迷走神經刺激器:1.迷走神經作用機制,2.發展歷程,3.刺激方法,1）直接迷走神經

迷走神經刺激器（VNS）是一種用來輔助治療藥物難治性癲癇和抑鬱症的微型可植入式器件。通常由脈衝發生器、螺旋電極、柔性導線和體外控制設備。脈衝發生器放置在左鎖骨中線下方皮下組織，螺旋電極纏繞在迷走神經上，柔性導線被埋在皮下隧道，連線著螺旋電極和脈衝發生器，體外控制設備用於設定刺激參數。刺激參數設定之後，通過脈衝發生器間斷地發射電流脈衝刺激迷走神經，迷走神經興奮傳遞到孤束核被處理後傳播到大腦不同區域，從而達到治療神經性疾病的目的。

基本介紹

中文名：迷走神經刺激器
外文名：VNS

1.迷走神經作用機制,2.發展歷程,3.刺激方法,1）直接迷走神經刺激,2）經皮迷走神經刺激（t-VNS）,4.迷走神經刺激的其他疾病治療,5.其他用途,6.副作用,1）心臟病,2）睡眠呼吸中止症,7.圖冊,

1.迷走神經作用機制

迷走神經是第十顱神經，它產生於延髓並且同時攜帶傳入傳出纖維。迷走神經傳入纖維連線到孤束核進而與中樞神經系統的其他腦區相聯繫。雖然目前並不了解迷走神經刺激是如何調節情緒和控制癲癇發作的，但是研究者們已經提出了包括改變由孤束投射到藍斑的去甲腎上腺素釋放，提高與迷走神經刺激相關的抑制GABA水平，通過網狀激活系統抑制異常的皮層活動等作用機制。

2.發展歷程

1997年美國食品和藥物管理局（FDA）批准使用迷走神經刺激器（VNS）作為藥物難治性癲癇的輔助治療手段，2005年FDA批准使用VNS治療難治性抑鬱症。

雖然美國精神病學協會已經批准使用迷走神經刺激器治療難治性抑鬱症，但對於這項批准仍存在爭議。據達拉斯德克薩斯大學西南醫學中心精神病學系副主席John Rush醫生所言，迷走神經刺激器試驗研究結果表明：根據漢密爾頓抑鬱量表，有40%的患者病情改善了50%以上（參考文獻中應列在最後）。許多其他的研究也證明，迷走神經刺激器對於抑鬱症的治療是切實有效的。但是這些臨床研究結果並沒有在不攜帶設備的患者身上做隨訪對比驗證。在唯一的隨機對照試驗中，相比於有植入設備的患者在沒有開啟刺激的情況下，VNS在療效並未顯著增加（參考文獻中應列在最後）。

Charles E. Donovan在迷走神經刺激治療難治性抑鬱症的研究性試驗研究課題中撰寫了《走出黑洞——迷走神經刺激和抑鬱症的患者指南》（有文章嗎？，應寫出這篇文章的主要觀點，參考文獻中應列在最後）

3.刺激方法

1）直接迷走神經刺激

這是目前迷走神經刺激治療唯一廣泛使用的方法，它需要通過手術將迷走神經刺激器植入體內。 Cyberonics公司生產的迷走神經刺激器由脈衝信號發生器、帶有電極的導線系統和將導線固定到迷走神經的固定夾組成。其中，脈衝信號發生器是用鈦殼封裝的，大小與懷表相當，並且以鋰電池為能源。脈衝信號發生器的電池壽命在1到16年不等，具體取決於所傳送信號的強度、脈寬、刺激神經的時間間隔以及刺激頻率等。

Cyberonics公司的迷走神經刺激器一般通過門診手術來進行植入。手術流程如下：在胸部左上角做一個切口，將脈衝信號發生器植入到鎖骨下左胸部的小“袋”內。在頸部做第二切口，從而外科醫生可以接近迷走神經。然後外科醫生將導線纏繞到迷走神經的左側分支，並將電極連線到發生器。一旦成功植入，脈衝信號發生器就會以規則間隔向迷走神經發出電脈衝。由於右迷走神經會影響心臟功能，刺激它將會損傷心臟，因此只能刺激左迷走神經。

目前，用於VNS療法的設備只有Cyberonics股份有限公司的NCP系統上市銷售，另有比利時的Neurotech公司以及以色列的BioControl Medical公司研發VNS系統進行心衰等疾病的治療。而國內的北京品馳醫療設備有限公司也已經在北京天壇醫院、浙江大學醫學院附屬第二醫院、山東大學齊魯醫院、瀋陽軍區總醫院，吉林大學第一醫院開展了VNS用於藥物難治性癲癇的臨床試驗。國際上，也有部分公司正在測試開發其他“可佩戴”的VNS設備，這類設備利用經皮刺激方法，無需植入手術，它與通常用於疼痛管理的經皮電神經刺激器（TENS）相類似。

2）經皮迷走神經刺激（t-VNS）

這種方法可以不進行外科手術對迷走神經進行刺激，利用電脈衝刺激迷走神經分支具有皮膚表征的部位，例如耳朵。需要指出的是，鼻甲也一直作為經皮迷走神經刺激（t-VNS）的靶點（？參考文獻中應列在最後）。

4.迷走神經刺激的其他疾病治療

Kevin J. Tracey 發現，通過抑制促炎性細胞因子的產生，迷走神經刺激器可以抑制炎症。從而迷走神經刺激可以用於治療諸如關節炎、結腸炎、局部缺血、心肌梗死、充血性心力衰竭等炎性疾病。在迷走神經當中傳輸的動作電位激活了炎性反射傳出臂，即集中於脾臟以抑制巨噬細胞所產生的TNF和其他促炎性細胞因子的神經迴路。該傳出電弧也被稱為膽鹼能抗炎通路。由於這種策略以抑制TNF和其他促炎性細胞因子釋放為目標，因此可以使用迷走神經刺激代替抗炎抗體來治療炎症。

2011年在《科學》發表的一項研究（Sept 15, 2011 DOI: 10.1126/science.1209985 ）證明，由於迷走神經刺激所導致的脾內乙醯膽鹼合成的T細胞的存在，可以抑制炎症反應/TNF-α。

5.其他用途

由於迷走神經與許多不同的功能和腦區域相關聯，因此研究者正在進行關於迷走神經刺激器在其他疾病上治療的科研工作。這些疾病包括：各種焦慮症、阿茲海默症、偏頭痛、纖維肌痛、肥胖症、耳鳴、酒精成癮、心房顫動、孤獨症、暴食症、燃燒引起的器官功能障礙、慢性心力衰竭、慢性頑固性呃逆、病態人格障礙、冠狀動脈疾病、嬰兒嚴重肌陣攣性癲癇（又稱Dravet綜合徵，屬於難治性癲癇綜合徵的一種類型）、突發性暈眩或無力、中暑、腸上皮屏障破裂、兒童期彌散性慢棘—慢波癲癇性腦病（又稱Lennox-Gastaut綜合徵，是一種特殊的癲癇綜合徵）、老年人群情緒障礙、心肌炎、多發性硬化症、強迫症、外周動脈閉塞疾病、老年患者術後認知功能障礙、Rasmussen腦炎、嚴重精神疾病、敗血症、瞬態局灶腦缺血、創傷失血性休克、創傷性腦損傷、內臟疼痛反應情感記憶等。

用於治療抑鬱症的其他腦部刺激技術包括電休克療法（ECT）和經顱微電流刺激療法（CES）。腦深部刺激治療抑鬱症的研究正在進行；經顱磁刺激（TMS）治療抑鬱和癲癇；加州大學洛杉磯分校正在進行三叉神經刺激（TNS）治療癲癇的研究。

6.副作用

1）心臟病

據報導，在裝置的植入期間進行導線測試將會引起心律失常以及遲發心血管不良反應。

2）睡眠呼吸中止症

研究表明帶有迷走神經刺激器（VNS）植入物的患者在睡眠期間會間歇減少呼吸流量。這似乎是由於增加迷走神經張力時，迷走神經的控制措施會超過心跳。在兒科和成年患者人群中已經發現了與迷走神經刺激器(VNS)相關的臨床顯著睡眠呼吸障礙。大多數接受VNS治療的患者，其術後呼吸暫停低通氣指數（AHI）都有所增加，大約1/3的患者出現了輕度阻塞性睡眠呼吸暫停，而少數患者出現與VNS相關的重度阻塞性睡眠呼吸暫停。通常可以採用如下措施減輕這類阻塞不良反應：減少VNS刺激的頻率和強度；使患者在睡眠時採用非仰臥位；運用氣道正壓通氣。

將帶有VNS植入物的癲癇患者中出現的阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）症狀篩選出來也很重要，因為對未經確診和治療的OSA症狀進行充分治療將可能更好地控制癲癇。

對於因植入迷走神經刺激器（VNS）而產生阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）現象的患者而言，植入迷走神經刺激器是有一定風險的。因此，需要在術後對OSA症狀的出現進行臨床篩選。持續氣道正壓通氣（CPAP）對於植入VNS後出現OSA現象的患者是一種可行的治療方案。其他方案還有，增加迷走神經刺激器的持續刺激時間或刺激頻率。隨著越來越多的OSA現象和進行手術的患者數量的增加，對因植入迷走神經刺激器而產生的阻塞性睡眠呼吸暫停症狀進行恰當的診斷和治療是非常重要的。

如果術後患者出現大聲打鼾、間歇呼吸停止、行為改變、疲勞或嗜睡等症狀，這將提醒患者及其家屬可能已經出現了阻塞性睡眠呼吸暫停。但這些現象不易發現，因此通常需要通過睡眠研究（診斷多導睡眠圖）來診斷阻塞性睡眠呼吸暫停現象的出現。事實上，患者多為兒童，存在著相關認知缺陷，從而使不通過睡眠研究診斷OSA症狀更加困難（參考文獻中應列在最後）。

迷走神經刺激器會引起上級和喉返神經刺激，並且會產生語音變更（66%）、咳嗽（45%）、咽炎（35%）、喉嚨痛（28%）、聲嘶（非常罕見）、症狀明顯的喉肌痙攣和上呼吸道阻塞（罕見）等問題。另外，在刺激時期還可能出現肌張力增加（大概在上身）。由於左側迷走神經的心臟傳出纖維按比例減少，將迷走神經刺激器放在這一邊可能會減少由迷走神經刺激而產生的心律失常現象，但是卻不能很好的控制可逆的緩慢性心律失常。其他非特異性症狀包括頭痛、噁心、嘔吐、消化不良、呼吸困難和感覺異常（參考文獻中應列在最後）。

在美國進行的關於迷走神經刺激器治療癲癇的隨機對照實驗表明，使用特定迷走神經刺激器的患者中有1/3癲癇發作次數增加，其中17%的患者增加了25個百分點以上。在每個研究中都有患者增加100個百分點以上。在E05研究中，範圍上升到234個百分點，而在E04的研究中，最大範圍甚至上升到680個百分點。