基本介紹
致病基因,發病機制及病理生理,臨床表現,運動障礙,認知障礙,精神障礙,青少年型亨廷頓病,輔助檢查,遺傳學檢測,腦電圖,影像學檢查,診斷和基因診斷,治療,對抗多巴胺能藥物或多巴胺受體抑制劑,提高膽鹼的含量,增加中樞神經系統的γ-氨酪酸含量,精神障礙的治療,細胞移植,其他治療,預後,
致病基因
1993年，國際亨廷頓病協作研究組克隆出該病的致病基因IT15，該病致病基因也稱為Huntington基因，就處在第4號染色體的上部，其代謝產物亨廷頓蛋白，是相對分子質量為350×103的蛋白質，由3144 個胺基酸組成。亨廷頓蛋白在全身各個器官包括中樞神經系統廣泛表達，其正常功能尚未完全明確，可能與神經系統發育、細胞內吞和分泌及抑制細胞凋亡有關。亨廷頓病患者的異常亨廷頓蛋白有許多重複的谷氨醯胺(glutamine)，異常亨廷頓蛋白容易粘連、聚集，最終導致神經細胞的死亡。
異常亨廷頓蛋白的基因是以顯性的模式遺傳，所以只要父母其中一方有亨廷頓病，子女就有50%的機率遺傳該病。由於亨廷頓病一般在40歲後才會出現明顯症狀，所以當患者發現疾病時，已將亨廷頓病的基因傳給了下一代。
發病機制及病理生理
如果把大腦想成是一顆球，那么在靠近球心的部位 (也就是大腦的深部)，有個由眾多神經細胞組成的構造叫基底核 (basal ganglia)。它與大腦的運動、情緒、學習、記憶功能有密不可分的關係。就運動功能而言，基底核扮演著大腦秘書的角色，將大腦發出的命令先行處理、修飾過，再把這個命令傳回大腦負責運動的部位，然後才把指令傳送到身體各處肌肉，指揮我們的一舉一動。
亨廷頓病患者體內的異常亨廷頓蛋白首先會影響其腦內的基底核，使得基底核無法修飾或抑制大腦的指令，於是全身肌肉便不受控制地運動，表現為舞蹈樣動作。到了疾病的晚期，連負責下達指令的大腦表層也會逐漸死亡，屆時病人可能失去所有行動能力，並出現認知功能下降甚至痴呆。
亨廷頓病患者主要病理改變為基底節區萎縮，其中以尾狀核最為明顯，殼核和蒼白球也有不同程度的萎縮。神經元缺失主要見於基底節區，其中尾狀核和殼核的神經元功能障礙與舞蹈樣動作有關，皮質神經元缺失可能與痴呆有關。
臨床表現
亨廷頓病為常染色體顯性遺傳。子女的發病幾率是50%。父系遺傳占優勢者發病較早，而母系遺傳占優勢者發病較晚。但如母親已發病，在妊娠過程中，由於母體與胎兒的相互作用，大部分胎兒流產。而由父系遺傳的小孩多能存活。和其他多谷醯胺重複病一樣，亨廷頓病的遺傳常呈現遺傳早發現象，即一代比一代發病早，且一代比一代症狀重。
亨廷頓病多發生於中年人，偶見於兒童和青少年，男女均可患病。發病隱匿，呈緩慢進行性加重，平均生存期10～20 年。臨床主要表現為舞蹈樣不自主動作、精神障礙和進行性痴呆，稱為“三聯征”。中年期發病者主要以舞蹈樣動作為主，逐漸出現痴呆和精神障礙；兒童和青少年期發病者多以肌張力障礙為主，常伴癲癇和共濟失調。
運動障礙
進行性發展的運動障礙表現為四肢、面、軀幹的突然、快速的跳動或抽動，這些運動預先不知道，無法可控制，也可以表現為不能控制的緩慢運動。查體發現舞蹈樣不自主運動和肌張力減低。舞蹈樣不自主運動是本病最突出特徵，大多開始表現為短暫的不能控制的裝鬼臉、點頭和手指屈伸運動，類似無痛性的抽搐，但較慢且非刻板式。隨病情發展，不隨意運動進行性加重，出現典型的抬眉毛和頭屈曲，當注視物體時頭部跟著轉動，患者行走時出現不穩，騰越步態，加上不斷變換手的姿勢，全身動作像舞蹈。在疾病後期患者因全身不自主運動而不能站立和行走。即使坐著也不穩，身體扭動，突然站起又突然坐下，臥床後軀幹和肢體仍不停的扭動。當病情發展時，隨意運動受損越發明顯，動作笨拙、遲緩、僵直，不能維持複雜的隨意運動，出現吞咽困難、講話吞吞吐吐和構音障礙。出現不正常的眼球活動異常。在疾病的晚期可出現四肢不能活動的木僵狀態。
舞蹈樣運動障礙是成年型亨廷頓病的典型表現。20歲前起病的少年型患者(占亨廷頓病的5%～10%)，以不動性肌強直為主要運動障礙；表現為肌強直、肌陣攣，至晚期則呈角弓反張。此外與成人患者不同，約50%的少年型亨廷頓病患者有全身性癲癇發作。
認知障礙
進行性痴呆是亨廷頓病患者另一個特徵。痴呆在早期具有皮質下痴呆的特徵，後期表現為皮質和皮質下混合性痴呆。
認知障礙在亨廷頓病的早期即可出現。開始表現為日常生活和工作中的記憶和計算能力下降，患者記住新信息僅有輕度損害，但回憶有顯著缺陷。由於詞的流利性、視空間功能及對社會和人際關係的判斷能力下降，病人變的比較混亂。言語的改變，包括口語不流利，輕度找詞困難和構音障礙。口語流利性損害是亨廷頓病最早的認知功能障礙之一。在病的中期和晚期，患者不能完成需回憶不常用詞的命名測試。舞蹈樣運動障礙常可累及舌和唇，破壞了發音的韻律和敏捷性，妨礙了言語的量、速度、節律和短語的長度，使口語呈現一種暴發性質，因此，構音和韻律障礙為本病患者的突出特徵。由於患者仍保留詞的識別記憶及對手的識別和對物的命名能力，亨廷頓病患者能繼續與人交流。
隨病情發展，注意力和判斷力進行性受損。在需要計畫和連續安排信息的作業上感到特別困難。視空間能力下降，對結構的判斷有困難。反應額葉的執行功能會出現障礙。
精神障礙
情感障礙是最多見的精神症狀，包括焦慮、緊張、興奮易怒、或淡漠、或不整潔以及興趣減退，且多出現在運動障礙發生之前。由於情感障礙出現在患者的運動障礙之前，所以不是反應性精神障礙而是疾病本身的表現。抑鬱症狀的發生率也很高，對患者的重度抑鬱症狀如能早期發現並及時治療，可預防自殺。亨廷頓病患者還可出現人格行為改變，出現反社會行為、精神分裂症、偏執狂和幻覺。
青少年型亨廷頓病
在兒童及青少年期起病，20 歲前起病約10%，年齡小於4 歲起病約5%。臨床表現與成人亨廷頓病不同，病程進展較快，肌張力障礙是突出表現，常以強直替代舞蹈樣運動。還可見帕金森綜合徵、小腦性共濟失調、眼球運動異常、肌陣攣及癲癇發作等，可出現精神衰退及行為異常，部分患者表現運動過度。少數病例運動症狀不典型，表現進行性肌強直和運動減少，舞蹈-手足徐動樣症狀不明顯，多見於兒童期或20 歲以前發病者。癲癇和小腦性共濟失調也是青少年型常見特點，伴痴呆和家族史可提示診斷。
輔助檢查
遺傳學檢測
是確診重要手段，PCR 法檢測亨廷頓基因(TT15)中CAG 重複拷貝數，正常人不超過38 個拷貝，患者在39 個以上，陽性率高，只需檢測患者本人，可作到疾病症狀前診斷和產前診斷等。
腦電圖
可有瀰漫性異常，無特異性。主要為低波幅快波，尤其額葉明顯，異常率占88.9%。α活動減少，波幅降低。視覺誘發電位波幅降低，但首波部分潛伏期正常。患者P100 不正常，檢測P300 可作為早期認知功能下降的客觀指標。
影像學檢查
頭部CT或MRI對於診斷亨廷頓病具有重要的臨床價值，典型的影像學特點是雙側尾狀核萎縮，導致側腦室額角外側面向外膨起。SPECT 檢查發現尾狀核和豆狀核區域血流明顯下降，額葉和頂葉血流也有下降，與患者這些部位的病理改變有關。PET 表現尾狀核區葡萄糖代謝明顯降低，尾狀核區的代謝活性下降可出現在尾狀核萎縮前。
診斷和基因診斷
亨廷頓病是一種顯性遺傳的神經系統退行性疾病，臨床根據陽性家族史、典型的舞蹈樣運動、精神障礙和進行性痴呆、以及基因檢測陽性結果而加以診斷。
影像學檢查發現對稱性尾狀核萎縮可以進一步支持亨廷頓病的診斷。在有症狀的亨廷頓病患者中，左旋多巴可以使舞蹈樣動作加重。左旋多巴還可以誘發處於亞臨床狀態的患者出現舞蹈樣動作，因此，可用於早期診斷，但該試驗存在一定的假陰性反應，陰性結果不能完全除外發病的可能性。PET 檢查發現亞臨床狀態的患者尾狀核部位的葡萄糖代謝減低，可用作超早期診斷。在亞臨床患者，如果基因檢查發現亨廷頓基因(TT15)三核苷酸串聯重複序列異常擴展超過40 可以進一步確定診斷。
由於亨廷頓病具有完全外顯的常染色體顯性遺傳特點，因此亨廷頓病的基因診斷可以為產前診斷和遺傳諮詢提供可靠的依據。但是，應注意倫理學問題。因為亨廷頓病致病基因的陽性診斷會給尚無臨床症狀的致病基因攜帶者帶來心理負擔和社會壓力，甚至影響到以後的就業、婚姻和生活等。因此，強調任何對亨廷頓病家庭成員進行的基因檢測都應在受檢者充分知道檢查結果的意義和局限性，在完全自願的條件下進行。並且，在檢查前後給予充分的心理諮詢和幫助。
治療
與大多數神經變性疾病一樣，亨廷頓病缺乏特異性的治療方法，目前主要採用對症治療。儘管目前尚無十分有效的藥物可以延緩亨廷頓病的進展，但舞蹈樣動作、精神障礙等常見症狀通過合理的藥物治療均可獲得不同程度的改善，而且還可以提高患者的生活質量並防止併發症發生。因此，在現階段缺乏有效治療方法的情況下，應重視對症治療。對症治療應集中在對心理與神經徵候兩方面的症狀治療，同時進行必要的支持治療。要讓患者及可能得病者樹立信心，相互幫助，建成富有樂觀主義的家庭。
亨廷頓病患者腦內γ-氨酪酸（GABA）減少，膽鹼能活動受抑制，而多巴胺活動過度，可選用對抗多巴胺能藥物或多巴胺受體抑制劑。
對抗多巴胺能藥物或多巴胺受體抑制劑
抗精神病藥物丁醯苯類藥物和吩噻嗪類藥物是主要治療藥物，可以阻滯多巴胺受體。苯醯胺類藥物也有抗多巴胺能的作用。
提高膽鹼的含量
毒扁豆鹼抑制中樞膽鹼酯酶的活性，阻止膽鹼的降解，可改善舞蹈樣運動。
增加中樞神經系統的γ-氨酪酸含量
γ-氨基丁酸轉移酶的抑制劑，可能使中樞的γ-氨酪酸（GABA）含量升高，改善患者症狀。
精神障礙的治療
細胞移植
細胞移植又分為神經幹細胞移植、胚胎幹細胞移植和骨髓間充質幹細胞移植，前者治療亨廷頓病的研究最多，然而細胞移植治療亨廷頓病尚處於探索之中，同基因治療一樣任重而道遠。
其他治療
可配合套用神經系統促代謝藥物、維生素類和能量合劑等。抗自由基治療、抗氧化和抗細胞興奮毒性治療可能也具有一定的療效。此外加強肢體功能訓練和進行心理治療也可以獲得良好的療效。
預後
目前尚無阻止或延遲亨廷頓病發展的方法。本病通常持續10～20 年，女性患者一般病程較長。
