一種病因不明的血管性、系統性、炎症性疾病，具有多種多樣的臨床表現。1931年Klinger首先描述了WEGNER肉芽腫。5年後，Wegner全面地描述了這一疾病，並將其與結節性多動脈炎區別開來。就其完整的形式而言，WEGNER肉芽腫以上、下呼吸道的壞死性肉芽腫性炎症、血管炎和腎小球腎炎為特徵。
簡介,流行病學,病因,發病機制,臨床表現,眼科表現,全身表現,診斷,鑑別診斷,與其他眼部疾病相鑑別,類風濕性血管炎,免疫複合物介導的血管炎,多發性軟骨炎,Wegner肉芽腫還應與下述疾病相鑑別,實驗室檢查,其它輔助檢查,治療,預後,
簡介
通常將無腎病者稱為WEGNER肉芽腫的“非完全”形式 但是人們已經對這種非完全型Wegner肉芽腫在疾病分類學中是否可作為一獨立的病種提出質疑。Wegner肉芽腫的臨床表現和發病率變異很大，它與疾病所累及的器官、復發的次數和嚴重程度、細胞毒藥物治療的副作用有關。最常累及的組織按照受累的頻率依次為上呼吸道、肺、腎、皮膚、眼和眼眶、耳、關節和淋巴結。
流行病學
Wegner肉芽腫屬於非常見病，且易誤診，其流行病學還不十分清楚，據估計美國Wegner肉芽腫的發病率接近3×10-5。來自英國的四項研究顯示該病的年發病率為0.5×10-6～8.5×10-6。Wegner肉芽腫的累計發病率有增高趨勢，但另一方面也表明人們對WEGNER肉芽腫的認識有所提高以及診斷試驗方法有所進展。
Wegner肉芽腫多呈散發性，無任何固定的時間聚集性或遺傳模式。Raynauld等發現症狀的出現有季節性變化，高峰在春季，低谷在夏季。支持本病有遺傳傾向性的資料很少，美國國立衛生研究院(NIH)對158例Wegner肉芽腫患者的研究顯示其平均年齡在41歲(範圍9～78歲)，包括兒童和成年Wegner肉芽腫患者，其中15%的患者在20歲前發病，高發年齡40～50歲，男∶女比例為2∶1。兒童的發病情況與成人相似，但兒童的軟骨結構更易受到損傷。兒童的鼻畸形發生率是成人的2倍，聲門下狹窄是成人的5倍。Cotch等進行的回顧性研究發現3%的Wegner肉芽腫住院患者小於20歲，74%超過45歲，估計每10年死於Wegner肉芽腫的人數大約為2240人。
病因
雖然關於Wegner肉芽腫的病因學和免疫學已有大量的研究資料，但許多詳細環節還不清楚。長期以來人們懷疑感染因素是引起Wegner肉芽腫的病因。在尋找病因時人們使用了多種有效的新技術，但前景並不樂觀， 有人推測WEGNER肉芽腫的病因可能與病毒感染有關。然而分子生物學和血清學方面並未發現有病毒感染的證據。有證據表明普通的感染也可使Wegner肉芽腫復發，但這一效應屬非特異性，與疾病的原發病因無關。 自從發現抗中性粒細胞胞漿自身抗體(antineutrophil cytoplasmic antibodies，ANCA)與Wegner肉芽腫之間有相關性後，人們對Wegner肉芽腫發病機制的研究興趣明顯增加。雖然沒有直接證據表明ANCA可引起Wegner肉芽腫，但間接的證據越來越多。缺乏切實可行的Wegner肉芽腫動物模型已成為研究其發病機制的主要障礙。
發病機制
研究表明Wegner肉芽腫可能是一種由T細胞介導的異常的超敏反應，涉及1種或多種不同的免疫病理過程。其發病機制主要包括：①免疫複合物介導的損傷；②抗內皮細胞抗體介導的損傷；③細胞介導的損傷；④抗溶酶體抗體介導的損傷，這4種機制在某種程度上都可能發生在Wegner肉芽腫中。
血管壁上具有免疫球蛋白和補體，這為免疫複合物在原發性血管炎的發病過程中起一定作用提供了間接的證據 免疫複合物形成並結合於內皮細胞可以啟動補體級聯反應，釋放炎症介質。血管壁壞死是免疫複合物損傷常見的組織學改變，這可通過核碎片(如白細胞破碎)和外滲的紅細胞加以識別，然而伴隨這種血管損傷的白細胞破碎形式並不是免疫複合物介導的疾病所特有的。
抗內皮細胞抗體， 抗膠原和基質蛋白抗體可通過抗體依賴細胞介導的細胞毒作用損傷血管。因為低於20%的Wegner肉芽腫患者具有抗內皮細胞抗體，所以這種損傷類型可能並不是引起原發性疾病過程的關鍵環節。
細胞介導的損傷可導致形成富含T細胞和巨噬細胞的肉芽腫，這可能是原發性血管炎不常見的機制， 細胞介導的損傷通常發生於血管移植的同種異體排斥反應、巨細胞動脈炎和Takayasu動脈炎中。在Wegner肉芽腫中，細胞介導的發病過程在軟組織損傷中的作用可能比在血管損傷中的作用大。
臨床表現
眼科表現
8%～16% Wegner肉芽腫患者以眼部表現為首發症狀 28%～87%的患者最終均累及眼部。Wegner肉芽腫的眼部及附屬器的臨床表現多由局部血管炎， 血管血栓形成、出血、肉芽腫性炎症、慢性炎症或缺血所造成。眼前段或眼後段的任何組織都可受累，淚腺系統、眼周和眼眶組織也可被累及 這些組織可單獨受累，也可以任何組合方式受累。眼眶可以是炎症的原發靶器官，也可以繼發於鼻旁竇和鼻咽疾病。
眼部表現包括嚴重的眼眶假瘤、眼眶膿腫、蜂窩織炎或者鼻淚管阻塞，其中眼眶炎症伴眼球突出是Wegner肉芽腫最常見的眼部表現。結膜炎、鞏膜炎、鞏膜外層炎和角膜炎比較常見， 也可見缺血性視神經病變、視網膜動脈阻塞、葡萄膜炎、視網膜缺血等病變。
全身表現
常表現有上呼吸道症狀，如咳嗽、咯血或肺部空洞形成；血管炎症表現為慢性動脈炎、急性動脈炎、小動脈炎和毛細血管炎；皮膚出現皮疹、出血或壞死；胃腸道發生血管炎而出血；體重下降，全身不適和發熱較常見，部分患者可死於壞死性腎小球性腎炎。
診斷
Wegner肉芽腫是系統性血管炎的一組症候群，還沒有一種滿意的診斷和分類方法，1990年美國風濕病學會根據一項分析研究結果制定了一套診斷標準。該研究共收集了85例Wegner肉芽腫及722例其他形式的血管炎作為對照組。該標準主要有4項，診斷Wegner肉芽腫的敏感性為88% 特異性為92% 如果血管炎患者具有下述4項標準中的2項或2項以上，就可診斷為Wegner肉芽腫：①鼻或口腔炎症；②胸部X線片異常；③尿沉澱異常；④活檢結果為肉芽腫性炎症，鑑別Wegner肉芽腫和其他血管炎病的最佳指標是活檢呈現肉芽腫性炎症改變。然而這一診斷標準在套用中也存在一定的缺陷，因為在實驗組中有近12%的Wegner肉芽腫患者並未被診斷出WEGNER肉芽腫(即假陰性) 該項研究的最大缺點是在其診斷標準中沒有設立抗中性粒細胞胞漿自身抗體的相關內容，因為當時檢測此抗體的技術還未得到廣泛套用。
鑑別診斷
需要與Wegner肉芽腫相鑑別的疾病比較多，包括感染、炎症性改變、腫瘤、結締組織疾病以及其他形式的血管炎。Wegner肉芽腫的多數眼科表現都具有非特異性。診斷明確的患者通常有周邊性角膜潰瘍、壞死性鞏膜炎或炎症性眼眶疾病。需要與Wegner肉芽腫相鑑別的疾病，隨著受累組織的不同而有所變化。鑑別診斷也要根據不同情況而有異。
與其他眼部疾病相鑑別
應注意因感染引起的周邊角膜潰瘍、角結膜乾燥症、鞏膜炎、眼眶炎症、眼眶假瘤 Tolosa-Hunt綜合徵、眼部結核、眼眶腫瘤、顳動脈炎、慢性葡萄膜炎、脈絡膜肉芽腫、視神經炎、脈絡膜視網膜炎、黃斑水腫或視網膜血管阻塞等眼部病變相鑑別。
類風濕性血管炎
類風濕性血管炎和Wegner肉芽腫有許多相似的臨床和組織病理學表現，尤其是當類風濕性關節炎並發血管炎時。類風濕性血管炎可引起可觸及的紫癜以及皮膚和指(趾)的壞死。它也經常引起全身性症狀，如發熱和白細胞增多， 小血管呈現血管炎的白細胞破碎表現。
免疫複合物介導的血管炎
循環性免疫複合物是可溶性的抗原抗體凝聚物。這些大分子複合物可固定補體，並結合於細胞受體。免疫複合物可包含外源性抗原(如血清病)或自身抗原(如系統性紅斑狼瘡)。循環免疫複合物易沉積在腎小球或血管壁上，從而引起腎小球腎炎和血管炎。腎臟和小血管疾病的同時聯合出現通常會提高Wegner肉芽腫的發病幾率，對免疫複合物介導的疾病的皮膚病損處進行活檢多呈現白細胞破碎的血管炎表現，主要病理改變為靜脈炎。紅細胞外滲較常見。
多發性軟骨炎
多發性軟骨炎是一種易復發的上呼吸道炎症性疾病，可累及喉、氣管、支氣管、關節、耳、鼻和鞏膜。對於多發性軟骨炎還沒有特異的實驗室方法。受累軟骨組織的活檢多呈現非特異性的炎症反應和軟骨結構的破壞。患者可出現抗核抗體，但無ANCA陽性。
Wegner肉芽腫還應與下述疾病相鑑別
實驗室檢查
對於診斷Wegner肉芽腫所起的作用不大。多數實驗的目的是為了排除其他疾病。Wegner肉芽腫的紅細胞沉降率和C-反應蛋白水平的提高是炎症的非特異性反應，可用於監測疾病的進展和對治療的反應。肌酐清除率、定性尿化學檢查、尿中紅細胞和管形的沉降試驗對於診斷和隨訪腎小球腎炎患者是必不可少的。Wegner肉芽腫中約3/4最終會累及腎臟。
pANCA對於診斷Wegner肉芽腫不是可靠的指標 因為pANCA在某些需要與Wegner肉芽腫相鑑別的疾病中陽性率更高。抗髓過氧化物酶是顯微鏡下多動脈炎中最常見的自身抗體，它在結締組織疾病 Churg-Strauss綜合徵(與哮喘和嗜酸性粒細胞增多有關的一種壞死性血管炎)、藥物引起的狼瘡和炎症性腸道疾病(尤其是潰瘍性結腸炎)中也可有規律地出現 另一種“pANCA”，即抗乳鐵蛋白，可在20%的類風濕性血管炎患者和50% Felty綜合徵患者中出現陽性。
間接免疫螢光試驗是進行ANCA篩查的標準試驗。該技術利用正常外周血粒細胞或人白血病細胞作為底物，並使用幾種常見動物來源之一的抗人螢光標記耦聯的抗體。該試驗的可靠性依賴於所用底物的類型、細胞的來源，固定的方法、孵育和沖洗等技術， 國際研究小組“ANCA試驗標準基金會”提供了試驗參數和其與臨床確切關係的標準 其他一系列檢測ANCA和特殊抗體亞型的試驗也得到發展，包括酶聯免疫試驗(ELISA)、放射免疫試驗 Western印跡試驗及免疫沉澱法。
其它輔助檢查
Wegner肉芽腫的組織學改變主要有3種：實質性組織損傷、血管炎和肉芽腫性炎症。部分檢查還必須實施某些特殊染色以排除是否有微生物存在。炎症性浸潤是由不同比例的中性粒細胞、淋巴細胞、漿細胞、組織細胞和嗜酸性粒細胞混合而成。炎症反應有在特定部位造成總效應的趨勢， 如縱隔、後腹膜和眼眶，可刺激產生腫瘤樣改變。實質性組織壞死的表現可從中性粒細胞的微膿腫到局灶性大塊壞死。血管炎可表現為數種形式 包括慢性動脈炎、急性動脈炎、小動脈炎、毛細血管炎和小靜脈炎。這些形式經常互相交織。偶爾也可觀察到肉芽腫性血管炎。通常可觀察到血管壁壞死，帶有變性的白細胞碎片，但觀察不到類纖維樣壞死。
治療
Wegner肉芽腫的病程長短取決於疾病的嚴重程度和治療情況，初始，Wegner肉芽腫被視為一種進展迅速的致死性疾病。引起死亡的原因通常為腎功能衰竭或繼發性感染。糖皮質激素和細胞毒藥物能改善Wegner肉芽腫的預後，但同時也會引起嚴重的毒性和免疫抑制性副作用。糖皮質激素對Wegner肉芽腫的自然病程具有顯著影響，但對生存率的影響卻不大，病變已累及全身的患者多數無法完全恢復。單純口服糖皮質激素並不能完全控制Wegner肉芽腫的嚴重眼部炎症。聯合使用環磷醯胺可明顯降低其死亡率，提高其生存率。但是細胞毒藥物對於進展期腎功能不全者則效果不良。
1.標準治療方案 Wegner肉芽腫的標準治療方案為每天口服環磷醯胺和糖皮質激素，口服環磷醯胺的劑量從2mg/(kg•d)開始，但在出現危及生命的併發症時，劑量可提高到3～5mg/(kg•d)。糖皮質激素多以大劑量開始，通常超過每天1mg/kg，臨床症狀改善後，可逐漸減量。
2.併發症的治療 當使用藥物治療Wegner肉芽腫時，它們的副作用常難以與原發病區分，治療中出現慢性免疫抑制的併發症已經成為開發新藥的推動力，而且也是檢驗其治療效果的指標。
環磷醯胺通過使DNA烷基化，干擾細胞分裂，從而造成B細胞和T細胞絕對數量的下降。B細胞的損傷比T細胞大，對於自身免疫性疾病患者來說，環磷醯胺既可降低血液中免疫球蛋白的濃度， 又可降低自身抗體的效價。口服環磷醯胺吸收良好 在24h內可達到完全吸收。環磷醯胺的代謝物丙烯醛可引起常見的副作用出血性膀胱炎，也是引起遠期併發症膀胱纖維化和膀胱腫瘤的主要原因。使用環磷醯胺後應大量飲水， 以稀釋膀胱中的丙烯醛，降低發生併發症的危險性。磷酸巰基乙醇鈉可與靜脈注射環磷醯胺同時使用，以降低環磷醯胺的膀胱毒性 環磷醯胺可引起劑量依賴性的造血抑制。白細胞降低是骨髓抑制的最常見體徵。
3.其他療法 關於其他細胞毒藥物對Wegner肉芽腫療效方面的資料還比較少。氨甲喋呤是二氫葉酸還原酶的可逆性抑制劑以及DNA合成的強烈抑制劑。少數資料支持氨甲喋呤可替代環磷醯胺，且較少引起嚴重的副作用。
4.抗微生物治療 1975年DeRemmee等報導過1例女性Wegner肉芽腫患者在使用三甲氧苄氨嘧啶-磺胺甲異惡唑(TMP-SMX)治療泌尿道感染時，其呼吸和腎臟功能在臨床上均有所改善。由於這一發現，DeRemmee等在後來的幾十年里，在某些Wegner肉芽腫患者中使用了此藥。其結論是TMP-SMX僅對某些患者有效。
5.眼部治療 套用人工淚液治療角結膜乾燥症，眼局部套用糖皮質激素對於輕度結膜炎和鞏膜外層炎可以緩解症狀，但是單純使用糖皮質激素(局部或全身性使用)對於控制周邊性角膜潰瘍、鞏膜壞死和眼眶炎症基本無效，若發生角膜穿孔，應立即用氰丙烯酸膠、結膜瓣、板層或穿透性角膜移植等方法進行治療。
預後
直到20世紀70年代早期，WEGNER肉芽腫的平均生存時間僅為5個月，1年內的死亡率為82%。在NIH研究中的158例Wegner肉芽腫患者，通過每天環磷醯胺和糖皮質激素標準方案治療，75%得到緩解，90%以上顯著改善。許多患者在3個月內得到緩解，而另外一些患者則需要經過1～5年時間的治療，易復發，發生率可高達50% 。
