立可林（亞葉酸鈣注射液），適應症為亞葉酸鈣在治療確定由葉酸缺乏所致的巨幼細胞貧血方面有良好效果。此疾病主要見於嬰幼兒，妊娠期間，吸收不良綜合徵，肝病，口炎性腹瀉和營養不良。對於某些疾病，亞葉酸鈣的療效並不優於葉酸。在減少葉酸拮抗劑毒性或在必要時阻止其起效方面，亞葉酸鈣也有良好效果
基本介紹
- 藥品名稱：立可林
- 藥品類型：處方藥、基本藥物、醫保工傷用藥
- 用途分類：其他抗貧血藥
成份,性狀,適應症,規格,用法用量,不良反應,禁忌,注意事項,孕婦及哺乳期婦女用藥,兒童用藥,老年用藥,藥物相互作用,藥物過量,藥理毒理,藥代動力學,貯藏,包裝,有效期,執行標準,批准文號,生產企業,核准日期,
成份
化學名稱：5-甲基-5，6，7，8-四氫蝶醯-L-單谷氨酸鈣鹽。
化學結構式：
分子式：C20H21CaN7O7·5H2O
分子量：601.61
全部輔料：氯化鈉，注射用水。
化學結構式：
分子式：C20H21CaN7O7·5H2O
分子量：601.61
全部輔料：氯化鈉，注射用水。
性狀
本品為微黃色的澄明液體。
適應症
亞葉酸鈣在治療確定由葉酸缺乏所致的巨幼細胞貧血方面有良好效果。此疾病主要見於嬰幼兒，妊娠期間，吸收不良綜合徵，肝病，口炎性腹瀉和營養不良。對於某些疾病，亞葉酸鈣的療效並不優於葉酸。在減少葉酸拮抗劑毒性或在必要時阻止其起效方面，亞葉酸鈣也有良好效果
規格
100mg/10ml/支 300mg/30ml/支
用法用量
亞葉酸鈣可以口服或胃腸外使用（包括肌肉注射、靜脈注射或靜脈輸注）。亞葉酸鈣不能用於鞘內注射。當用於靜脈輸注時，應將亞葉酸鈣稀釋於1L的5%葡萄糖注射用水或生理鹽水中。溶解後在2-8℃條件下可以保存24小時。為避免細菌污染，建議配製後儘快使用。建議空腹或禁食狀態下口服藥物，因為口服藥物的生物利用度只在禁食患者中進行過研究。
用於治療葉酸拮抗劑過量時，亞葉酸鈣應儘早使用。二者之間的時間間隔越長，亞葉酸鈣拮抗毒性的效力越弱。
為確定使用亞葉酸鈣的最佳劑量和時間，有必要監測血清氨甲蝶呤濃度。由於第3間隙積聚（如腹水，胸水），腎功能不全或不正確水化，可能會導致氨甲蝶呤的排泄延遲。此時應使用更高劑量的亞葉酸鈣，或延長其使用時間。由於吸收飽和，口服劑量不建議超過25mg。口服劑量高於25mg時，建議更換為靜脈使用。
實驗室檢查：甲氨蝶呤治療後（包括甲氨蝶呤過量或排泄受損時），應該每24小時測定血清肌酐和甲氨蝶呤的水平。根據這些實驗室結果調整亞葉酸鈣的劑量。
甲氨蝶呤後的亞葉酸鈣解救
靜脈輸注甲氨蝶呤12-15g/m[sup]2[/sup]（4小時以上，見甲氨蝶呤的產品說明）後推薦使用亞葉酸鈣解救。亞葉酸鈣解救的劑量為15mg/次（約10mg/m[sup]2[/sup]），每6小時1次，在甲氨蝶呤使用24小時後開始進行，總共10次。當有胃腸道反應，噁心或嘔吐時，亞葉酸鈣應腸道外給予。
至少每天測定1次血清肌酐和甲氨蝶呤水平。持續使用亞葉酸鈣、進行水化和鹼化尿液（尿PH大於等於7）直到甲氨蝶呤濃度降至5×10[sup]-8[/sup]M以下（0.05微摩爾）。以下為調整亞葉酸鈣劑量或延長亞葉酸鈣解救的用法指南。
亞葉酸鈣劑量與用法指南
臨床情況/實驗室檢查 亞葉酸鈣使用劑量和時間
甲氨蝶呤正常排泄
使用24小時後血清甲氨蝶呤的濃度約為10微摩爾， 每6小時口服、靜脈或肌注15mg，共60小時（甲氨蝶呤開始
48小時後1微摩爾，72小時後低於0.2微摩爾。 使用24小時後開始，總共10次。）
甲氨蝶呤排泄延遲
在使用72小時後血清甲氨蝶呤濃度仍高於0.2微摩 繼續每6小時口服、靜脈或肌注15mg，直至甲氨蝶呤濃度降到
爾，96小時後仍高於0.05微摩爾 0.05微摩爾以下。
甲氨蝶呤排泄延遲的患者可能會出現可逆性腎功能衰竭。亞葉酸鈣解救的合理進行需要對這些患者繼續進行水化和鹼化尿液，並密切監測水、電解質情況，直到血清甲氨蝶呤濃度降至0.05微摩爾以下以及腎功能衰竭糾正以後。
一些患者有甲氨蝶呤排泄一場或腎功能異常，雖沒有上述情況嚴重，但也應引以重視。這些異常可以伴隨有嚴重的甲氨蝶呤毒性作用。如果出現嚴重的毒性作用，亞葉酸鈣解救應再繼續24小時（84小時內共14次）。當有實驗室指標異常或出現毒性作用時，應考慮到患者有同時使用與甲氨蝶呤有相互作用的其他藥物的可能。（例如，一些影響甲氨蝶呤排泄或與血漿蛋白結合的藥物）。
注意：以上建議使用的劑量並不適用於高劑量甲氨蝶呤治療。高劑量甲氨蝶呤治療只能在有必需設備的醫院內由有資格的專家進行。並隨時可以查閱近期文獻。
甲氨蝶呤排泄受損或藥物過量
甲氨蝶呤過量後亞葉酸鈣解救應儘快使用，如果存在排泄延遲，甲氨蝶呤使用後24小時內也應使用。亞葉酸鈣10mg/m2，靜脈、肌注或口服，每6小時1次直至血清甲氨蝶呤濃度低於1PM。如果有胃腸道中毒表現，噁心或嘔吐時，則應胃腸外套用亞葉酸鈣。每24小時應測定血清肌酐和甲氨蝶呤濃度。如果24小時血清肌酐較基礎值升高50%或甲氨蝶呤濃度高於5×10-6M，或48小時高於9×10-7M，亞葉酸鈣的劑量應增加為100mg/m2，每3小時靜脈使用1次，直至甲氨蝶呤濃度低於10[sup]-8[/sup]M。
水化（3L/天）和用碳酸氫鈉鹼化尿液應同時進行。根據尿液PH值調整碳酸氫鈉的劑量，尿液PH應該在7以上。
治療巨幼細胞貧血
胃腸外使用：每天最大量1mg。無證據顯示1mg/天以上劑量的藥效會高於1mg/天；而且使用劑量超過1mg時，亞葉酸近似以對數方式從尿液中排泄。
口服使用：每日劑量5-15mg。
治療乙胺嘧啶過量
乙胺嘧啶治療弓形蟲病時的劑量比治療瘧疾時的高10-20倍，已接近中毒劑量。因為亞葉酸鈣不能被原蟲利用，使用乙胺嘧啶同時予亞葉酸鈣不會影響該藥的治療效果。通常劑量為肌注，3-9mg/天，共3天或直至血小板和白細胞計數達到安全水平。
用於治療葉酸拮抗劑過量時，亞葉酸鈣應儘早使用。二者之間的時間間隔越長，亞葉酸鈣拮抗毒性的效力越弱。
為確定使用亞葉酸鈣的最佳劑量和時間，有必要監測血清氨甲蝶呤濃度。由於第3間隙積聚（如腹水，胸水），腎功能不全或不正確水化，可能會導致氨甲蝶呤的排泄延遲。此時應使用更高劑量的亞葉酸鈣，或延長其使用時間。由於吸收飽和，口服劑量不建議超過25mg。口服劑量高於25mg時，建議更換為靜脈使用。
實驗室檢查：甲氨蝶呤治療後（包括甲氨蝶呤過量或排泄受損時），應該每24小時測定血清肌酐和甲氨蝶呤的水平。根據這些實驗室結果調整亞葉酸鈣的劑量。
甲氨蝶呤後的亞葉酸鈣解救
靜脈輸注甲氨蝶呤12-15g/m[sup]2[/sup]（4小時以上，見甲氨蝶呤的產品說明）後推薦使用亞葉酸鈣解救。亞葉酸鈣解救的劑量為15mg/次（約10mg/m[sup]2[/sup]），每6小時1次，在甲氨蝶呤使用24小時後開始進行，總共10次。當有胃腸道反應，噁心或嘔吐時，亞葉酸鈣應腸道外給予。
至少每天測定1次血清肌酐和甲氨蝶呤水平。持續使用亞葉酸鈣、進行水化和鹼化尿液（尿PH大於等於7）直到甲氨蝶呤濃度降至5×10[sup]-8[/sup]M以下（0.05微摩爾）。以下為調整亞葉酸鈣劑量或延長亞葉酸鈣解救的用法指南。
亞葉酸鈣劑量與用法指南
臨床情況/實驗室檢查 亞葉酸鈣使用劑量和時間
甲氨蝶呤正常排泄
使用24小時後血清甲氨蝶呤的濃度約為10微摩爾， 每6小時口服、靜脈或肌注15mg，共60小時（甲氨蝶呤開始
48小時後1微摩爾，72小時後低於0.2微摩爾。 使用24小時後開始，總共10次。）
甲氨蝶呤排泄延遲
在使用72小時後血清甲氨蝶呤濃度仍高於0.2微摩 繼續每6小時口服、靜脈或肌注15mg，直至甲氨蝶呤濃度降到
爾，96小時後仍高於0.05微摩爾 0.05微摩爾以下。
甲氨蝶呤排泄延遲的患者可能會出現可逆性腎功能衰竭。亞葉酸鈣解救的合理進行需要對這些患者繼續進行水化和鹼化尿液，並密切監測水、電解質情況，直到血清甲氨蝶呤濃度降至0.05微摩爾以下以及腎功能衰竭糾正以後。
一些患者有甲氨蝶呤排泄一場或腎功能異常，雖沒有上述情況嚴重，但也應引以重視。這些異常可以伴隨有嚴重的甲氨蝶呤毒性作用。如果出現嚴重的毒性作用，亞葉酸鈣解救應再繼續24小時（84小時內共14次）。當有實驗室指標異常或出現毒性作用時，應考慮到患者有同時使用與甲氨蝶呤有相互作用的其他藥物的可能。（例如，一些影響甲氨蝶呤排泄或與血漿蛋白結合的藥物）。
注意：以上建議使用的劑量並不適用於高劑量甲氨蝶呤治療。高劑量甲氨蝶呤治療只能在有必需設備的醫院內由有資格的專家進行。並隨時可以查閱近期文獻。
甲氨蝶呤排泄受損或藥物過量
甲氨蝶呤過量後亞葉酸鈣解救應儘快使用，如果存在排泄延遲，甲氨蝶呤使用後24小時內也應使用。亞葉酸鈣10mg/m2，靜脈、肌注或口服，每6小時1次直至血清甲氨蝶呤濃度低於1PM。如果有胃腸道中毒表現，噁心或嘔吐時，則應胃腸外套用亞葉酸鈣。每24小時應測定血清肌酐和甲氨蝶呤濃度。如果24小時血清肌酐較基礎值升高50%或甲氨蝶呤濃度高於5×10-6M，或48小時高於9×10-7M，亞葉酸鈣的劑量應增加為100mg/m2，每3小時靜脈使用1次，直至甲氨蝶呤濃度低於10[sup]-8[/sup]M。
水化（3L/天）和用碳酸氫鈉鹼化尿液應同時進行。根據尿液PH值調整碳酸氫鈉的劑量，尿液PH應該在7以上。
治療巨幼細胞貧血
胃腸外使用：每天最大量1mg。無證據顯示1mg/天以上劑量的藥效會高於1mg/天；而且使用劑量超過1mg時，亞葉酸近似以對數方式從尿液中排泄。
口服使用：每日劑量5-15mg。
治療乙胺嘧啶過量
乙胺嘧啶治療弓形蟲病時的劑量比治療瘧疾時的高10-20倍，已接近中毒劑量。因為亞葉酸鈣不能被原蟲利用，使用乙胺嘧啶同時予亞葉酸鈣不會影響該藥的治療效果。通常劑量為肌注，3-9mg/天，共3天或直至血小板和白細胞計數達到安全水平。
不良反應
大劑量給藥可見胃部不適感；偶爾有變態反應，注射給藥後病人發熱。
禁忌
對本品過敏者禁用；惡性貧血和因維生素B12缺乏時引起的貧血者禁用。
注意事項
亞葉酸鈣只能與葉酸拮抗劑（如甲氨蝶呤或氟脲嘧啶類，如5-氟尿嘧啶）合併使用，並且應在對腫瘤化療藥物使用有經驗的醫師指導下使用。
如果患者可能會出現嘔吐或不吸收亞葉酸鈣時，建議胃腸道外用藥。
由於亞葉酸鈣注射液含有鈣離子，靜脈注射時每分鐘不超過160mg。
亞葉酸鈣可能會加強氟尿嘧啶的毒性。曾報導有同時接受亞葉酸鈣和氟脲嘧啶治療的老年患者，因嚴重小腸結腸炎、腹瀉和脫水而死亡。
有些患者會伴隨出現粒細胞缺乏和發熱，但並非所有患者都出現。
接受亞葉酸鈣治療的腫瘤患者中罕有癲癇和/或暈厥的出現，通常見於同時使用氟脲嘧啶類藥物，而且絕大多數為有中樞轉移的病例。由於有3例病例再次使用亞葉酸鈣後神經系統症狀復發，這種情況下不建議繼續使用亞葉酸鈣。
不建議同時使用葉酸拮抗劑和亞葉酸鈣，因為葉酸拮抗劑的效果會被減弱或完全抑制。亞葉酸鈣對於甲氨蝶呤的非血液系統毒性無對抗作用，例如由藥物和/或代謝產物沉積所致的腎臟毒性。
甲氨蝶呤不適於治療惡性貧血和由於維生素B12缺乏所致的貧血。血液系統症狀可能會減輕，但神經系統症狀會加重。
如果患者可能會出現嘔吐或不吸收亞葉酸鈣時，建議胃腸道外用藥。
由於亞葉酸鈣注射液含有鈣離子，靜脈注射時每分鐘不超過160mg。
亞葉酸鈣可能會加強氟尿嘧啶的毒性。曾報導有同時接受亞葉酸鈣和氟脲嘧啶治療的老年患者，因嚴重小腸結腸炎、腹瀉和脫水而死亡。
有些患者會伴隨出現粒細胞缺乏和發熱，但並非所有患者都出現。
接受亞葉酸鈣治療的腫瘤患者中罕有癲癇和/或暈厥的出現，通常見於同時使用氟脲嘧啶類藥物，而且絕大多數為有中樞轉移的病例。由於有3例病例再次使用亞葉酸鈣後神經系統症狀復發，這種情況下不建議繼續使用亞葉酸鈣。
不建議同時使用葉酸拮抗劑和亞葉酸鈣，因為葉酸拮抗劑的效果會被減弱或完全抑制。亞葉酸鈣對於甲氨蝶呤的非血液系統毒性無對抗作用，例如由藥物和/或代謝產物沉積所致的腎臟毒性。
甲氨蝶呤不適於治療惡性貧血和由於維生素B12缺乏所致的貧血。血液系統症狀可能會減輕，但神經系統症狀會加重。
孕婦及哺乳期婦女用藥
A類用藥。目前尚不清楚此藥物是否能從人乳汁中分泌。鑒於許多藥物可以從乳汁中分泌，因此當亞葉酸鈣用於哺乳期婦女時，應提醒患者注意。
兒童用藥
尚不明確。
老年用藥
未進行該項實驗且無可靠參考文獻。
藥物相互作用
大劑量葉酸可能會減弱苯巴比妥、苯妥英和撲癇酮的抗癲癇作用，並增加敏感兒童患者癲癇發作的頻率。
大劑量口服、肌注或靜脈使用亞葉酸鈣可能會減弱鞘內注射氨甲蝶呤的藥效。
亞葉酸鈣可以增加氟脲嘧啶的毒性。
有報導稱亞葉酸鈣與氟哌利多和硫酸膦不相容。
大劑量口服、肌注或靜脈使用亞葉酸鈣可能會減弱鞘內注射氨甲蝶呤的藥效。
亞葉酸鈣可以增加氟脲嘧啶的毒性。
有報導稱亞葉酸鈣與氟哌利多和硫酸膦不相容。
藥物過量
亞葉酸鈣過量會使葉酸拮抗劑的化療作用喪失。
藥理毒理
葉酸是核酸蛋白合成及紅細胞生成過程中不可缺少的成分。對某些巨紅細胞性貧血患者，它可以刺激紅、白細胞及血小板的生成，但葉酸在體內必須先在肝臟和骨髓中轉化成有效形態的甲醯四氫葉酸，然後作為輔酶，參與核酸的合成。亞葉酸鈣進入體內不需轉化即為有效形態，因此亞葉酸鈣的作用大大優於葉酸。
★對甲氨蝶呤（MTX）的解毒作用
MTX等葉酸拮抗劑，其作用是與二氫葉酸還原酶結合，阻斷二氫葉酸轉化為四氫葉酸，干擾DNA的合成。CF在體內轉變為四氫葉酸，能有效的對抗MTX的作用。它可以"解救"MTX在體內的毒性反應，可以限制MTX對正常細胞的損害程度，通過相互競爭作用，逆轉MTX對骨髓和胃腸道黏膜的反應。
★CF對氟尿嘧啶（5-FU）的增效作用
5-FU在體內轉變為氟脫氧核苷酸（FdUMP），抑制胸苷酸合成酶（TS），進而抑制DNA的合成。FdUMP與TS的結合需甲醯四氫葉酸的參與，在細胞內形成TS-CH2FH4-FdUMP三元複合物。但生理濃度的CH2FH4形成的三元複合物容易分離。提供大劑量的CF後可使細胞內CH2FH4達到高濃度，使TS-CH2FH4-FdUMP三元複合物結合緊密、穩定、從而增強了5-FU的抗腫瘤活性。
★對甲氨蝶呤（MTX）的解毒作用
MTX等葉酸拮抗劑，其作用是與二氫葉酸還原酶結合，阻斷二氫葉酸轉化為四氫葉酸，干擾DNA的合成。CF在體內轉變為四氫葉酸，能有效的對抗MTX的作用。它可以"解救"MTX在體內的毒性反應，可以限制MTX對正常細胞的損害程度，通過相互競爭作用，逆轉MTX對骨髓和胃腸道黏膜的反應。
★CF對氟尿嘧啶（5-FU）的增效作用
5-FU在體內轉變為氟脫氧核苷酸（FdUMP），抑制胸苷酸合成酶（TS），進而抑制DNA的合成。FdUMP與TS的結合需甲醯四氫葉酸的參與，在細胞內形成TS-CH2FH4-FdUMP三元複合物。但生理濃度的CH2FH4形成的三元複合物容易分離。提供大劑量的CF後可使細胞內CH2FH4達到高濃度，使TS-CH2FH4-FdUMP三元複合物結合緊密、穩定、從而增強了5-FU的抗腫瘤活性。
藥代動力學
靜脈給藥後，約90%的活性物質在腸內吸收。
在體內，藥物主要還原成甲基四氫葉酸。在血清，幾乎毫無例外地表現為四氫葉酸的甲基化衍生物，代謝發生在小腸。與口服相比，靜脈給藥後經腎排泄最初是增加的，這與其腸道外給藥後較高的血清水平是相符的。
在體內，藥物主要還原成甲基四氫葉酸。在血清，幾乎毫無例外地表現為四氫葉酸的甲基化衍生物，代謝發生在小腸。與口服相比，靜脈給藥後經腎排泄最初是增加的，這與其腸道外給藥後較高的血清水平是相符的。
貯藏
2-8℃避光保存（不得冷凍）。
包裝
管制透明玻璃瓶，5支/盒。
有效期
24個月
執行標準
進口藥品註冊標準JX20000255
批准文號
規格 包裝 批准文號
100mg/10ml 5支/盒 H20070192
300mg/30ml 5支/盒 H20070193
100mg/10ml 5支/盒 H20070192
300mg/30ml 5支/盒 H20070193
生產企業
Mayne Pharma Pty Ltd.
核准日期
2007年4月27日
