱，有2個或2個以上的內分泌腺體病變。腫瘤可為良性或惡性，可為具功能性（分泌活性激素並造成特徵性I臨床表現）或無功能性，可同時出現或先後發生，間隔期可長可短，病情可重可輕，病程可緩可急。MEN可分為兩種類型：MEN 1及MEN 2，後者又分為2種亞型：MEN 2A，MEN 2B。此外，還有不能歸屬於MEN 1或MEN 2的混合型MEN。

多發性內分泌腺瘤病

多發性內分泌腺瘤病1型

MEN 1為一常染色體顯性遺傳疾病，又稱Wermer綜合徵，在普通人群中患病率約為2～20/10萬。MEN 1患者中約10%其基因突變屬新出現的，稱為散發性。MEN 1可有多種臨床表現，其發生率於不同家系及同一家系的患病者中變化不一。

MEN 1的分類

1、【甲狀旁腺功能亢進症】為MEN 1中最常見並最早出現的病變，與腺瘤所致散發性甲旁亢病例相比較，起病較早（20餘歲），男女發病率相仿而非女多於男，在病理上為多個甲狀旁腺增生，大小可不一致。診斷依據同於一般散發性病例。甲旁亢所致高鈣血症可加重同時並存的胃泌素瘤患者症狀及血胃泌素升高水平。

2、【腸胰內分泌瘤】可為功能性或無功能性，包括以下腫瘤：胃泌素瘤，常伴Zollinger-Ellison綜合徵，約占MEN 1中腸胰瘤的50%～60%。此種胃泌素瘤的特點為體積小、多中心性，且可為異位性，不位手胰腺內，而處於十二指腸黏膜下，同於散發性者，常為惡性，但其侵犯性不如散發性者嚴重。診斷依據為同時存在高胃泌素血症及高胃酸分泌，據此可與常見的胃酸缺乏症伴高胃泌素血症相鑑別。必要時可作胰泌素（secretin）興奮試驗，胃泌素瘤患者血漿胃泌素升高。由於MEN中胃泌素瘤體積小，其定位診斷較困難，CT及MRI可檢出肝轉移性病灶，但對胃泌素瘤往往難以確診，進一步定位方法包括內鏡超聲、選擇性動脈注射胰泌素後肝靜脈採血測胃泌素以及放射性核素標記奧曲肽掃描。MEN 1中胰島素瘤發生率約占起源於胰島腫瘤的20%，其餘的為胰升糖素瘤、舒血管腸肽瘤及無功能瘤。MEN 1中胰島素瘤亦常為多中心性，定位亦較困難，內鏡超聲檢查、選擇性滴注鈣劑後肝靜脈採血測胰島素等有助於定位。

3、【垂體瘤】發生率約為25%，大多為催乳素瘤，可伴或不伴生長激素分泌增多，其次為生長激素瘤、無功能瘤及ACTH瘤伴（Cushing綜合徵。MEN 1中垂體瘤甚少為惡性，其診斷、治療同於散發性病例。

4、【腎上腺腺瘤及其他病變】包括分泌皮質醇的腺瘤可見於MEN 1。MEN 1中出現的（Cushing綜合徵有3種可能性：①腎上腺腺瘤；②垂體ACTH瘤；③類癌伴異位ACTH綜合徵。以垂體瘤較多見。在MEN 1中甲狀腺腺瘤及其他甲狀腺疾病亦較為多見。在MEN 1的家族成員中，出現皮下脂肪瘤、皮膚膠原瘤及多發性面部血管纖維瘤者約占30%～90%，此類表現有助於對這些個體進行篩查，以明確攜帶MEN 1缺陷基因者。

MEN 1的發病機制

MEN 1基因位於第11號染色體，11q13帶，編碼一含610個胺基酸的蛋白質，稱為“多發性內分泌腺瘤蛋白”（menin）。根據MEN 1中menin基因缺陷的狀況可推測其為一抑瘤基因。menin基因缺陷的性質多樣化，並覆蓋整個基因，常產生一截短並失去功能的menin。除此通過遺傳見於全身細胞的基因缺陷外，在MEN 1腫瘤組織中發現menin另一等位基因也發生缺失，從而在腫瘤組織中menin兩個等位基因都發生突變，一個是遺傳的，全身細胞都存在，另一個是在一些出現腫瘤的特定組織中發生的獲得性突變，於是在這些組織中，menin兩個等位基因功能皆喪失，導致細胞增殖，發生腫瘤，這一現象符合兩次打擊致腫瘤抑制基因功能喪失致瘤的模型。約20%散發性甲狀旁腺腺瘤及一部分散發性胰腺內分泌癌、肺類癌亦可出現menin基因突變，但此種突變只發生於腫瘤組織而不見於患者的正常細胞，故不形成疾病家族性集聚現象。

MEN 1的治療

MEN 1中甲狀旁腺功能亢進症的治療為切除3個甲狀旁腺，另一個切除一半，留下半個甲狀旁腺，也有主張作4個甲狀旁腺全切除，將外表上最接近正常的一個腺體的一半移植於一側習慣上非主要使用的前臂肌肉中。手術治療後甲旁亢持續存在或復發的頻率皆明顯高於散發性甲旁亢患者。術後甲旁亢持續存在，即血鈣與血甲狀旁腺激素皆未恢復正常者占36%；復發者，指血鈣恢復正常3個月以上甲旁亢又復發占16%；而散發性病例術後疾病持續存在及復發者分別占4%及16%。：MEN 1中手術後甲旁亢持續存在發生率高的一個原因是由於甲狀旁腺不止4個，或有異位的甲狀旁腺組織；復發率高是由於剩餘的甲狀旁腺組織繼續受到促進生長的刺激。

MEN l的篩查

對患MEN 1者的家族成員應作全面的病史採集及體檢。重要的實驗室檢查為血離子鈣濃度測定，或作血總鈣測定加血漿蛋白測定作校正，從15歲起開始定期檢查。此外催乳素、胃泌素及空腹血糖測定也有助於診斷。menin基因突變檢測由於過於複雜、昂貴，只有具備條件的研究室方可施行。

多發性內分泌腺瘤病2型

MEN 2為一常染色體顯性遺傳疾病。其患病率約占普通人群的1～10/10萬，攜帶有MEN 2缺陷基因者，其疾病外顯率高於80%。MEN 2可分為兩種獨立的綜合徵：MEN2A，又稱Sipple綜合徵，以及MEN 2B。MEN 2A的臨床表現包括甲狀腺髓樣癌、嗜鉻細胞瘤及甲狀旁腺功能亢進症；MEN 2B則包括甲狀腺髓樣癌、嗜鉻細胞瘤及一些身體異常表現，但甲狀旁腺功能亢進症少見。

MEN 2的分類

1、【甲狀腺髓樣癌（MTC）】為MEN 2中最常見並最早出現的病變，而且是決定病程進展的最重要因素。MTC的病理演變開始時為產生降鈣素的甲狀腺濾泡旁細胞增生，以後發展為癌，常為多中心性，並集中於甲狀腺的上1/3處，此與正常甲狀腺內濾泡旁細胞的分布狀況相符。全部甲狀腺髓樣癌中約1/4為遺傳性的，後者的分布約45%為MEN 2A，50%為單一性家族性MTC，5%為MEN 2B，MEN 2B中的MTC為家族性病例中病情最重、發生最早（常在5歲前即出現）、進展最快者。MCT的擴散最初在甲狀腺內，繼而累及區域性淋巴結，至後期可轉移至肝、肺、骨骼。MEN 2中MTC的生化診斷依據為五肽胃泌素或靜脈滴注鈣促使血漿降鈣素明顯升高。病理診斷於分化不良的甲狀腺腫瘤可用免疫組化染色顯示降鈣素陽性結果。細胞外澱粉樣沉積物可與抗降鈣素的抗血清起反應也有助於診斷。

2、【嗜鉻細胞瘤】約見於攜帶MEN 2基因個體的50%，多位於腎上腺，常為雙側性，惡性者少見。病理變化亦經過腎上腺髓質增生階段，以後發展為腫瘤。診斷方法同一般嗜鉻細胞瘤病例。

3、【甲狀旁腺功能亢進症】MEN 2中的甲旁亢與MEN 1者一樣系由甲狀旁腺增生所致，約見於25%的MEN 2A患者，而於MEN 2B中較少見。MEN 2中的甲旁亢對外科手術的療效較好，不似MEN 1中者難治。

MEN 2B患者呈現一些不見於MEN 2A的臨床表現，包括一些部位黏膜神經瘤：舌、唇、眼瞼及胃腸道，類Marfan綜合徵體態（胸廓凹陷、肢體細長等）。

MEN 2的發病機制

MEN 2的發病機制系ret原癌基因（RET）發生突變所致。RET為一單鏈穿膜含酪氨酸激酶的蛋白，在許多起源於神經嵴的細胞（如甲狀腺、腎上腺、腸內部神經系等）中表達，在機體的發育上起重要作用。RET結構上的特徵是在其細胞外部分近細胞膜處聚集有多個半胱氨酸，在細胞內部分則含有一酪氨酸激酶區段。MEN 2A患者RET基因有突變存在，主要位於細胞外近膜處半胱氨酸，可為錯義性突變，或小的DNA片段的缺失或插入，皆累及前述的半胱氨酸。家族性甲狀腺髓樣癌者往往可檢出MEN 2A中半胱氨酸突變，此外還有其他一些胺基酸突變。MEN 2B患者的RET基因突變不涉及MEN 2A中的半胱氨酸及家族性甲狀腺髓樣癌中的胺基酸，其突變的95%以上為甲硫氨酸Met 918變為蘇氨酸（Thr 918）。

MEN 2的治療

MEN 2中的甲狀腺髓樣癌，由於其病變為多中心性，應作全部甲狀腺切除術及中心性淋巴結切除，部分甲狀腺切除術將出現疾病復發。手術前應作有關檢查以了解是否有嗜鉻細胞瘤，同時有嗜鉻細胞瘤者應作相應治療及術前準備。MRI以及選擇性靜脈採血測降鈣素有助於發現癌腫轉移灶。已有轉移者手術治療為姑息性而不能根治。化療及放療的效果有限，僅適用於晚期的患者。

MEN 2中嗜鉻細胞瘤的治療同於散發性者。須注意MEN 2中的嗜鉻細胞瘤可為雙側性的，需加強檢查。如為一側性，則在切除後應密切隨訪，以及早發現另一側腫瘤出現並及時治療。

MEN 2的篩查

由於RET基因突變的部位有限，對患MEN 2者的家族成員應爭取作基因檢測，遠較以往測定降鈣素的篩查方法可靠。

MEN 2的預防

本病徵病因未明，有明顯家族傾向的顯性遺傳性疾病。因此可參考遺傳性疾病預防措施。預防措施從孕前貫穿至產前：

婚前體檢在預防出生缺陷中起到積極的作用，作用大小取決於檢查項目和內容，主要包括血清學檢查(如B肝病毒、梅毒螺旋體、愛滋病病毒)、生殖系統檢查(如篩查宮頸炎症)、普通體檢(如血壓、心電圖)以及詢問疾病家族史、個人既往病史等，做好遺傳病諮詢工作。

孕婦儘可能避免危害因素，包括遠離煙霧、酒精、藥物、輻射、農藥、噪音、揮發性有害氣體、有毒有害重金屬等。在妊娠期產前保健的過程中需要進行系統的出生缺陷篩查，包括定期的超聲檢查、血清學篩查等，必要時還要進行染色體檢查。

一旦出現異常結果，需要明確是否要終止妊娠;胎兒在宮內的安危;出生後是否存在後遺症，是否可治療，預後如何等等。採取切實可行的診治措施。