概述,臨床表現,發病機理,病理,遺傳學,診斷,治療,
概述
Friedreich共濟失調(Friedreich ataxia，FA)由Friedreich(1863)首報，以青春期起病、腱反射消失及深感覺缺失為特徵。FA約占遺傳性共濟失調的半數，本病為一種家族性遺傳性疾患，脊髓後半及小腦退變病。
臨床表現
起病年齡2～16歲，平均11歲。絕大多數在20歲以前起病。首發症狀為軀幹和下肢共濟失調，步態不穩，跑步困難，Romberg征陽性。以後累及上肢，表現為震顫、指鼻試驗陽性，輪替運動不良等。少數病例以脊柱側彎、肢體笨拙或心臟病為首發症狀。早期不一定有構音障礙、錐體束征或深感覺減低或消失，數年後這些症狀都相繼出現。跟腱和膝腱反射消失，多數病人上肢腱反射也消失或減弱。雙側巴氏征陽性但肌張力不高。下肢振動覺和位置覺減弱或消失，觸覺減退。痛、溫覺正常。2/3以上病人有脊柱側彎，嚴重者影響心肺功能。常見弓形足或內翻足。其他神經系統症狀有肢體遠端肌肉萎縮和無力，下肢較上肢明顯，多見於病程晚期。晚期還可見視神經萎縮、白內障、眼球震顫。少數病人有感覺神經性耳聾、眩暈。病晚期智力發育遲緩，心理過程減慢和情緒不穩等均不少見。
心肌病常為進行性。心律不整、心力衰減可在共濟失調症狀以後出現，也可在以前出現。心電圖異常的發生率很高，在神經症狀出現以前即可測知。心電圖可見T波倒置，ST段下降，QRS波幅低或心律紊亂。心臟擴大，有雜音，超聲心動圖顯示肥厚性心肌病，晚期有心力衰減。糖尿病或糖耐量曲線異常約見於10%～20%的病人，一般在30～40歲時明顯。
體感誘發電位，不論病期或病情輕重，均為異常。肌電圖可見肌束震顫。MRI可見脊髓萎縮，上頸段明顯。PET在尚能行走的病人可見腦局部葡萄糖代謝率比正常為高，而在晚期已不能行走的病人則局部代謝率降低。
不典型的Friedreich共濟失調常可見到，可能是由於不同的等位基因，也可能是其他疾病，確診常需靠基因分析。
①遲髮型Friedreich：30歲左右起病，進展較慢，症狀較輕。
②腱反射保留的FA：15歲以前起病，膝、踝腱反射存在，早期心肌病，病死率高。
③伴有維生素E缺乏的FA：有典型FA的臨床症狀，維生素E缺乏。
④不伴心肌病、骨骼異常、肌萎縮的病例。
⑤MRI顯示脊髓變性輕而小腦變性重的病例。
⑥共濟失調伴眼球運動失用症：常染色體隱性遺傳，進行性小腦性共濟失調，腱反射消失，周圍神經病，眼球運動失用症，脊柱側彎，內翻足。1～15歲起病，壽命較長。
發病機理
不明，可能與生化功能改變有關。患者常有血中膽紅素過多，20%患者有胰島素水平下降。丙酮酸脫氫酶(pyruvate dehydrogenase)缺陷和蘋果酸氧化作用(malate oxidation)缺乏的學說待證實。腎小管再吸收障礙致牛磺酸(taurine)和β-丙氨酸排泄增多。患者小腦和脊髓各處的谷氨酸和(或)γ-氨基丁酸濃度降低，谷氨酸缺乏直接產生共濟失調症狀，有報患者細胞中的氨基己糖苷酶(hexosaminidase)A和B的活力明顯降低。Dijkstra(1984)認為患者有丙酮酸代謝障礙。
基因突變導致基因產物，即線粒體蛋白frataxin的減少。脊髓和心肌是frataxin表達最高的組織；肝、骨骼肌和胰腺的表達中等。在基因突變時，基因表達水平最高的組織最先受累，因而脊髓變性和心肌病是FA最主要的表現。至於組織病變的基本原因還不完全清楚。有認為，frataxin直接影響線粒體的能量代謝和氧化磷酸化作用，也有認為frataxin對線粒體鐵的轉運有間接的調節功能。較多文獻認為本病的發生與細胞內鐵的分布異常有關，線粒體內有鐵沉積，而血清轉鐵蛋白受體的濃度增多。鐵的沉積誘導氧自由基產生而導致細胞損傷。此外，有研究認為，本病的發生與肌醇磷脂代謝異常有關，影響神經衝動的突觸傳導。
病理
本病的病變廣泛。最突出的病理見於脊髓。脊髓後柱、脊髓小腦束、錐體束、後根均可見髓鞘脫失和軸突變性。脊髓腰骶部受累最重。小腦皮質有變性。齒狀核、下橄欖核、前庭核、橋腦核也有不同程度變性。大腦皮質無明顯病變，但有報導認為皮質運動區有輕微神經元改變。心肌病是本病的特徵之一，常是進行性的心肌肥厚、慢性間質性纖維變性和炎性浸潤。
後索、脊小腦束和錐體束結構大量喪失致脊髓萎縮，膠質增生。Clarke柱細胞變性，後根神經節細胞喪失，後根纖維萎縮。腦幹中神經核和傳導束亦變性萎縮。小腦皮層和齒狀核及小腦腳均受累。
遺傳學
Bell等(1939)報導136個家系，124個為AR遺傳，余為AD遺傳，隱性組發病年齡明顯早於顯性組。Harding (198l)報90個家族115例FA．雙親中近親婚配率達5.55%屬AR遺傳。
本病是常染色體隱性遺傳，少數為散發。致病基因FRDA定位於9q13。基因產物是一種可溶性線粒體蛋白，稱為frataxin。基因突變引起frataxin減少。FRDA的突變形式，98%表現為GAA三核苷酸重複擴展，發生於基因的1號內含子內。正常人該區GAA擴展數目各民族不同，在7～22或5～10之間。FA病人的GAA擴展數目可達200～900，與正常人的重複數目無重疊。GAA重複次數與臨床表型之間有一定相關。首先，重複次數與起病年齡呈負相關。起病3～20歲者，重複數為800～900；30歲左右起病者，重複數為201～734。伴發糖尿病或肥厚性心肌病者，重複次數較多。重複次數在850以下者，極少伴發糖尿病。但近來也報導有例外的情況：有些典型臨床症狀而無GAA擴展；而有些GAA擴展但無FA的典型臨床症狀(McCabe等，2000)。
少數病人有FRDA基因的點突變，但點突變都是GAA擴展等位基因的雜合子。絕大多數FA病人都是GAA擴展的純合子。
診斷
診斷依據青春期前後起病，四肢共濟失調呈進行性，腱反射消失，深感覺明顯減退；感覺傳導速度明顯減慢，有家族史。應與多發性硬化、肝豆狀核變性、肌營養不良症及其他脊髓小腦變性病鑑別。
本病需與小兒時期起病的其他遺傳性慢性進行性共濟失調作鑑別。①共濟失調毛細血管擴張症：有毛細血管擴張、免疫缺陷、無骨畸形、無感覺障礙。②無β-脂蛋白血症：有棘紅細胞增多、脂肪瀉、血脂減低。③Refsum病：有夜盲、視網膜色素變性、魚鱗癬、血清植烷酸增高。④遺傳性痙攣性截癱：膝腱反射亢進，可伴視神經萎縮、智力低下。⑤Marinesco-Sjorgren綜合徵：有先天性白內障、智力低下。
