疾病簡介,主要症狀,形態特徵,普通光學顯微鏡觀察,相差顯微鏡觀察,電子顯微鏡觀察,細胞化學染色,免疫球蛋白表型,疾病病理,疾病治療,治療時機,治療方法,治療方案,手術方案,手術要點,術後處理,療效評價,相關信息,
疾病簡介
毛細胞白血病是一種特殊類型的慢性淋巴細胞白血病。此種病的本質尚未十分明確，多見於40歲以上男性。毛細胞白血病是一種進展緩慢的淋巴增殖性慢性白血病。以貧血、出血、脾臟腫大及外周血及骨髓出現大量邊緣不整齊呈偽足狀或纖毛樣突出的白細胞為特徵。由於毛細胞的胞漿有突起，並且纖細如毛，故因此而得名。根據細胞表面的免疫球蛋白模式，推測毛細胞為分化阻滯在慢性淋巴細胞白血病與多發性骨髓瘤之間的比較成熟的B細胞階段。中數生存期為5～6年，最長可達30年。本病發病率占白血病的2%，男女發病比例：3.5～6：1，發病年齡一般在40～60歲之間，男性平均發病年齡為49歲，女性為47歲。本病的病因同其他白血病。 本病最早於1923年描述，開始稱為白血病樣網狀內皮細胞增生，毛細胞的概念自70年代中期才開始採用。後來逐漸發現HCL的毛細胞常有單克隆免疫球蛋白基因重排，表達pan-B細胞分化抗原，提示HCL為一種B細胞惡性腫瘤。80年代中期以前這類疾病對大多數治療藥物無效，主要的治療手段是脾切除。80年代中期發現一些新的藥物（如2-chlorodeoxyadenosine）對HCL較敏感，改善了其預後，目前認為HCL是一種有治癒可能的疾病。
主要症狀
病起病隱襲，出現症狀至確診的時間平均為1年。常見的臨床表現為面色蒼白、乏力、眩暈及心悸；出血常表現為瘀點或瘀斑、鼻衄或齒齦出血等；約1/4的患者出現感染，以上呼吸道感染為多見。檢查可發現：脾臟顯著腫大，占78%～92%，大多在肋下6cm以上；極少的病人兼有肝腫大。占31%～50%，常在肋下1～3cm；淺表及深部淋巴結不大或輕度腫大（7.3%）。
毛細胞性白血病(圖2)
毛細胞性白血病(圖2)外周血象：多數患者呈全血細胞減少，貧血多為正色素正細胞性貧血，個別為溶血性貧血；白細胞在5.0×109/L以下者約占50%，在（1.0～3.0）×109/L之間者約占20%，僅5%的患者白細胞超過10.0×109/L。外周血可見到毛細胞，其出現頻率不一，在0～95%之間，白細胞總數越高，則毛細胞出現率也越高。血小板減少，69%～94%的患者低於100×109/L，伴有巨脾者，血小板減少更為明顯。少數病例白細胞數不減少，甚至增加，中性粒細胞和單核細胞絕對值也不減少，此種病例稱為毛細胞白血病的變異形，又稱Ⅱ型毛細胞白血病。
骨髓象：骨髓穿刺常為"乾抽"，若穿刺成功可見漿細胞增多，髓系列細胞減少，尤以粒細胞減少為甚，淋巴細胞相對增多。骨髓塗片中毛細胞出現率與外周血象基本相同。而骨髓活檢結果可見較多的毛細胞浸潤，呈散在分布，一般不見分裂象。嗜銀染色可見纖維增生，在細胞間可見到厚而較緻密的網硬蛋白增加，為造成骨髓"乾抽"的原因。
形態特徵
外周血或骨髓中發現特徵性的毛細胞是本病診斷的主要依據。以B淋巴細胞表面出現毛狀突起為特徵，這種現象在相差顯微鏡及掃描電鏡下特別清楚。
毛細胞性白血病(圖3)
毛細胞性白血病(圖3)普通光學顯微鏡觀察
相差顯微鏡觀察
2.相差顯微鏡觀察：用相差顯微鏡觀察新鮮標本對毛細胞更易辨認，在細胞分散充分的標本中可見細長毛髮狀的胞漿突起，有時可見到毛的活動以及毛相交的吸附現象。
電子顯微鏡觀察
3.電子顯微鏡觀察：掃描電鏡觀察可見細胞表面有較多散射的細長毛狀突起，最長可達4μm，延伸的毛有交叉現象；另一部分細胞表面呈皺摺狀突起。透射電鏡為另一種識別毛細胞的手段，除表面有偽足突出外，胞漿內可見核糖體板層複合物（RLC），高爾基體發達。
毛細胞性白血病(圖4)
毛細胞性白血病(圖4)細胞化學染色
4.細胞化學染色：糖原染色（PAS）一般呈陰性反應，少數呈陽性或弱陽性，且不被氧化鈉所抑制；核糖核酸呈一般陽性反應；酸性磷酸酶（ACP）陽性不被酒石酸鹽所抑制（TRAP）（淋巴細胞、漿細胞和巨噬細胞可被抑制；非特異性酯酶（αNAE）陽性率為44%，表現為彌散性分布的細小顆粒以及聚集成半月型的粗顆粒，不被氟化納抑制（單核細胞、漿細胞和巨噬細胞被抑制）。TRAP和αNAE均陽性則診斷意義更大。
免疫球蛋白表型
5.免疫球蛋白表型：屬於成熟B淋巴細胞，膜表面免疫球蛋白（SmIg）大部分陽性；有人提出同時存在CD22和CD11c是特別可靠的毛細胞表面抗原標記。6.TPA反應：毛細胞及Ⅱ型毛細胞在體外培養，對小劑量TPA反應極為迅速，24小時內細胞可完全貼壁，並伴有長枝狀突起，幼淋巴細胞白血病無此反應。毛細胞白血病變異形的毛細胞多數有核仁，胞漿絨毛較多。超微結構顯示，細胞核圓形、居中，多數細胞有一個中等大的核仁，染色質在核周濃集，無RLC，細胞表面可見短絨毛及寬大皺摺，其間夾雜著長絨毛，還有少數細胞表面有球狀突起。細胞膜單克隆抗體表型為：αHC2隻對毛細胞白血病有反應，而對Ⅱ型毛細胞白血病無反應；表面免疫球蛋白螢光強度：毛細胞白血病IgG/IgA/IgM為++/+++，而Ⅱ型毛細胞白血病則為IgG+，B-幼淋巴細胞白血病IgM/IgD為++/+++。細胞容積：毛細胞白血病偏大，Ⅱ型毛細胞白血病居中，B-幼淋巴細胞白血病偏小。
毛細胞性白血病(圖5)
毛細胞性白血病(圖5)疾病病理
致病因素：1.感染性單核細胞增多症；2.化學藥品（如農藥等）；3.EB病毒感染的。致病機理：HCL多見於男性，約為女性的4倍；家族患病亦有報導。儘管沒有發現HCL的發生與哪種人類白細胞抗原（HLA）單型有關，單在家族性病例中發現累及相同的HLA單型，推測HCL的發生可能有遺傳學基礎。毛細胞是惡性B淋巴細胞，常有單克隆免疫球蛋白基因重排，表達pan–B細胞表面分化抗原CD19、CD20、CD22和單克隆表面免疫球蛋白，常有多種重鍊表型；IgG陽性細胞主要表達IgG3。毛細胞常表達IgG3、IgA和早期漿細胞標記PGA—1，而無CD21表達，說明細胞起源於B細胞發生的晚期(如前漿細胞)。HCL免疫球蛋白可變區基因的體突變提示毛細胞處於D細胞分化過程的濾泡後中心階段，可能為記憶D細胞階段。毛細胞還可表達B細胞不常見的表面抗原，包括CDllc、CD25、CDl03。毛細胞可以加工細胞因子(TNF—a。)，可能與其臨床特徵有關，如紅系造血受損、全血細胞減少。
毛細胞性白血病(圖6)
毛細胞性白血病(圖6)疾病治療
治療時機
毛細胞白血病相對急性白血病來說進展緩慢，不同個體間的臨床表現、實驗室檢查以及細胞增殖特性差異較大。有些病人發展較快，脾大突出和血細胞減少明顯，需要積極治療。約10%的患者病情相對平穩，無任何症狀，脾腫大不明顯，外周血象保持足夠數量的正常血細胞，這類患者可暫不予以治療，其帶病生存可達數年或十餘年。治療方法：大多數患者可用瘤可寧治療，其特點是價格便宜，服用方便。聯合化療主要針對進展迅速的患者。脾腫大伴有白細胞減少的患者，首選的治療方法應是脾切除。對於脾臟肋下不能觸及的患者是否需要脾切治療，目前意見尚未統一，有人認為切脾無益，有人認為如果伴有顯著的血細胞減少的患者脾切除治療可能有益。由於干擾素價格較昂貴，其適應症應為脾不能觸及而骨髓有瀰漫性浸潤者，或不能接受脾切的患者，在此種情況下可用干擾素代替脾切治療。另外，干擾素還可用於脾切後復發的病人。2-脫氧助間型黴素可保留在其他治療方法無效時使用，因為該藥目前僅限於臨床實驗研究階段，且尚無商品製劑，遠期療效正在觀察之中。
毛細胞性白血病(圖7)
毛細胞性白血病(圖7)治療方法
一、化療：
1.瘤可寧：對血細胞減少的恢復及降低毛細胞負荷均有較好的療效。常用劑量為4mg/日，連續口服6個月以上。2.氨甲喋呤：有報導用氨甲喋呤治療脾切後復發的患者有較好的療效。用法為氨甲喋呤2g/㎡，1小時內靜脈滴注，然後用甲醯四氫葉酸鈣解救，用量為25mg/㎡，q6h，需用8次以上。每次化療間隔4～6周，一般需用6個療程以上。
毛細胞性白血病(圖8)
毛細胞性白血病(圖8)3．聯合化療：聯合化療可試用於進展較快的患者，選擇對淋巴細胞系相對敏感的藥物組成的方案。有人用強化療治療本病，藥用柔紅黴素450mg/㎡，靜脈滴注，第1天；阿糖胞苷200mg/㎡，持續靜脈滴注，第1～5天；環磷醯胺200mg/㎡，靜脈滴注，第5天。雖然強化療能使病人獲得長期緩解，但治療相關死亡率較高，因此風險較大，應嚴格掌握適應症，權衡利弊選擇性使用。
二、2-脫氧助間型黴素（2-deoxycoformycin，DCF）
該藥是從streptomycesantibioticus培養液中分離出來的一種核苷酸，對淋巴組織中活性最高的腺苷脫氨酶（ADA）有強大的抑制作用。已用於治療淋巴增殖性疾病，有報導治療本病的完全緩解率為56%～90%，遠期療效正在觀察中。用量為4～5mg/㎡，每2周用藥1次。主要副作用為腎臟毒性、神經系統毒性和免疫抑制所致的感染。
三、干擾素：干擾素能使本病患者的外周血得到暫時恢復，但並不是根治措施，停用後多數患者終將復發。主要用於切脾後復發，並有進行性血細胞減少或需反覆輸血的病人；對於脾大不明顯而骨髓有瀰漫性浸潤的患者，其切脾後緩解率低，緩解期短，在此種情況下干擾素可考慮作為首選治療措施。常用α-干擾素，劑量為2×106IU/㎡，每周3次，肌肉注射。總有效率約90%，但完全緩解率僅為4%～32%。經治1年後無症狀者應停用，繼續用藥雖可推遲疾病的復發，但並不提高完全緩解率，也不改變停藥後緩解期。復發常發生於停藥後的3～25個月，停藥後復發的患者再用干擾素治療往往仍能取效。四、激素：腎上腺糖皮質激素對少數患者骨髓功能有改善作用，並能使脾臟縮小，療效短暫。該藥有增加感染的危險，主要用於有免疫併發症的患者，如血管炎綜合徵等。對於有骨髓衰竭而出現的血細胞減少的患者可考慮給予雄性激素，如康力隆等。
毛細胞性白血病(圖9)
毛細胞性白血病(圖9)五、脾切除：毛細胞白血病患者腫大的脾臟對紅細胞儲量極大，可達全身紅細胞總量的15%～48%，伴有脾腫大的患者均有不同程度的稀釋性血細胞減少，其減少的程度與脾腫大的程度相平行。另外，毛細胞生長需要特殊的微環境，通常只在脾臟和骨髓內才能良好生長，因而脾臟蓄積了大量瘤細胞，脾切除後可以消除脾功能亢進症狀，同時也除掉了"瘤細胞庫"。切脾對改善本病患者的血象有明顯的療效，完全緩解率可達40%～67%，中數緩解期為8.3～18.8個月，獲長期緩解者約占10%。脾切除病人的生存期可延長。術後血小板恢復最快，中性粒細胞恢復較差。
六、放射治療：主要用於脾區照射或有壓迫症狀的腫大淋巴結。每療程照射400～900cGy。
七、白細胞單采術：適用於白血病明顯增高的患者，其療效短暫，遠期效果不佳，為臨時治療措施。
八、骨髓移植：骨髓移植治療本病的報導較少，遠期療效目前尚不清楚。對於年齡較輕，又有合適供髓者，可使用異基因骨髓移植治療。
治療方案
脾切除對該病療效肯定，可使全細胞減少和脈管炎得到緩解。
術前準備：
1.對門靜脈高壓患者，術前應改善肝功能，糾正出血傾向。
2.對某些嚴重貧血者，應反覆多次輸血後，再行脾切除。
3.對長期使用激素者，應預防性使用抗生素。
4.按普外科腹部手術前準備。
麻醉要求：
氣管內插管麻醉。
術中注意點：
1.手術可取左側肋緣下或上腹正中“L”形切口，術野顯露充分。
2.切睥前宜先結紮脾動脈。
3.脾切除後，脾窩應放置引流管。
4.血液病患者須將副脾一併切除。
5.切除脾臟時注意不要損傷胰尾部，以免術後發生胰瘺。
術後處理：
1.按一般腹部手術後處理。
2.引流管一般於術後24～48h拔除。
3.術後每日查白細胞和血小板。術後當血小板超過(0.8～1)×1012／L時，應行抗凝治療。
手術方案
脾切除對該病療效肯定，可使全細胞減少和脈管炎得到緩解。
1.對門靜脈高壓患者，術前應改善肝功能，糾正出血傾向。
2.對某些嚴重貧血者，應反覆多次輸血後，再行脾切除。
3.對長期使用激素者，應預防性使用抗生素。
4.按普外科腹部手術前準備。
手術要點
1.手術可取左側肋緣下或上腹正中“L”形切口，術野顯露充分。
2.切睥前宜先結紮脾動脈。
3.脾切除後，脾窩應放置引流管。
4.血液病患者須將副脾一併切除。
5.切除脾臟時注意不要損傷胰尾部，以免術後發生胰瘺。
術後處理
1.按一般腹部手術後處理。
2.引流管一般於術後24～48h拔除。
3.術後每日查白細胞和血小板。術後當血小板超過(0.8～1)×1012／L時，應行抗凝治療。
療效評價
1.完全緩解：體徵完全恢復正常，血紅蛋白≥120g/L，血小板≥100×109/L，中性粒細胞≥1.5×109/L，外周血及骨髓中毛細胞均消失。骨髓活檢證實為緩解，網狀纖維減少，恢復到正常。
2.病理緩解：骨髓或其活檢毛細胞>5%，但比原有基礎減少50%。血象改善如上述。血液緩解：血象改善如上。骨髓象或活檢中毛細胞數量改善不大或減少不到50%。
3.進步：任何1系血象改善或恢復正常。如治療前為正常，治療後反而退步者不列入此。
4.無效：以上各項均未達到標準。
相關信息
美國國立癌症研究所的MichieHisada博士及其同事的這些發現是根據SEER項目3104例毛細胞性白血病患者的信息，這些患者在診斷後至少生存2個月，並被平均隨訪6.5年。
研究組在2月7日的《美國國立癌症研究所雜誌》（JNatlCancerInst2007）上報告，毛細胞性白血病診斷後25年所有第2種癌症的累積可能性為31.9%。除了霍奇金和非霍奇金淋巴瘤以及甲狀腺癌的顯著較高風險，毛細胞性白血病生存者死於白血病和淋巴瘤的風險也增加。
