G蛋白耦聯型受體是指受體和酶或離子通道之間的相互作用通過一種結合GTP的調節蛋白介導完成的。配體與受體結合後通過G蛋白間接作用於酶或離子通道，從而調節細胞的生理活動。
基本介紹
- 中文名：G蛋白耦聯型受體
- 別名：偶聯G蛋白受體
- 分類：生物大分子
- 組成：胺基酸
- 特點：7次跨膜
- 生理功能：信號轉導
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簡介
G蛋白耦聯型受體為7次跨膜蛋白，因此亦有人將此類受體稱為七次跨膜受體。受體本身不具備通道結構，也無酶活性，它是通過與脂質雙層中以及膜內側存在的包括G蛋白等一系列信號蛋白質分子之間級聯式的複雜的相互作用來完成信號跨膜轉導的，因此也稱促代謝型受體。
組成
受體
受體在結構上均為單體蛋白，由約300～400個胺基酸殘基組成，有一個由30-50個胺基酸組成的細胞外N-末端，接著在肽鏈中出現7個α螺旋的跨膜結構，每個疏水跨膜區段由20～25個胺基酸組成，但各區段之間由數目不等的胺基酸組成的環狀結構連線，其中1-2，3-4，5-6環在胞內側，2-3，4-5，6-7環在胞外側,第7個跨膜螺旋是能夠識別、即能結合某種特定外來化學信號的部位。C端胺基酸殘基相差很大，位於胞內側。比較大的5-6胞內側環與C端都具有親水性，它們是與G蛋白相互作用的區域。小分子配體是結合在受體跨膜部的疏水區域，多肽配體結合區既與跨膜部分有關也與胞外親水環有關。
G蛋白
三聚體GTP結合調節蛋白（trimeric GTP-binding regulatory protein）簡稱G蛋白，位於質膜胞質側，由α、β、γ三個亞基組成，α 和γ亞基通過共價結合的脂肪酸鏈尾結合在膜上，G蛋白在信號轉導過程中起著分子開關的作用，當α亞基與GDP結合時處於關閉狀態，與GTP結合時處於開啟狀態，α亞基具有GTP酶活性，能催化所結合的ATP水解，恢復無活性的三聚體狀態，其GTP酶的活性能被RGS（regulator of G protein signaling）增強。RGS也屬於GAP（GTPase activating protein）。
種類：
參與細胞信息傳遞的G蛋白如下表：
G蛋白類型 | α亞基 | 功能 |
刺激型G蛋白（Gs） | Gsα | 激活腺苷酸環化酶 |
抑制型G蛋白（Gi） | Giα | 抑制腺苷酸環化酶 |
G蛋白（Gp） | 激活磷脂醯肌醇特異的磷脂酶C | |
轉運蛋白（Gt） | Gtα | 激活鳥苷酸環化酶 |
ras蛋白（p21） | 與α亞基單位同源 | 參與細胞增殖生長因子的激發 |
其它類型：
（1）化學感受器中的G蛋白
氣味分子與化學感受器中的G蛋白偶聯型受體結合，可激活腺苷酸環化酶，產生cAMP，開啟cAMP門控陽離子通道（cAMP-gated cation channel），引起鈉離子內流，膜去極化，產生神經衝動，最終形成嗅覺或味覺。
（2）視覺感受器中的G蛋白
黑暗條件下視桿細胞(或視錐細胞)中cGMP濃度較高，cGMP門控鈉離子通道開放，鈉離子內流，引起膜去極化，突觸持續向次級神經元釋放遞質。
視覺感受器的換能反映可表述為：
光信號→Rh激活→Gt活化→cGMP磷酸二酯酶激活→胞內cGMP減少→Na離子通道關閉→離子濃度下降→膜超極化→神經遞質釋放減少→視覺反應。
（3）小G蛋白
小G蛋白（Small G Protein）因分子量只有20~30KD而得名，同樣具有GTP酶活性，在多種細胞反應中具有開關作用。第一個被發現的小G蛋白是Ras，它是ras基因[5]的產物。其它的還有Rho，SEC4，YPT1等，微管蛋白β亞基也是一種小G蛋白。
小G蛋白的共同特點是，當結合了GTP時即成為活化形式，這時可作用於下游分子使之活化，而當GTP水解成為GDP時（自身為GTP酶）則回復到非活化狀態。這一點與Gα類似，但是小G蛋白的分子量明顯低於Gα。
在細胞中存在著一些專門控制小G蛋白活性的小G蛋白調節因子，有的可以增強小G蛋白的活性，如鳥苷酸交換因子（Guanine nucleotide exchange factor, GEF）和鳥苷酸解離抑制因子（Guanine nucleotide dissociation Inhibitor, GDI），有的可以降低小G蛋白活性，如GTP酶活化蛋白（GTPase activating protein, GAP）。
功能
G蛋白耦聯型受體介導的信號轉導可通過不同的通路產生不同的效應，但信號轉導的基本模式大致相同，主要過程包括：
（1）配體與受體結合；
（2）受體活化G蛋白；
（3）G蛋白激活或抑制下游效應分子；
（4）效應分子改變細胞內第二信使的含量與分布；
（5）第二信使作用於相應的靶分子，使之構象改變，從而改變細胞的代謝過程及基因表達等功能。
cAMP信號途徑
在cAMP信號途徑中，細胞外信號與相應受體結合，調節腺苷酸環化酶活性，通過第二信使cAMP水平的變化，將細胞外信號轉變為細胞內信號。
（1）cAMP信號的組分
①激活型激素受體（Rs）或抑制型激素受體（Ri）；
②活化型調節蛋白（Gs）或抑制型調節蛋白（Gi）；
③腺苷酸環化酶（Adenylyl cyclase）：是相對分子量為150KD的糖蛋白，跨膜12次。在Mg或Mn的存在下，腺苷酸環化酶催化ATP生成cAMP。
④蛋白激酶A（Protein Kinase A，PKA）：由兩個催化亞基和兩個調節亞基組成，在沒有cAMP時，以鈍化複合體形式存在。cAMP與調節亞基結合，改變調節亞基構象，使調節亞基和催化亞基解離，釋放出催化亞基。活化的蛋白激酶A催化亞基可使細胞內某些蛋白的絲氨酸或蘇氨酸殘基磷酸化，於是改變這些蛋白的活性，進一步影響到相關基因的表達。
⑤環腺苷酸磷酸二酯酶（cAMP phosphodiesterase）：可降解cAMP生成5’-AMP，起終止信號的作用。
（2） Gs調節模型
①當細胞沒有受到激素刺激，Gs處於非活化態，α亞基與GDP結合，此時腺苷酸環化酶沒有活性；當激素配體與Rs結合後，導致Rs構象改變，暴露出與Gs結合的位點，使激素-受體複合物與Gs結合，Gs的α亞基構象改變，從而排斥GDP，結合GTP而活化，使三聚體Gs蛋白解離出α亞基和βγ基複合物，並暴露出α亞基與腺苷酸環化酶的結合位點；結合GTP的α亞基與腺苷酸環化酶結合，使之活化，並將ATP轉化為cAMP。隨著GTP的水解α亞基恢復原來的構象並導致與腺苷酸環化酶解離，終止腺苷酸環化酶的活化作用。α亞基與βγ亞基重新結合，使細胞回復到靜止狀態。
②活化的βγ亞基複合物也可直接激活胞內靶分子，具有傳遞信號的功能，如心肌細胞中G蛋白耦聯受體在結合乙醯膽鹼刺激下，活化的βγ亞基複合物能開啟質膜上的K通道，改變心肌細胞的膜電位。此外βγ亞基複合物也能與膜上的效應酶結合，對結合GTP的α亞基起協同作用或拮抗作用。
③霍亂毒素能催化ADP核糖基共價結合到Gs的α亞基上，致使α亞基喪失GTP酶的活性，結果GTP永久結合在Gs的α亞基上，使α亞基處於持續活化狀態，腺苷酸環化酶永久性活化。導致霍亂病患者細胞內Na和水持續外流，產生嚴重腹瀉而脫水。
該信號途徑涉及的反應鏈可表示為：
激素→G蛋白耦聯受體→G蛋白→腺苷酸環化酶→cAMP→依賴cAMP的蛋白激酶A→基因調控蛋白→基因轉錄。
不同細胞對cAMP信號途徑的反應速度不同，在肌肉細胞1秒鐘之內可啟動糖原降解為葡糖-1-磷酸，而抑制糖原的合成。在某些分泌細胞，需要幾個小時，激活的PKA 進入細胞核，將CRE結合蛋白磷酸化，調節相關基因的表達。CRE（cAMP response element ）是DNA上的調節區域。
（3）Gi調節模型
Gi對腺苷酸環化酶的抑制作用可通過兩個途徑：
①α亞基通過間接方式抑制AC的活性；
②βγ亞基複合物與游離Gs的α亞基結合，阻斷Gs的α亞基對腺苷酸環化酶的活化；βγ亞基複合物直接與AC結合，抑制AC活性。
百日咳毒素催化Gi的α亞基ADP-核糖基化，結果降低了GTP與Gi的α亞基結合的水平，使Gi的α亞基不能活化，從而阻斷了Ri受體對腺苷酸環化酶的抑制作用，但尚不能解釋百日咳症狀與這種作用機理有關。
磷脂醯肌醇途徑
在磷脂醯肌醇信號通路中胞外信號分子與細胞表面G蛋白耦聯型受體結合，激活質膜上的磷脂酶C（PLC-β），使質膜上4，5-二磷酸磷脂醯肌醇（PIP2）水解成1，4，5-三磷酸肌醇（IP3）和二醯基甘油（DG）兩個第二信使，胞外信號轉換為胞內信號，這一信號系統又稱為“雙信使系統”（double messenger system）。
①IP3與內質網上的IP3配體門鈣通道結合，開啟鈣通道，使胞內Ca濃度升高。激活各類依賴鈣離子的蛋白。用Ca載體離子黴素（ionomycin）處理細胞會產生類似的結果。
附圖
附圖②DG結合於質膜上，可活化與質膜結合的蛋白激酶C（Protein Kinase C，PKC）。PKC以非活性形式分布於細胞溶質中，當細胞接受刺激，產生IP3，使Ca濃度升高，PKC便轉位到質膜內表面，被DG活化，PKC可以使蛋白質的絲氨酸/蘇氨酸殘基磷酸化是不同的細胞產生不同的反應，如細胞分泌、肌肉收縮、細胞增殖和分化等。DG的作用可用佛波醇酯（phorbol ester）模擬。
③Ca活化各種Ca結合蛋白引起細胞反應，鈣調素（calmodulin，CaM）由單一肽鏈構成，具有四個鈣離子結合部位。結合鈣離子發生構象改變，可激活鈣調素依賴性激酶（CaM-Kinase）。細胞對Ca的反應取決於細胞內鈣結合蛋白和鈣調素依賴性激酶的種類。如：在哺乳類腦神經元突觸處鈣調素依賴性激酶Ⅱ十分豐富，與記憶形成有關。該蛋白發生點突變的小鼠表現出明顯的記憶無能。
④IP3信號的終止是通過去磷酸化形成IP2，或被磷酸化形成IP4。Ca由質膜上的Ca泵和Na-Ca交換器將抽出細胞，或由內質網膜上的鈣泵抽進內質網。
⑤DG通過兩種途徑終止其信使作用：一是被DG-激酶磷酸化成為磷脂酸，進入磷脂醯肌醇循環；二是被DG酯酶水解成單酯醯甘油。由於DG代謝周期很短，不可能長期維持PKC活性，而細胞增殖或分化行為的變化又要求PKC長期活性所產生的效應。現發現另一種DG生成途徑，即由磷脂酶催化質膜上的磷脂醯膽鹼斷裂產生的DG，用來維持PKC的長期效應。
