細菌耐藥性

細菌耐藥性（Resistance to Drug ）又稱抗藥性，系指細菌對於抗菌藥物作用的耐受性，耐藥性一旦產生，藥物的化療作用就明顯下降。耐藥性根據其發生原因可分為獲得耐藥性和天然耐藥性。

自然界中的病原體，如細菌的某一株也可存在天然耐藥性。當長期套用抗生素時，占多數的敏感菌株不斷被殺滅，耐藥菌株就大量繁殖，代替敏感菌株，而使細菌對該種藥物的耐藥率不斷升高。目前認為後一種方式是產生耐藥菌的主要原因。為了保持抗生素的有效性，應重視其合理使用。

基本介紹

• 中文名：細菌耐藥性
• 外文名：The bacterial drug resistance
• 又稱：抗藥性
• 釋義：細菌產生對抗生素不敏感的現象

產生原因

細菌耐藥性是細菌產生對抗生素不敏感的現象，產生原因是細菌在自身生存過程中的一種特殊表現形式。天然抗生素是細菌產生的次級代謝產物，用於抵禦其他微生物，保護自身安全的化學物質。人類將細菌產生的這種物質製成抗菌藥物用於殺滅感染的微生物，微生物接觸到抗菌藥，也會通過改變代謝途徑或製造出相應的滅活物質抵抗抗菌藥物。

細菌耐藥性

分類

耐藥性可分為固有耐藥（intrinsic resistance）和獲得性耐藥(acquired resistance)。固有耐藥性又稱天然耐藥性，是由細菌染色體基因決定、代代相傳，不會改變的，如鏈球菌對氨基糖苷類抗生素天然耐藥；腸道G-桿菌對青黴素天然耐藥；銅綠假單胞菌對多數抗生素均不敏感。獲得性耐藥性是由於細菌與抗生素接觸後，由質粒介導，通過改變自身的代謝途徑，使其不被抗生素殺滅。如金黃色葡萄球菌產生β-內醯胺酶而耐藥。細菌的獲得性耐藥可因不再接觸抗生素而消失，也可由質粒將耐藥基因轉移個染色體而代代相傳，成為固有耐藥。

細菌耐藥性

病理機制

1、產生滅活酶：細菌產生滅活的抗菌藥物酶使抗菌藥物失活是耐藥性產生的最重要機制之一，使抗菌藥物作用於細菌之前即被酶破壞而失去抗菌作用。這些滅活酶可由質粒和染色體基因表達。β-內醯胺酶：由染色體或質粒介導。對β-內醯胺類抗生素耐藥，使β-內醯胺環裂解而使該抗生素喪失抗菌作用。β-內醯胺酶的類型隨著新抗生素在臨床的套用迅速增長，詳細機制見β-內醯胺類抗生素章。氨基苷類抗生素鈍化酶：細菌在接觸到氨基苷類抗生素後產生鈍化酶使後者失去抗菌作用，常見的氨基苷類鈍化酶有乙醯化酶、腺苷化酶和磷酸化酶，這些酶的基因經質粒介導合成，可以將乙醯基、腺苷醯基和磷醯基連線到氨基苷類的氨基或羥基上，使氨基甘類的結構改變而失去抗菌活性；其他酶類：細菌可產生氯黴素乙醯轉移酶滅活氯黴素；產生酯酶滅活大環內酯類抗生素；金黃色葡糖球菌產生核苷轉移酶滅活林可黴素。

細菌耐藥性

2、抗菌藥物作用靶位改變：由於改變了細胞內膜上與抗生素結合部位的靶蛋白，降低與抗生素的親和力，使抗生素不能與其結合，導致抗菌的失敗。如肺炎鏈球菌對青黴素的高度耐藥就是通過此機制產生的；細菌與抗生素接觸之後產生一種新的原來敏感菌沒有的靶蛋白，使抗生素不能與新的靶蛋白結合，產生高度耐藥。如耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）比敏感的金黃色葡萄球菌的青黴素結合蛋白組成多個青黴素結合蛋白2a（PBP2a）；靶蛋白數量的增加，即使藥物存在時仍有足夠量的靶蛋白可以維持細菌的正常功能和形態，導致細菌繼續生長、繁殖，從而對抗抗菌藥物產生耐藥。如腸球菌對β-內醯胺類的耐藥性是既產生β-內醯胺酶又增加青黴素結合蛋白的量，同時降低青黴素結合與抗生素的親和力，形成多重耐藥機制。

3、改變細菌外膜通透性：很多廣譜抗菌藥都對銅綠假單胞菌無效或作用很弱，主要是抗菌藥物不能進入銅綠假單胞菌菌體內，故產生天然耐藥。細菌接觸抗生素後，可以通過改變通道蛋白（porin）性質和數量來降低細菌的膜通透性而產生獲得性耐藥性。正常情況下細菌外膜的通道蛋白以OmpF和OmpC組成非特異性跨膜通道，允許抗生素等藥物分子進入菌體，當細菌多次接觸抗生素後，菌株發生突變，產生OmpF蛋白的結構基因失活而發生障礙，引起OmpF通道蛋白丟失，導致β-內醯胺類、喹諾酮類等藥物進入菌體內減少。在銅綠假單胞菌還存在特異的OprD蛋白通道，該通道暈粗亞胺培南通過進入菌體，而當該蛋白通道丟失時，同樣產生特異性耐藥。

4、影響主動流出系統：某些細菌能將進入菌體的藥物泵出體外，這種泵因需能量，故稱主動流出系統（active efflux system）。由於這種主動流出系統的存在及它對抗菌藥物選擇性的特點，使大腸埃希菌、金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、銅綠假單胞菌、空腸彎曲桿菌對四環素、氟喹諾酮類、大環內酯類、氯黴素、β-內醯胺類產生多重耐藥。細菌的流出系統由蛋白質組成，主要為膜蛋白。這些蛋白質來源於4個家族：①ABC家族（ATP-binding cassettes transporters）;②MF家族（major facilitator superfamily）;③RND家族（resistance-nodulation-division family）;④SMR家族（staphylococcal mulitdrug resistance family）。流出系統有三個蛋白組成，即轉運子（efflux transporter）、附加蛋白（accessory protein）和外膜蛋白（outer membrane channel ），三者缺一不可，又稱三聯外排系統。外膜蛋白類似於通道蛋白，位於外膜（G-菌）或細胞壁（G+菌），是藥物被泵出細胞的外膜通道。附加蛋白位於轉運子與外膜蛋白之間，起橋樑作用，轉運子位於胞漿膜，它起著泵的作用。

5、細菌生物被膜的形成：細菌生物被膜是指細菌粘附於固體或有機腔道表面,形成微菌落,並分泌細胞外多糖蛋白複合物將自身包裹其中而形成的膜狀物。當細菌以生物被膜形式存在時耐藥性明顯增強(ro一1000倍)，抗生素套用不能有效清除BF，還可誘導耐藥性產生。滲透限制：生物被膜中的大量胞外多糖形成分子屏障和電荷屏障，可阻止或延緩抗生素的滲入，而且被膜中細菌分泌的一些水解酶類濃度較高，可促使進入被膜的抗生素滅活。營養限制：生物被膜流動性較低，被膜深部氧氣、營養物質等濃度較低，細菌處於這種狀態下生長代謝緩慢，而絕大多數抗生素對此狀態細菌不敏感，當使用抗生素時僅殺死表層細菌，而不能徹底治癒感染，停藥後迅速復發。

6、交叉耐藥性：指致病微生物對某一種抗菌藥產生耐藥性後，對其他作用機制相似的抗菌藥也產生耐藥性。

基因控制

基因突變導致的耐藥性

以單一耐藥性為主,較穩定.發生耐藥性變異的是群體中的全部細菌。

R質粒決定的耐藥性

特點:(1)可從宿主菌檢出R質粒;

(2)以多重耐藥性常見;

(3)易因丟失質粒成為敏感株;

(4)耐藥性可經接合轉移.

產生機制

一,鈍化酶的產生 耐藥菌株通過合成某種鈍化酶作用於抗菌藥物,使其失去抗菌活性.

細菌耐藥性

1.β-內醯胺酶 對青黴素類和頭孢黴素類耐藥的菌株產生此酶,可特異的打開藥物β-內醯胺環,使其完全失去抗菌活性.分為四類:(見教科書P131表9-2)

2.氨基糖苷類鈍化酶 通過磷酸轉移酶,乙醯轉移酶,腺苷轉移酶的作用,使抗菌藥物分子結構發生改變,失去抗菌活性.由於氨基糖苷類抗生素結構相似,故有明顯的交叉耐藥現象.

3.氯黴素乙醯轉移酶 該酶由質粒編碼,使氯黴素乙醯化而失去活性.

4.甲基化酶 金黃色葡萄球菌攜帶的耐藥質粒產生,使50S亞基中的23SrRNA上的嘌呤甲基化,產生對紅黴素的耐藥性.

二,藥物作用的靶位發生改變

1. 鏈黴素 結合部位是30S亞基上的S12蛋白,若S12蛋白的構型改變,使鏈黴素不能與其結合而產生耐藥性.

2.紅黴素 靶部位是50S亞基的L4或L12蛋白,當染色體上的ery基因突變,使L4或L12蛋白構型改變,便會出現對紅黴素的耐藥性.

3.利福平 作用點是RNA聚合酶的β基因,當其突變時,就產生了耐藥性.

4.青黴素 靶部位是細胞膜上的青黴素結合蛋白(PBPs),PBPs具有酶活性,參與細胞壁的合成,是β-內醯胺類抗生素的作用靶位,細菌改變了PBPs的結構,可導致耐藥性.

5.喹諾酮類藥物 靶部位是DNA旋轉酶,當基因突變引起酶結構的改變,阻止喹諾酮類藥物進入靶位,可造成喹諾酮類所有藥物的交叉耐藥.

6.磺胺藥 細菌可使藥物靶位酶發生改變,使其不易被抗菌藥物所殺滅.

三,細胞壁通透性的改變和主動外排機制

1.改變細胞壁通透性 由於革蘭陰性菌細胞壁外膜的屏障作用,使其對一些結構互不相同的藥物,產生非特異性低水平的耐藥性,是通過改變細胞壁通透性來實現的.

2.主動外排機制 可因基因突變而提高耐藥水平.

例如:銅綠假單胞菌對抗菌藥物耐藥性強的原因

(1)對抗生素的通透性比其他革蘭陰性菌差;

(2)菌體記憶體在能將四環素,β-內醯胺抗生素和喹諾酮類藥物從胞內排出胞外的主動外排機制;

(3)該菌存在三種不同的外排系統,naIB型,nfxB型和nfxC型,各型的耐藥譜存在差異.

四,抗菌藥物的使用與細菌耐藥性的關係

耐藥菌株的出現與抗菌藥物的使用無直接關係.抗菌藥物的作用只是選擇耐藥菌株,淘汰敏感菌株.

世衛報告

2014年4月30日，WHO發布報告稱，抗生素耐藥性細菌正蔓延至全球各地。

WHO根據114個國家的數據進行調查並匯總出這份報告。在日本、法國和南非等地，在淋病治療中發現了頭孢菌素類抗生素無效的病例。

報告忠告醫療工作者應將抗生素處方控制在必要的最小限度。同時呼籲普通患者僅在醫師開具處方時才使用抗生素。

報告顯示，對強力抗菌藥碳青黴烯耐藥的克雷伯氏肺炎桿菌也呈全球性蔓延，在部分國家，碳青黴烯對半數以上感染患者無效。

報告還估計，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)感染患者與非耐藥性感染患者相比，死亡率可能要高出64%。