秋水仙鹼

秋水仙鹼，一種生物鹼，因最初從百合科植物秋水仙中提取出來，故名，也稱秋水仙素。純秋水仙鹼呈黃色針狀結晶，熔點157℃。易溶於水、乙醇和氯仿。味苦，有毒。秋水仙鹼能抑制有絲分裂，破壞紡錘體，使染色體停滯在分裂中期。這種由秋水仙鹼引起的不正常分裂，稱為秋水仙鹼有絲分裂。在這樣的有絲分裂中，染色體雖然縱裂，但細胞不分裂，不能形成兩個子細胞，因而使染色體加倍。自1937年美國學者布萊克斯利（A.F.Blakeslee）等，用秋水仙鹼加倍曼陀羅等植物的染色體數獲得成功以後，秋水仙鹼就被廣泛套用於細胞學、遺傳學的研究和植物育種中。

基本介紹

• 中文名：秋水仙鹼
• 英文名：colchicine
• 別稱：秋水仙素
• 化學式：C22H25NO6
• 分子量：399.437
• CAS登錄號：64-86-8
• EINECS登錄號：200-598-5
• 熔點：150-160℃
• 沸點：726°C at 760 mmHg
• 水溶性：45 g/L (20℃)
• 密度：1.25g/cm3
• 外觀：淡黃色結晶粉末、無臭、遇光變深

概述

我國的天然植物資源十分豐富。植物體內的成分是由複雜的化學成分組成，其中主要有生物鹼、菇類、幽體、貳類、黃酮體、蕙醒、香豆素有機酸、胺基酸、單糖、低聚糖、多糖、蛋白質、酶等，一般認為這類物質具有藥用價值。而纖維素、葉綠素、蠟、油脂、樹脂和樹膠等，雖然也具有一定的經濟價值，但在研究植物生理活性成分時往往作為雜質除去。

要充分開發利用植物資源，必須從複雜的植物組成成分中將附加值高的有效成分提取分離出來，才能更好地加以研究和利用。目前，天然植物中有效成分的提取已成為國內外的研究熱點。

生物鹼是一類重要的天然有機化合物，它是指含負氧化態氮原子的存在於生物有機體的環狀化合物。自從1806年德國學者F.W.Serturner從鴉片中分出嗎啡鹼（morpihen）以後，迄今已從自然界分出約1000種生物鹼。生物鹼大多具有生物活性，是許多藥用植物的有效成分。研究發現，從天然植物中提取的生物鹼，具有更多的藥用價值，已遠遠超過植物本身的價值。百合中的生物鹼一秋水仙鹼就是一個典型的例子。秋水仙鹼（colhciicen）最初是從百合科植物秋水仙中發現的重要生物鹼，是一種罩酚酮類生物鹼，能抑制細胞有絲分裂、抑制癌細胞的增長，臨床上用來治療癌症、痛風等病；秋水仙鹼還是細胞生物技術常用試劑。

提取方法

從植物中提取秋水仙鹼的傳統方法一般是溶劑提取法。此法的優點是儀器和材料簡單易得，方法比較簡便，但試劑消耗量大。溶劑提取法的基本原理是：根據秋水仙鹼的性質，利用它在不同溶劑中溶解度的差別，按一定的步驟和方法進行分離。根據所用溶劑的不同，傳統提取方法可分為水提法、酸提法、有機溶劑提取法。提取出來的含秋水仙鹼的混合物還需經柱層析、薄層層析{釗〕、離子交換色譜等分離方法進行進一步分離純化。

水提取法

植物粉末經水提盡秋水仙鹼，於濃縮的提取液中加鹼鹼化後，再自其中用與水不相混溶的有機溶劑提取游離秋水仙鹼，蒸去溶劑可得濃縮的秋水仙鹼粗製品。水當然是最便宜的溶劑，安全是其優點，但也存在一定的局限性。例如，被水溶出的親水性雜質太多，使後處理困難，秋水仙鹼不易被精製提純。

稀酸提取法

一般用濃度在0.1-1%的稀酸溶液進行提取，因此叫稀酸提取法。此法常用的酸為鹽酸、硫酸或醋酸，其目的是使植物中的秋水仙鹼(生物鹼)轉化為鹽類，提高其在水中的溶解度，從而易於提取。這種方法是在常溫下將樣品置於帶塞的容器內，準確加入一定量的稀酸，搖勻後靜置，浸泡12-48小時。稀酸提取法的優點是不需高溫加熱，因此不會破壞有效成份，是一種經濟而又簡便的提取方法。但稀酸提取法和水提取法一樣，浸取液中存在著較多的水溶性雜質，如皂貳、蛋白質、糖類、鞭質、水溶性色素等。

有機溶劑提取法

有機溶劑提取法根據所用溶劑是否與水相溶，又分為A、B兩種：

A、用與水能混溶的有機溶劑提取用乙醇、甲醇、丙酮等直接從植物中提出秋水仙鹼，再回收溶劑，就能得到濃縮生物鹼的提取液，其中尤以乙醇的套用最為普遍，用酒精為溶劑的方法具有一定優點:例如酒精易透入中草藥組織內部，也容易提盡原料中的生物鹼，原料不需要預先用鹼溶液處理，簡化了操作，同時酒精對溶解植物成分的選擇性比水高，提取出的雜質比水少，從而容易進一步提純。

B、用與水不混溶的有機溶劑提取通常先將中草藥粉末加適量稀碳酸鈉溶液或稀氨水攪拌濕潤，促使秋水仙鹼游離，陰乾後再用乙醚、二氯甲烷、氯仿、苯或甲苯等有機溶劑自其中萃取。此法的優點是比較容易得到純品，提取出的雜質比較少，但是缺點不少:如工業生產上的不安全性；溶劑毒性大、價格昂貴；不易提盡原料中的秋水仙鹼等。

藥理作用

抑制作用

秋水仙鹼可與微管蛋白二聚體結合，阻止微管蛋白轉換，使細胞停止於有絲分裂中期，從而導致細胞死亡。

抗炎作用

秋水仙鹼通過干擾溶酶體脫顆粒降低中性粒細胞的活性、黏附性及趨化性，抑制粒細胞向炎症區域的遊走，從而發揮抗炎作用。另外，它干擾細胞間黏附分子及選擇素的表達，從而阻礙T淋巴細胞活化及對內皮細胞的黏附，抑制炎症反應。秋水仙鹼還可通過減少E-選擇素、L-選擇素及內皮素的表達，發揮其抗炎作用。

抑制作用

動物實驗發現秋水仙鹼能降低中毒性肝壞死的雄鼠死亡率，阻止四氯化碳引起的大鼠肝纖維化並改善其肝功能，國內實驗也證實秋水仙鹼可減少肝臟膠原纖維的形成，減輕肝纖維化。臨床試驗證明秋水仙鹼確具有改善症狀，縮小肝脾，使肝內纖維組織減少，肝血流量有所增加。總之，體內外實驗表明，秋水仙鹼能夠明顯抑制成纖維細胞增生，抑制膠原（Ⅰ、Ⅲ型）mRNA表達及蛋白合成分泌，促進膠原酶活性，促進基質金蛋白酶（MMP）-1，MMP-9活性增強，從而減少膠原的產生和沉積，促進膠原分解，起到抗纖維化的作用。

抑制肥大細胞釋放組胺顆粒、抑制胰島β細胞釋放胰島素，並抑制黑色素細胞內黑色素顆粒的移動。

其他作用

秋水仙鹼可以降低體溫，抑制呼吸中樞、增強擬交感藥物的作用，收縮血管、升高血壓。秋水仙鹼還可通過神經元刺激增強胃腸道功能以及改變神經肌接頭的功能。由於秋水仙鹼有抑制細胞分裂，同時還可以干擾腫瘤細胞的蛋白質代謝，抑制RNA多聚酶活力以及細胞膜類脂質的合成和胺基酸在細胞膜上的轉運，從而誘導多種實體腫瘤細胞凋亡。研究發現秋水仙鹼在體外對膠質瘤細胞生長有明顯的抑制和誘導凋亡作用，但體內的效果尚待臨床研究。

生物學作用

（1）用於中期核型分析（濃度較高）

抑制有絲分裂，破壞紡錘體，使染色體停滯在分裂中期。

作用機理：秋水仙鹼可與微管蛋白二聚體結合，阻止微管蛋白轉換，使細胞停止於有絲分裂中期，從而導致細胞死亡。

時間：施放於前期，作用於中期。

（2）用於誘變植物多倍體（濃度較低）

作用部位：常用於處理種子、莖生長點、幼芽、花芽、花粉粒和卵細胞等。

濃度：0.2%濃度的水溶液

處理時間：一天

作用機理：當細胞進行分裂時，一方面能使染色體的著絲點延遲分裂，於是已複製的染色體兩條單體分離，而著絲點仍連在一起，形成“X”形染色體圖象（稱為C-有絲分裂，即秋水仙效應有絲分裂）；另一方面是引起分裂中期的紡錘絲斷裂，或抑制紡錘體的形成，結果到分裂後期染色體不能移向兩極，而重組成一個雙倍性的細胞核。這時候，細胞加大而不分裂，或者分裂成一個無細胞核的子細胞和一個有雙倍性細胞核的子細胞。經過一個時期以後，這種染色體數目加倍了的細胞再分裂增長時，就構成了雙倍性的細胞和組織。

1、秋水仙鹼是誘變多倍體效果最好的藥劑之一。

2、著絲點的分離與紡錘體無關，因為在用秋水仙鹼處理，破壞微管的情況下，兩條單體也可以分開。這是由於Ca離子的誘導，使著絲點分開後，再由紡錘體牽引移向兩極，也就是說紡錘體只起牽引染色體的作用。

此外，秋水仙素還有加快染色體運動，使染色體更快的到達兩極的作用（濃度很低）。

有絲分裂

秋水仙鹼能抑制有絲分裂，破壞紡錘體，使染色體停滯在分裂中期。這種由秋水仙鹼引起的不正常分裂，稱為秋水仙鹼有絲分裂（C-mitosis）。在這樣的有絲分裂中，染色體雖然縱裂，但細胞不分裂，不能形成兩個子細胞，因而使染色體加倍。自1937年美國學者布萊克斯利（A.F.Blakeslee）等，用秋水仙鹼加倍曼陀羅等植物的染色體數獲得成功以後，秋水仙鹼就被廣泛套用於細胞學、遺傳學的研究和植物育種的工作中。例如，小麥與黑麥雜交，雜種是不育的，用秋水仙鹼處理，使染色體加倍，就能變成可育的異源八倍體小黑麥，在雲貴高寒地區種植，產量和品質都比小麥和黑麥好。50年代日本用秋水仙鹼處理一般甜菜得到了四倍體，後者與二倍體品種相間種植，從四倍體植株上收穫到三倍體種子。推廣種植三倍體甜菜，獲得了很大的經濟效益。

1951年，日本學者木原均，用同樣方法培育成功三倍體無籽西瓜，秋水仙鹼也起了重要作用。秋水仙鹼有劇毒，使用時要小心。秋水仙鹼是誘變多倍體效果最好的藥劑之一。它的作用機理是：當細胞進行分裂時，一方面能使染色體的著絲點延遲分裂，於是已複製的染色體兩條單體分離，而著絲點仍連在一起，形成“X”形染色體圖象（稱為C-有絲分裂，即秋水仙效應有絲分裂）；另一方面是引起分裂中期的紡錘絲斷裂，或抑制紡錘體的形成，結果到分裂後期染色體不能移向兩極，而重組成一個雙倍性的細胞核。這時候，細胞加大而不分裂，或者分裂成一個無細胞核的子細胞和一個有雙倍性細胞核的子細胞。經過一個時期以後，這種染色體數目加倍了的細胞再分裂增長時，就構成了雙倍性的細胞和組織。

秋水仙鹼不論是破壞還是抑制紡錘體的形成，作用都是一時的。秋水仙鹼可以抑制紡錘體的形成，導致細胞不分裂，——然後過一段時間秋水仙鹼代謝掉，不再起作用，細胞繼續分裂，——然後才是“染色體數目加倍”（著絲點的分裂）。著絲點的分離與紡錘體無關，因為在用秋水仙鹼處理，破壞微管的情況下，兩條單體也可以分開。這是由於Ca離子的誘導，使著絲點分開後，再由紡錘體牽引移向兩極，也就是說紡錘體只起牽引染色體的作用。

毒性特點

中毒症狀與砷中毒類似：中毒後2至5小時出現症狀，包括口渴和喉嚨有燒灼感，發熱，嘔吐，腹瀉，腹疼和腎衰竭。隨後伴有呼吸衰竭並引起死亡。雖然存在各種各樣的治療方法，但現階段還沒有能夠套用於臨床的解毒劑。在2007年的三月和四月，不當標記秋水仙鹼素導致了3位西北太平洋病人死亡。

藥用價值

適應症

（1）痛風

本品可能是通過減低白細胞活動和吞噬作用及減少乳酸形成從而減少尿酸結晶的沉積，減輕炎性反應，而起止痛作用。主要用於急性痛風，對一般疼痛、炎症和慢性痛風無效。

（2）抗腫瘤

可抑制細胞的有絲分裂，有抗腫瘤作用，但毒性大，現已少用。對乳腺癌療效顯著，對子宮頸癌、食管癌、肺癌可能也有一定療效。部分病人的腫瘤縮小，有利於手術切除。

用法用量

（1）治療急性痛風：口服首劑1mg，以後1~2小時0.5mg，直至症狀緩解或出現不良反應。用於治療急性痛風性關節炎發作時24小時內不可超過6mg。並在症狀緩解後48小時內不需服用，72小時後每日0.5-1mg服用，服用7天。

痛風

（2）預防痛風急性發作：每日或隔日0.5~1mg。

（3）在套用別嘌醇或促尿酸排泄藥物治療慢性痛風時，亦可同時給予本品以預防發作。（注意：在使用秋水仙鹼治療急性痛風性關節炎時，應避免與別嘌醇同用，因為在急性發作期，別嘌醇促使尿酸結晶溶解會加重疼痛症狀，應在平穩期服用別嘌醇等藥物控制尿酸水平。）

不良反應

秋水仙鹼有劇毒，常見噁心、嘔吐、腹瀉、腹痛、胃腸反應是嚴重中毒的前驅症狀，症狀出現時即行停藥，腎臟損害可見血尿、少尿、對骨髓有直接抑制作用、引起粒細胞缺乏、再生障礙性貧血。

（1）消化道反應：是最常見的副作用。許多痛風病人在服用秋水仙鹼後出現噁心、食慾減退、嘔吐、腹部不舒適感以及腹瀉。有的病人因噁心嘔吐或者腹瀉較為嚴重而無法堅持用藥。

（2）骨髓毒性反應：主要是對骨髓的造血功能有抑制作用，導致白細胞減少、再生障礙性貧血等。

（3）肝臟損害：可引起肝功能異常，嚴重者可發生黃疸。

（4）腎臟損害：可出現蛋白尿現象，一般不會引起腎功能衰竭。

（5）其它副作用：包括脫髮、皮膚過敏、精神抑鬱等。

為減輕秋水仙鹼的副作用，也可以在急性期使用芬必得、雙氯芬酸鈉等止痛片，如果有肝腎功能損害就只能使用天然的消炎藥物如天然蝦青素（asta）、二甲基碸（DSM）等，或者以益元本草茶降低尿酸，能提高30%尿酸排出率。

用藥須知

（1）使中樞神經抑制藥和擬交感神經藥的作用增強。

（2）可引起可逆性維生素B12吸收不良。

（3）胃腸道反應通常是對本品不能耐受或中毒的前驅症狀，應及時減量或停藥。

（4）與高血壓藥合用，可降低後者的抗高血壓療效。

（5）噻嗪類利尿藥與秋水仙鹼同時套用，會影響其抗痛風療效。

（6）有文獻報導，本品通過免疫抑制作用，治療慢性、活動性肝炎有效。

（7）孕婦可致畸胎，老年人易發生積蓄中毒，應慎用。

（8）干擾尿17-羥皮質酮測定值，使血清ALT及AST增高，尿血紅蛋白試驗出現假陽性。

（9）骨髓抑制，胃腸反應，並可有麻痹性腸梗阻，漏於血管外可引起局部壞死(靜脈注射時用)。