注射用左亞葉酸鈣，適應症為本品與5-氟尿嘧啶合用，用於治療胃癌和結直腸癌。
基本介紹
- 藥品名稱：注射用左亞葉酸鈣
- 藥品類型：處方藥
成份,性狀,適應症,規格,用法用量,不良反應,禁忌,注意事項,孕婦及哺乳期婦女用藥,兒童用藥,老年用藥,藥物相互作用,藥物過量,藥理毒理,藥代動力學,貯藏,包裝,有效期,執行標準,
成份
本品主要成份為左亞葉酸鈣。
化學名稱：（—）N-[4-[[（6S）-2-氨基-5-甲醯基-[1，4，5，6，7，8-六氫-4-氧代-6-蝶啶基]甲基]氨基]苯甲醯基-L-谷氨酸鈣鹽水合物。
化學結構式：
分子式：C20H21CaN7O7·XH2O
分子量：511.51（無水物）
輔料為：甘露醇，氫氧化鈉和/或鹽酸
化學名稱：（—）N-[4-[[（6S）-2-氨基-5-甲醯基-[1，4，5，6，7，8-六氫-4-氧代-6-蝶啶基]甲基]氨基]苯甲醯基-L-谷氨酸鈣鹽水合物。
化學結構式：
分子式：C20H21CaN7O7·XH2O
分子量：511.51（無水物）
輔料為：甘露醇，氫氧化鈉和/或鹽酸
性狀
本品為類白色至淺黃色的疏鬆塊狀物或粉末。
適應症
本品與5-氟尿嘧啶合用，用於治療胃癌和結直腸癌。
規格
1.25mg（以左亞葉酸計）
2.50mg（以左亞葉酸計）
3.0.15mg（以左亞葉酸計）
2.50mg（以左亞葉酸計）
3.0.15mg（以左亞葉酸計）
用法用量
左亞葉酸鈣100mg/m2加入生理鹽水100ml中靜脈點滴1小時，之後予以5-氟尿嘧啶375～425mg/m2靜脈點滴4～6小時。
不良反應
國外臨床試驗顯示，本品不良反應包括腹瀉（47.6%）,食慾缺乏（47.6%），噁心、嘔吐（46.1%），口腔內膜炎（20.5%），發熱（19.0%）。Ⅲ級以上不良反應包括腹瀉（14%），食慾缺乏（13.4%），噁心、嘔吐（8%），發熱（1.5%），口腔內膜炎（0.9%）。實驗室檢查異常包括白細胞數減少（60.7%），血紅蛋白減少（40.5%）總蛋白降低（14.5%），血小板計數減少（13.7%）。Ⅲ級以上實驗室檢查異常包括白細胞減少（17.6%），血紅蛋白減少（8.9%），血小板減少（2.4%）。
嚴重不良反應：
1.劇烈的腹瀉（5%以上）
劇烈的腹瀉有時會引起脫水，應嚴密監測，出現腹瀉應停止用藥，進行補液等適當處理。
2.嚴重的腸炎（發生率不明）
有時會出現出血性腸炎、貧血性腸炎、壞死性腸炎等嚴重腸炎，應嚴密監測，出現劇烈的腹痛、腹瀉等症狀時，應停止給藥並進行適當處理。
3.骨髓抑制（發生率不明）
有時會出現全血細胞減少、白細胞減少、嗜中性白細胞減少、貧血、血小板減少等骨髓抑制情況，要嚴密監視，發現異常時，應減量停藥並進行適當處理。
4.休克、過敏樣症狀（發生率不明）
有時會出現休克、過敏樣症狀，要嚴密監視，發現發疹、呼吸困難、血壓降低等症狀時，應立即停藥並進行適當處理。
5.大腦白質腦症、神經、精神障礙（發生率不明）
有時會出現大腦白質腦症（初期步態蹣跚、四肢末端麻木、舌不靈活等），同時有錐體外系症狀，語言障礙、運動失調、眼震顫、意識障礙、痙攣、顏面麻痹、健忘、譫妄、記憶力降低、尿失禁等精神神經症狀，應嚴密監測，出現這些症狀時要停止給藥。
6.充血性心衰、心肌梗死（發生率不明）
有時會出現充血性心衰、心肌梗死，應嚴密監測，發現異常時，應減量停藥並進行適當處理
7.肝功能損害、黃疸（發生率不明）
出現AST（GOT）、ALT（GPT）、ALP、r-GTP升高等肝功能損害以及黃疸時，應停止給藥並進行適當處理。
8.急性腎功能不全（發生率不明）
有時會出現急性腎功能不全的嚴重腎功能損害，要嚴密監測，發現異常時，應停止給藥並進行適當處理。
9.間質性肺炎（發生率不明）
有時會出現間質性肺炎，因此當出現發熱、咳嗽、呼吸困難等呼吸道症狀時，要停止給藥，進行X光等檢查，同時給與腎上腺皮質激素等。
10.消化道潰瘍（發生率不明）、嚴重的口腔內膜炎（0.1%～5%以下）有時會出現消化道潰瘍、嚴重的口腔內膜炎，要嚴密監測，發現異常時，應停止給藥並進行適當處理。
11.手足症侯群（發生率不明）
有時會出現手足症侯群（手掌、足趾紅斑、疼痛性發紅腫脹、知覺過敏等），要嚴密監測，出現異常時，應停止給藥並進行適當處理。
12.瀰漫性血管內凝血（DIC）（發生率不明）
有時會出現瀰漫性血管內凝血，應定期進行血液檢查，發現其症狀時，應停止給藥並進行適當處理。
13.嗅覺喪失（發生率不明）
有時有嗅覺障礙，甚至嗅覺喪失，要嚴密監測，出現異常時，應停止給藥並進行適當處理。
14.重症肝炎、肝硬化、室性期前收縮、急性胰腺炎、腎病綜合徵、皮膚黏膜眼症狀群（Stevens-Johnson症候群）、中毒性表皮壞死症（Lyell症侯群）、溶血性貧血（發生率不明）。
據報導，氟尿嘧啶類似化合物（替加氟等）可引起重症肝炎、肝硬化、室性期前收縮、急性胰腺炎、腎病綜合徵、皮膚黏膜眼症狀群（Stevens-Johnson症候群）、中毒性表皮壞死症（Lyell症侯群）、溶血性貧血，故用藥時應嚴密監測，發現異常時應停止給藥並進行適當處理。
其他不良反應：
有時會出現下列不良反應，應嚴密監測，發現異常，應減量停藥，並進行適當處理。
嚴重不良反應：
1.劇烈的腹瀉（5%以上）
劇烈的腹瀉有時會引起脫水，應嚴密監測，出現腹瀉應停止用藥，進行補液等適當處理。
2.嚴重的腸炎（發生率不明）
有時會出現出血性腸炎、貧血性腸炎、壞死性腸炎等嚴重腸炎，應嚴密監測，出現劇烈的腹痛、腹瀉等症狀時，應停止給藥並進行適當處理。
3.骨髓抑制（發生率不明）
有時會出現全血細胞減少、白細胞減少、嗜中性白細胞減少、貧血、血小板減少等骨髓抑制情況，要嚴密監視，發現異常時，應減量停藥並進行適當處理。
4.休克、過敏樣症狀（發生率不明）
有時會出現休克、過敏樣症狀，要嚴密監視，發現發疹、呼吸困難、血壓降低等症狀時，應立即停藥並進行適當處理。
5.大腦白質腦症、神經、精神障礙（發生率不明）
有時會出現大腦白質腦症（初期步態蹣跚、四肢末端麻木、舌不靈活等），同時有錐體外系症狀，語言障礙、運動失調、眼震顫、意識障礙、痙攣、顏面麻痹、健忘、譫妄、記憶力降低、尿失禁等精神神經症狀，應嚴密監測，出現這些症狀時要停止給藥。
6.充血性心衰、心肌梗死（發生率不明）
有時會出現充血性心衰、心肌梗死，應嚴密監測，發現異常時，應減量停藥並進行適當處理
7.肝功能損害、黃疸（發生率不明）
出現AST（GOT）、ALT（GPT）、ALP、r-GTP升高等肝功能損害以及黃疸時，應停止給藥並進行適當處理。
8.急性腎功能不全（發生率不明）
有時會出現急性腎功能不全的嚴重腎功能損害，要嚴密監測，發現異常時，應停止給藥並進行適當處理。
9.間質性肺炎（發生率不明）
有時會出現間質性肺炎，因此當出現發熱、咳嗽、呼吸困難等呼吸道症狀時，要停止給藥，進行X光等檢查，同時給與腎上腺皮質激素等。
10.消化道潰瘍（發生率不明）、嚴重的口腔內膜炎（0.1%～5%以下）有時會出現消化道潰瘍、嚴重的口腔內膜炎，要嚴密監測，發現異常時，應停止給藥並進行適當處理。
11.手足症侯群（發生率不明）
有時會出現手足症侯群（手掌、足趾紅斑、疼痛性發紅腫脹、知覺過敏等），要嚴密監測，出現異常時，應停止給藥並進行適當處理。
12.瀰漫性血管內凝血（DIC）（發生率不明）
有時會出現瀰漫性血管內凝血，應定期進行血液檢查，發現其症狀時，應停止給藥並進行適當處理。
13.嗅覺喪失（發生率不明）
有時有嗅覺障礙，甚至嗅覺喪失，要嚴密監測，出現異常時，應停止給藥並進行適當處理。
14.重症肝炎、肝硬化、室性期前收縮、急性胰腺炎、腎病綜合徵、皮膚黏膜眼症狀群（Stevens-Johnson症候群）、中毒性表皮壞死症（Lyell症侯群）、溶血性貧血（發生率不明）。
據報導，氟尿嘧啶類似化合物（替加氟等）可引起重症肝炎、肝硬化、室性期前收縮、急性胰腺炎、腎病綜合徵、皮膚黏膜眼症狀群（Stevens-Johnson症候群）、中毒性表皮壞死症（Lyell症侯群）、溶血性貧血，故用藥時應嚴密監測，發現異常時應停止給藥並進行適當處理。
其他不良反應：
有時會出現下列不良反應，應嚴密監測，發現異常，應減量停藥，並進行適當處理。
禁忌
1.嚴重骨髓抑制患者；
2.腹瀉患者；
3.合併重症感染的患者；
4.胸水、腹水多的患者；
5.嚴重心臟疾病患者或有其既往史患者；
6.全身情況惡化的患者；
7.對本品成份或氟尿嘧啶有嚴重過敏症既往史患者：
8.與替加氟等合用或停止使用後7天之內的患者，參照（藥物相互作用）項。
9.本品不宜用於治療惡性貧血或維生素B12缺乏所引起的巨幼細胞性貧血。
2.腹瀉患者；
3.合併重症感染的患者；
4.胸水、腹水多的患者；
5.嚴重心臟疾病患者或有其既往史患者；
6.全身情況惡化的患者；
7.對本品成份或氟尿嘧啶有嚴重過敏症既往史患者：
8.與替加氟等合用或停止使用後7天之內的患者，參照（藥物相互作用）項。
9.本品不宜用於治療惡性貧血或維生素B12缺乏所引起的巨幼細胞性貧血。
注意事項
警告
1.本品與5-氟尿嘧啶聯用可增強5-氟尿嘧啶細胞毒性。臨床試驗中曾出現死亡病例。本療法有高度危險性，必須在有充分經驗的醫師指導下使用。
2.本療法有時會引起嚴重的骨髓抑制和腹瀉，並可能致命，故要定期（特別是給藥初期和每次給藥前）嚴密監測，出現異常應及時採取適當處置。另外本療法開始使用前，要熟讀左亞葉酸、氟尿嘧啶的說明書。
3.聯合使用其他化療或放療的安全性沒有確立。
4.對本劑成分或5-氟尿嘧啶有過嚴重過敏既往史患者，本療法不能使用。
使用注意事項
左亞葉酸/5-氟尿嘧啶療法，因可增強5-氟尿嘧啶毒性，套用本療法時要注意以下幾點：
1.以下患者應慎重給藥
（1）骨髓抑制患者；（2）合併感染症患者；（3）心臟疾病患者或有其既往史患者；（4）肝損害患者；（5）腎損害患者；（6）肝轉移患者；（7）消化道潰瘍或出血患者；（8）水痘患者；（9）高齡者；（10）正在使用其他化學療法和放射線療法的患者；（11）以前使用過化學療法的患者。
2.重要注意事項
（1）應嚴密檢測白細胞、血小板。給藥當天，應予以白細胞或血小板計數等檢查，如有嚴重骨髓抑制表現時，應停藥，待骨髓機能恢復後，再繼續給藥。
（2）腹瀉患者，需待腹瀉停止後再繼續給藥。腹瀉可能是消化道毒性的一個標誌，腹瀉的患者可能發生快速、致死的臨床惡化，故對發生腹瀉的患者應予小心監測直到症狀完全消失。如發生腹瀉和/或黏膜炎，建議減少氟尿嘧啶的劑量
（3）本品作為手術後輔助化療的有效性、安全性均未確立。
（4）有時會引起骨髓抑制等嚴重不良反應，甚至可能致命，故應進行定期的（特別是用藥初期和每次用藥前）臨床檢查（如血液學、肝功能、腎功能等檢查）等，發現異常時，應減量或停藥，並進行適當處理。
（5）嚴重的腸炎有時會引起脫水，甚至可能致命，故要嚴密檢測，發現劇烈腹痛、腹瀉等症狀時，應停止給藥，並進行適當處理。
（6）要充分注意感染症、出血傾向的出現或惡化。
（7）與替加氟聯合使用時，至少要停藥7天以上的間隔期才可使用本品。
（8）高齡患者用藥時，要特別關注不良反應，慎重給藥。
（9）對處在生育年齡的患者，必需用藥時，要考慮到對性腺的影響。
3.套用時注意事項
（1）給藥途徑
本品為靜脈滴注，不可皮下、肌肉注射。
（2）給藥時
本品為靜脈給藥，可能會引起血管痛，血栓性靜脈炎，故應注意注射部位和注射方法。
（3）配製方法：
本品不含防腐劑，故配製時應充分注意避免細菌污染，配製後12小時內使用。詳見“用法用量”
4.其他注意事項
（1）有報導，本品與氟尿嘧啶類藥物和其他抗惡性腫瘤藥物並用的患者，可誘發急性白血病和骨髓異常增生綜合徵（MDS）。
（2）氟尿嘧啶異化酶，二氫嘧啶酶（DPD）缺損的患者，給與氟尿嘧啶類藥物時，在給藥初期可能發生嚴重的不良反應如腹瀉、口腔內膜炎、血液障礙、神經精神障礙等。
1.本品與5-氟尿嘧啶聯用可增強5-氟尿嘧啶細胞毒性。臨床試驗中曾出現死亡病例。本療法有高度危險性，必須在有充分經驗的醫師指導下使用。
2.本療法有時會引起嚴重的骨髓抑制和腹瀉，並可能致命，故要定期（特別是給藥初期和每次給藥前）嚴密監測，出現異常應及時採取適當處置。另外本療法開始使用前，要熟讀左亞葉酸、氟尿嘧啶的說明書。
3.聯合使用其他化療或放療的安全性沒有確立。
4.對本劑成分或5-氟尿嘧啶有過嚴重過敏既往史患者，本療法不能使用。
使用注意事項
左亞葉酸/5-氟尿嘧啶療法，因可增強5-氟尿嘧啶毒性，套用本療法時要注意以下幾點：
1.以下患者應慎重給藥
（1）骨髓抑制患者；（2）合併感染症患者；（3）心臟疾病患者或有其既往史患者；（4）肝損害患者；（5）腎損害患者；（6）肝轉移患者；（7）消化道潰瘍或出血患者；（8）水痘患者；（9）高齡者；（10）正在使用其他化學療法和放射線療法的患者；（11）以前使用過化學療法的患者。
2.重要注意事項
（1）應嚴密檢測白細胞、血小板。給藥當天，應予以白細胞或血小板計數等檢查，如有嚴重骨髓抑制表現時，應停藥，待骨髓機能恢復後，再繼續給藥。
（2）腹瀉患者，需待腹瀉停止後再繼續給藥。腹瀉可能是消化道毒性的一個標誌，腹瀉的患者可能發生快速、致死的臨床惡化，故對發生腹瀉的患者應予小心監測直到症狀完全消失。如發生腹瀉和/或黏膜炎，建議減少氟尿嘧啶的劑量
（3）本品作為手術後輔助化療的有效性、安全性均未確立。
（4）有時會引起骨髓抑制等嚴重不良反應，甚至可能致命，故應進行定期的（特別是用藥初期和每次用藥前）臨床檢查（如血液學、肝功能、腎功能等檢查）等，發現異常時，應減量或停藥，並進行適當處理。
（5）嚴重的腸炎有時會引起脫水，甚至可能致命，故要嚴密檢測，發現劇烈腹痛、腹瀉等症狀時，應停止給藥，並進行適當處理。
（6）要充分注意感染症、出血傾向的出現或惡化。
（7）與替加氟聯合使用時，至少要停藥7天以上的間隔期才可使用本品。
（8）高齡患者用藥時，要特別關注不良反應，慎重給藥。
（9）對處在生育年齡的患者，必需用藥時，要考慮到對性腺的影響。
3.套用時注意事項
（1）給藥途徑
本品為靜脈滴注，不可皮下、肌肉注射。
（2）給藥時
本品為靜脈給藥，可能會引起血管痛，血栓性靜脈炎，故應注意注射部位和注射方法。
（3）配製方法：
本品不含防腐劑，故配製時應充分注意避免細菌污染，配製後12小時內使用。詳見“用法用量”
4.其他注意事項
（1）有報導，本品與氟尿嘧啶類藥物和其他抗惡性腫瘤藥物並用的患者，可誘發急性白血病和骨髓異常增生綜合徵（MDS）。
（2）氟尿嘧啶異化酶，二氫嘧啶酶（DPD）缺損的患者，給與氟尿嘧啶類藥物時，在給藥初期可能發生嚴重的不良反應如腹瀉、口腔內膜炎、血液障礙、神經精神障礙等。
孕婦及哺乳期婦女用藥
（1）大鼠和小鼠使用5-氟尿嘧啶後可引起多趾症、口蓋裂等畸形，故妊娠或可能妊娠的婦女不宜使用本品與5-氟尿嘧啶進行聯合化療。
（2）在至少50倍人用劑量的大鼠和兔的生殖毒性研究中，無證據表明左亞葉酸鈣具有胚胎毒性。未開展針對妊娠婦女充分良好的對照臨床試驗。由於動物生殖毒性研究並不能完全預測藥物人體作用，所以妊娠期婦女只有在潛在獲益超過胎兒安全風險時方可使用本品。
（3）哺乳期安全性未確立，故哺乳期婦女不宜使用本品。
（2）在至少50倍人用劑量的大鼠和兔的生殖毒性研究中，無證據表明左亞葉酸鈣具有胚胎毒性。未開展針對妊娠婦女充分良好的對照臨床試驗。由於動物生殖毒性研究並不能完全預測藥物人體作用，所以妊娠期婦女只有在潛在獲益超過胎兒安全風險時方可使用本品。
（3）哺乳期安全性未確立，故哺乳期婦女不宜使用本品。
兒童用藥
低體重出生兒、新生兒、乳兒、幼兒或小兒的用藥安全性未確立，故不宜使用本品。
老年用藥
高齡者及生理機能低下患者，容易出現骨髓抑制，消化道反應（劇烈的腹瀉和口腔內膜炎等），皮膚毒性和神經精神系統毒性，故要注意用藥量和用藥間隔期，慎重用藥。
藥物相互作用
（1）不能聯合使用的藥物
（2）聯合用藥注意事項
（2）聯合用藥注意事項
藥物過量
本品過量可使葉酸拮抗劑化療作用無效，無特別針對左亞葉酸鈣的解毒劑。若過量，給予適當的輔助治療。若與5-氟尿嘧啶聯用時過量，依照5-氟尿嘧啶過量方法處理。
藥
藥理毒性
藥理作用
亞葉酸是四氫葉酸（THF）的5-甲醯衍生物的非對映異構體混合物，其生物活性物質為左旋體，稱為左亞葉酸。左亞葉酸不需要經過二氫葉酸還原酶的還原作用而直接參與使用葉酸作為體內轉移"一碳基團"載體的生物反應。L-亞葉酸（L-5甲醯四氫葉酸）快速代謝（依次為5，10-甲川基四氫葉酸，5，10-亞甲基四氫葉酸）為L-5甲基四氫葉酸。L-5-甲基四氫葉酸能夠通過其他途徑代謝為L-5，10-亞甲基四氫葉酸，該物質通過FADH2和NADPH輔酶的催化還原，不可逆地轉化為L-5-甲基四氫葉酸。
使用亞葉酸能夠阻礙二氫葉酸還原酶的葉酸拮抗劑（例如甲氨蝶呤）的治療效果和降低其毒性。
左亞葉酸能夠增強氟尿嘧啶類藥物（如5-氟尿嘧啶）在腫瘤治療中的療效和毒性作用。同時使用左亞葉酸並不改變5-氟尿嘧啶在血漿中的藥代動力學過程。5-氟尿嘧啶在體內代謝為脫氧氟尿嘧啶核苷酸，結合併抑制胸苷酸合成酶（該酶在DNA修復和複製中十分重要）。左亞葉酸在體內很容易轉化成左5，10-亞甲基四氫葉酸，該轉化物能夠穩定脫氧氟尿嘧啶核苷酸與胸苷酸合成酶的結合，進而增強對該酶的抑制作用。
藥
藥理毒性
藥理作用
亞葉酸是四氫葉酸（THF）的5-甲醯衍生物的非對映異構體混合物，其生物活性物質為左旋體，稱為左亞葉酸。左亞葉酸不需要經過二氫葉酸還原酶的還原作用而直接參與使用葉酸作為體內轉移"一碳基團"載體的生物反應。L-亞葉酸（L-5甲醯四氫葉酸）快速代謝（依次為5，10-甲川基四氫葉酸，5，10-亞甲基四氫葉酸）為L-5甲基四氫葉酸。L-5-甲基四氫葉酸能夠通過其他途徑代謝為L-5，10-亞甲基四氫葉酸，該物質通過FADH2和NADPH輔酶的催化還原，不可逆地轉化為L-5-甲基四氫葉酸。
使用亞葉酸能夠阻礙二氫葉酸還原酶的葉酸拮抗劑（例如甲氨蝶呤）的治療效果和降低其毒性。
左亞葉酸能夠增強氟尿嘧啶類藥物（如5-氟尿嘧啶）在腫瘤治療中的療效和毒性作用。同時使用左亞葉酸並不改變5-氟尿嘧啶在血漿中的藥代動力學過程。5-氟尿嘧啶在體內代謝為脫氧氟尿嘧啶核苷酸，結合併抑制胸苷酸合成酶（該酶在DNA修復和複製中十分重要）。左亞葉酸在體內很容易轉化成左5，10-亞甲基四氫葉酸，該轉化物能夠穩定脫氧氟尿嘧啶核苷酸與胸苷酸合成酶的結合，進而增強對該酶的抑制作用。
藥理毒理
大鼠和兔的生殖毒性研究顯示，左亞葉酸鈣在至少50倍於人用劑量時，未見胚胎毒性
藥代動力學
在日本進行的人體藥代動力學研究顯示，健康受試者靜脈滴注左亞葉酸按125mg/m22小時，血藥濃度為7.5μg/ml，半衰期為0.67小時。腫瘤患者靜脈滴注左亞葉酸按125和250mg/m22時，血藥濃度分別為9.7和25.9μg/ml，半衰期分別為0.92和1.17小時。靜脈給藥後，血漿中代謝產物S-methyltetrahydrofolate（S-5-CH3-THF）Camx及AUC與左亞葉酸呈相關性。健康受試者給藥24小時左亞葉酸或S-5-CH3-THF尿中排泄率分別為46.4%和31.8%。
貯藏
遮光，密閉保存。
包裝
西林瓶，每盒一瓶。
有效期
24個月
執行標準
國家食品藥品監督管理局標準YBH1672009
