亞葉酸鈣

亞葉酸鈣，化學名為N-[4-[(2-氨基-5-甲醯基-4-氧代-1,6,7,8-四氫-6-蝶啶基)甲基]氨基]苯甲醯基-L-谷氨酸鈣鹽，為類白色至微黃色結晶或無定形粉末；無臭。在水中溶解，在乙醇或乙醚中幾乎不溶；在0.1mol/L氫氧化鈉溶液中溶解。其是葉酸的衍生物，葉酸是合成DNA，進行DNA修復和甲基化DNA所需的維生素，它還在涉及葉酸的生物反應中充當輔因子。 已經顯示在治療患有自閉症譜系障礙（ASD）的兒童中部分有效。

基本介紹

• 中文名：亞葉酸鈣
• 外文名：Folinic acid calcium salt hydrate
• CAS號：1492-18-8
• 分子式：C20H21CaN7O7

化合物簡介

基本性質

中文名稱：亞葉酸鈣

中文別名：甲醯四氫葉酸鈣；葉素鈣；N-[4-[[(2-氨基-5-甲醯-5,6,7,8-四氫-4-羥基-6-蝶啶)甲基]氨基]苯甲醯]-L-谷氨酸鈣鹽；甲醯基-5,6,7,8-四氫葉酸鈣鹽；N-[4-[(2-氨基-5-甲醯基-4-氧代-1,6,7,8-四氫-6-蝶啶基)甲基]氨基]苯甲醯基-L-谷氨酸；5-甲基四氫葉酸鈣；安曲希；甲醯四喋酸鈣；甲醯四氫葉酸鈣；甲葉鈣；立可林；醛氫葉酸鈣；確呋力；威力醛氫葉酸鈣；葉醛酸鈣；亞乙酸鈣；甲葉酸鈣；

英文名稱：Folinic acid calcium salt hydrate

英文別名：5-HCO-H4PteGlu；Leucovorin calcium salt；Calcium Folinate Hydrate；Folinic Acid Calcium Salt Hydrate；5-Formyl-5,6,7,8-tetrahydrofolic acid calcium salt；5-Formyl-5,6,7,8-tetrahydropteroyl-L-glutamic acid calcium salt；Citrovorum factor calcium salt；Calcium folinate;

CAS號：1492-18-8

分子式：C20H21CaN7O7

結構式：

分子量：511.50100

精確質量：511.11300

PSA：198.10000

LogP：1.41100

物化性質

外觀與性狀：黃色結晶粉末

溶解度：在水中溶解，在乙醇或乙醚中幾乎不溶；在0.1mol/L氫氧化鈉溶液中溶解

熔點：240-250ºC

安全信息

符號：GHS07；GHS08

信號詞：危險

危害聲明：H315; H317; H319; H334; H335

警示性聲明：P261; P280; P305 + P351 + P338; P342 + P311

海關編碼：2942000000

WGK Germany：3

危險類別碼：R36/37/38; R42/43

安全說明：S26-S36-S36/37-S22

RTECS號：MA0600500

危險品標誌：Xn

用途

1. 主要用作葉酸拮抗劑(如甲氨蝶呤、乙胺嘧啶或甲氧苄啶等)的解毒劑。
2. 用於預防甲氨蝶呤過量或大劑量治療後所引起的嚴重毒性作用。
3. 由葉酸缺乏所引起的巨幼細胞貧血。
4. 與氟尿嘧啶聯合套用時,用於治療晚期結腸癌、直腸癌。

藥典標準

來源（名稱）、含量（效價）

本品為N-[4-[（2-氨基-5-甲醯基-1,4,5,6,7,8-六氫-4-氧代-6-蝶啶基）甲基]氨基]苯甲醯基-L-谷氨酸鈣鹽五水合物。按無水物計算，含C20H21CaN7O7應為95.0%～102.0%。

鑑別

（1）在含量測定項下記錄的色譜圖中，供試品溶液主峰的保留時間應與對照品溶液主峰的保留時間一致。

（2）取本品，加0.1mol/L氫氧化鈉溶液溶解並製成每1ml中約含10μg的溶液，照紫外－可見分光光度法（2010年版藥典二部附錄ⅣA）測定，在282nm的波長處有最大吸收，在241nm的波長處有最小吸收。

（3）本品的紅外光吸收圖譜應與對照的圖譜一致（《藥品紅外光譜集》737）或與對照品的圖譜一致。若不一致，將對照品與供試品分別用水溶解（水儘量少），滴加丙酮使產生足量沉澱，放置15分鐘，離心，用少量丙酮洗滌沉澱兩次，乾燥，用殘渣繪製紅外光吸收譜圖，應符合規定（2010年版藥典二部附錄Ⅳ C）。

（4）本品的水溶液顯鈣鹽的鑑別反應（2010年版藥典二部附錄Ⅲ）。

檢查

1.酸鹼度

取本品1.25g，加水50ml使溶解，依法測定（2010年版藥典二部附錄ⅥH），pH值應為6.8～8.0。

2.有關物質

取本品適量，加水溶解並製成每1ml中約含1mg的溶液，作為供試品溶液；精密量取適量，加水製成每1ml中含10μg的溶液，作為對照溶液。照含量測定項下的色譜條件，取對照溶液20μl注入液相色譜儀，調節檢測靈敏度，使主成分色譜峰的峰高約為滿量程的10%，再精密量取供試品溶液與對照溶液各20μl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時間的3倍。供試品溶液的色譜圖中如有雜質峰，單個雜質峰面積不得大於對照溶液主峰面積（1.0%），各雜質峰面積的和不得大於對照溶液主峰面積的2.5倍（2.5%）。

3.殘留溶劑

甲醇、乙醇取本品0.2g，精密稱定，置頂空瓶中，精密加水5ml使溶解，密封，作為供試品溶液；精密稱取甲醇與乙醇適量，用水定量稀釋製成每1ml中約含甲醇0.12mg與乙醇0.4mg的混合溶液，精密量取5ml置頂空瓶中，密封，作為對照品溶液。照殘留溶劑測定法（2010年版藥典二部附錄ⅧP第一法）試驗，以聚乙二醇（PEG-20M）為固定液，柱溫為50℃，進樣口溫度為200℃，檢測器溫度為250℃。頂空瓶平衡溫度為70℃，平衡時間為30分鐘。分別取供試品溶液與對照品溶液頂空進樣，記錄色譜圖。按外標法以峰面積計算，含甲醇不得過0.3%，含乙醇不得過1.0%。

4.水分

取本品，照水分測定法（2010年版藥典二部附錄Ⅷ M第一法 A）測定，含水分不得過16.0%。

5.重金屬

取本品0.40g，依法檢查（2010年版藥典二部附錄Ⅷ H第二法），含重金屬不得過百萬分之五十。

含量測定

照高效液相色譜法（2010年版藥典二部附錄ⅤD）測定。

1.色譜條件與系統適用性試驗

用十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑；以含0.1%四丁基氫氧化銨的磷酸氫二鈉緩衝液（取10%四丁基氫氧化銨水溶液8.0ml和磷酸氫二鈉2.2g，加水溶解使成780ml，並用磷酸調節pH值至7.8）－甲醇（78：22）為流動相；柱溫為40℃；檢測波長為280nm。理論板數按亞葉酸鈣峰計算不低於2000。

2.測定法

取本品適量，精密稱定，加水溶解並定量稀釋製成每1ml中約含0.1mg的溶液，精密量取10μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取亞葉酸鈣對照品，同法測定，按外標法以峰面積計算，即得。

製劑

（1）亞葉酸鈣片

（2）亞葉酸鈣注射液

（3）亞葉酸鈣膠囊

（4）注射用亞葉酸鈣

藥理學

增加5-FU的抗腫瘤作用。5-FU在體內代謝為5-氟一磷酸脫氧尿嘧啶核苷酸（5FdUMP），它與正常代謝產物dUMP競爭和脫氧胸嘧啶核苷合成酶（TS酶）、葉酸形成穩定的三聯複合物，使TS酶失活，dUMP變成dTMP（一磷酸脫氧胸腺嘧啶核苷酸）過程受阻，DNA合成受到抑制。5-FU對TS酶的這種抑制作用受體內葉酸庫容的影響，外源性增加葉酸能增加5-FU對TS酶的抑制作用，葉酸在體內經過谷氨酸化後這種抑制作用能提高上百倍。大劑量MTX化療時，為降低MTX對正常細胞的損害，須及時進行葉酸解救。葉酸進入正常細胞後，能促使與二氫葉酸還原酶結合的MTX解離，加速MTX從細胞內排出，恢復細胞內四氫葉酸含量及正常細胞的功能。亞葉酸鈣是葉酸還原型的甲醯化衍生物。系葉酸在體內的活化形式。甲氨蝶呤等葉酸拮抗劑的作用是與二氫葉酸還原酶結合而阻斷葉酸向四氫葉酸轉化。亞葉酸鈣可直接提供葉酸在體內的活化形式，具有“解救”過量的葉酸拮抗物在體內的毒性反應，有利於胸腺嘧啶核苷酸、DNA、RNA及蛋白質的合成。亞葉酸鈣可限制甲氨蝶呤對正常細胞的損害程度，通過相互間的競爭作用，逆轉甲氨蝶呤對骨髓和胃腸道黏膜的不良反應，但對已存在的甲氨蝶呤神經毒性無效。另外。亞葉酸鈣無抗腫瘤作用。

藥代動力學

亞葉酸鈣口服易於吸收。其血清還原葉酸達峰值時間為，口服後1.72±0.8h，肌內注射後0.71±0.09h。肌內注射的血清還原葉酸半衰期為3.5h。無論何種給藥途徑，藥物作用的持續時間均為3～6h。亞葉酸鈣經肝臟和腸黏膜作用後代謝為5-甲基四氫葉酸，且口服後代謝較肌內注射快而充分。代謝產物的80%～90%經腎臟排出，5%～8%隨糞便排出。

適應證

1.主要用作葉酸拮抗劑（如甲氨蝶呤、乙胺嘧啶及甲氧苄苄啶等）的解毒劑，臨床常用於預防甲氨蝶呤大劑量或過量治療後所引起的嚴重毒性作用。

2.用於葉酸治療下列疾病，如口炎性腹瀉、蛋白質-能量營養不良（營養不良）、妊娠期或嬰兒期引起的巨幼細胞性貧血療效不佳時。

3.作為結腸癌、直腸癌的輔助治療。

4.與5-FU聯合套用，治療消化道腫瘤或其他5-FU敏感腫瘤。大劑量CF與5-FU聯合使用（LF方案）是目前治療結腸癌、直腸癌的基本方案。

5.用於兒童白血病、淋巴瘤及骨肉瘤等大劑量MTX治療時的解救。

禁忌證

維生素B12缺乏引起的巨幼紅細胞貧血（亞葉酸鈣不僅不能恢復該病引起的神經系統損害，反而可加重神經系統損害）。

注意事項

1.在對甲氨蝶呤的“解救”治療中，如有酸性尿（pH小於7）、腹水、脫水、胃腸道梗阻、胸腔積液或腎功能障礙等表現時，應慎用。

2.用藥前後及用藥時應當檢查或監測：（1）治療前應做肌酐廓清試驗；（2）大劑量使用亞葉酸鈣後每12～24h應測定血漿或血清甲氨蝶呤的濃度，以調整亞葉酸鈣用量；當其血漿或血清濃度低於5×10mol/L時，可停止實驗室監測；（3）在治療前後每24h應測定血清肌酐量，如用藥24h後血清肌酐量較治療前升高50%，提示有嚴重腎毒性，要慎重處理；（4）亞葉酸鈣用藥前和用藥後每6小時應監測尿液酸度，要求尿液pH值大於7，應常規用碳酸氫鈉和水化治療（每天補液量為3000ml/m）。

3.如亞葉酸鈣每天的口服量在25mg以上，宜改用肌內注射，因為口服給藥的吸收飽和劑量是每天25mg。

4.每次大劑量使用甲氨蝶呤24～48h後再使用亞葉酸鈣，其劑量應達到使血藥濃度等於或大於使用甲氨蝶呤時的血藥濃度。

不良反應

偶爾有皮疹、蕁麻疹或哮喘等過敏反應。大劑量使用時有胃部不適感。

用法用量

1.（1）口服給藥：①甲氨蝶呤的“解救”治療：一般劑量為每次5～15mg，每6～8小時1次，連用2天，使其血清濃度在5×10mol/L以下。②作為乙胺嘧啶或甲氧苄苄啶等藥物的解毒劑：每天劑量5～15mg，持續用藥時間視中毒情況而定。③治療貧血：每天給藥1mg。（2）肌內注射：①甲氨蝶呤的“解救”治療：一般劑量按體表面積為每次9～15mg/m，每6～8小時1次，連用2天，使其血清濃度在5×10mol/L以下。②作為乙胺嘧啶或甲氧苄苄啶等的解毒劑：每次給藥9～15mg，持續用藥時間視中毒情況而定。③治療貧血：每天給藥1mg。（3）靜脈注射：作為結腸-直腸癌的輔助治療：先用亞葉酸鈣，劑量為每次200mg/m、注射時間不少於3min，接著用氟尿嘧啶每次300～400mg/m注射，每天1次。連用5天為1個療程，根據毒性反應，每隔4～5周可重複1次，以延長生存期。

2.兒童用藥劑量可參照成人用量。

3.與5-FU聯合化療200mg/m，在5-FU之前靜脈點滴，根據5-FU療程時間決定CF使用時間，如CF200mg/m2靜脈滴注，5-FU500mg/m靜脈滴注4～6h，連用5天，每4周重複。

4.作為MTX解救劑：一般每次6～15mg，在MTX點滴結束後6h開始，靜脈或肌內注射，每4～6小時1次，連用10～12次，或MTX血血漿濃度降至10～7mol/L以下。救援用的CF量約為MTX總量的10%。如大劑量使用MTX，CF救援的劑量、時間、次數應加大、延長，最好根據MTX血血漿監測濃度調整。

5.抗葉酸代謝藥重度中毒CF75mg，於12h內滴注，隨後改為肌內注射。

藥物的相互作用

1.亞葉酸鈣與氟尿嘧啶同時用，可加強後者的治療作用。

2.亞葉酸鈣與某些藥物（如苯妥英鈉、巴比妥、撲米酮、乙胺嘧啶、甲氧苄苄啶、氨蝶呤及甲氨蝶呤等）有相互拮抗作用，故不宜同時用，但可作為上述藥物中毒時的解毒劑。

專家點評

亞葉酸鈣是葉酸還原型的甲醯化衍生物，系葉酸在體內的活化形式，作用與葉酸相似，主要用於葉酸拮抗劑（如甲氨蝶呤、乙胺嘧啶、甲氧苄苄啶等）的解毒劑。當口服葉酸療效不佳時，也用於口炎性腹瀉，妊娠期或嬰兒期引起的巨幼細胞性貧血，此類貧血是因二氫葉酸還原酶受抑制，葉酸在體內不能變成四氫葉酸所致，但對維生素B12缺乏性貧血並不適用。CF生化調節使5-FU增效是近年來化療的一項進展。多數文獻報導，CF/5-FU方案對以往未用過5-FU的結腸癌，療效約30%～50%，對以往用過5-FU的，近期療效為10%～20%。CF/5-FU方案較單用5-FU的療效提高1倍。CF/5-FU是結腸癌、胃癌等的基本用藥，CF/5-FU加順鉑或VP16、ADM（EPI）、MMC等方案廣泛套用於消化道腫瘤中。還可用於預防甲氨蝶呤大劑量引起的嚴重毒副作用，作為抗癌藥輔助用藥