神經鞘磷脂沉積病

神經鞘磷脂沉積病(sphingomyelinosis)也稱之為Niemann-Pick病是由神經鞘磷脂酶缺乏所引起的一種遺傳代謝性疾病，為常染色體隱性遺傳基因定位於11p15v。其特點是全單核巨噬細胞和神經系統有大量的含有神經鞘磷脂的泡沫細胞。較高雪氏病少見。為常染色體隱性遺傳，以猶太人發病較多，其發病率高達1/25，000。目前至少有五種類型。

概述

隨著對病理組織的組織化學和酶學、分子生物學的研究對由類脂代謝障礙所引起的遺傳病認識逐步增多類脂質沉積病(lipoidosis)是一組類脂質代謝障礙引起類脂質沉積於體內細胞中所致的遺傳性疾病。由鞘磷脂降解過程中不同酶的缺陷所引起的不同代謝產物沉積於組織內，產生不同的臨床症狀和不同的疾病。 類脂質沉積病所引起的神經系統病變大致可歸納為3種情況：

1.主要損害腦白質的類脂質沉積病，如異染色性腦白質營養不良、球狀細胞腦白質營養不良(Krabbe病)。這組疾病的共同特點為腦白質髓鞘脫失和類脂質於全身組織異常沉積另外一組嗜蘇丹染色性腦白質營養不良包括Schilder病Pelizaeus-Merzbacher病，雖然酶的缺失尚不清楚但亦屬遺傳性疾病。

2.白質和灰質同時受累的類脂質沉積病，如Nimann-Pick病，Gaucher病共同特點為類脂質於腦和內臟的嚴重沉積。腦內有神經元的腫脹空泡形成亦有廣泛的斑塊性髓鞘脫失肝脾淋巴結和骨髓中有大量類脂質沉積而致臟器腫大和骨髓功能低下。

3.灰質的類脂沉積病，GM1GM2、GM3類脂沉積病均屬此類。病理中以廣泛的神經元中類脂沉積，節細胞腫脹和消失，晚期繼發髓鞘脫失。臨床上以驚厥、異常驚嚇反射、肌陣攣樣抽搐和智慧型減退為本組疾病之共性。

病因

本病是常染色體隱性遺傳性疾病,本病為神經鞘磷脂酶（sphingomyelinase）缺乏致神經鞘磷脂代謝障礙導致後者蓄積在單核巨噬細胞系統內出現肝脾腫大中樞神經系統退行性變。 神經鞘磷脂是由N-醯鞘氨醇與個分子的磷酸膽鹼（phosphocholine）在C部位連線而成神經鞘磷脂來源於各種細胞膜和紅細胞基質等在細胞代謝衰老過程中被巨噬細胞吞噬後。

正常肝臟中此酶的活力最高肝腎腦小腸亦富於此種酶此病患者的肝脾等組織中酶的活力降低至%以下該酶缺少後全身神經鞘磷脂代謝紊亂神經磷脂沉積在單核-巨噬細胞系統和神經組織細胞中。

發病機制

神經鞘磷脂是神經髓鞘和其他細胞膜的組成成分之一，在神經鞘磷脂酶的作用下水解為神經醯胺和磷醯膽鹼由於此酶的缺乏或活性降低神經鞘磷脂水解不全而沉積在組織內致使細胞腫脹、變性和泡沫細胞形成，即產生神經鞘磷脂沉積病細胞侵及之處即可引起內臟腫大神經細胞死亡、髓鞘脫失等。 主要的病理改變為網狀內皮系統豐富的內臟器官如肝臟脾骨髓腎臟以及肺組織中可以見到特異的直徑在20～90µm的泡沫細胞。典型嬰兒型或亞急性少年型患者可有嚴重的神經系統損害，以小腦腦幹和脊髓受累較明顯，大腦皮質較輕。神經元或神經核(如齒狀核)的類脂沉積引起神經元明顯減少，星形細胞或膠質細胞增生腦白質正常或發生嚴重的腦髓鞘性改變。

臨床表現

根據發病年齡和有無神經症狀臨床可將本病分為5型：

1.典型嬰兒型(急性嬰兒型)最常見。常於嬰兒出生3個月內出現易激惹進行性肝脾、淋巴結腫大，體重減輕、嘔吐，伴黃疸、貧血運動和智慧型發育減退。體格檢查可見全身肌張力降低腱反射減弱，智慧型低下，眼底黃斑區有櫻桃紅斑點；並有失明耳聾吞咽困難全身抽搐、痙攣性癱瘓和病理反射等。患兒常在2～4歲內死於脾功能亢進、肝功衰竭及反覆感染極少數病例於起病後相對穩定可活至10歲左右。 2.內臟嬰兒型(慢性內臟型)此型患兒除肝脾大之外生長發育正常，不伴神經系統體徵和智慧型障礙。

3.少年型(亞急性少年型)發病相對較晚常於1～6歲出現症狀步態不穩和共濟失調為常見的首發症狀。隨後發現肝脾大，肌張力降低，腱反射異常等。數年後出現智慧型減退神經症狀逐步突出表現為抽搐、痙攣步態構音障礙、易驚和尿失禁等症狀和體徵。部分患者可有眼球上視不能表現為核上性眼肌麻痹和進行性智慧型減退。

4.新蘇格蘭家族變異型本病症狀在兒童後期出現神經系統表現行為異常智力減退、癲癇發作和共濟失調等最終常因繼發感染於兒童後期死亡。

5.成人型無神經系統症狀以肝脾腫大為主要表現。

併發症

本病常並發肝功能衰竭脾功能亢進及感染如全身感染及肺部感染尤以典型嬰兒型多見。

診斷

新生兒或兒童中肝、脾腫大和智慧型低下，共濟失調者應考慮本病之可能性骨髓塗片中見到泡沫細胞有重要參考診斷價值周圍血白細胞和組織培養的成纖維細胞中神經鞘磷脂酶活力測定具有特異診斷意義應注意與肝臟病及脾功能亢進鑑別。

診斷依據

①肝脾腫大；②有或無神經系統損害或眼底櫻桃紅斑；③外周圍血淋巴細胞和單核細胞漿有空泡；④骨髓可找到泡沫細胞；⑤X線肺部呈粟粒樣或網狀浸潤；⑥有條件可作神經鞘磷脂酶活性測定，悄神經鞘磷脂排泄量、肝、脾或淋巴結活栓證實。 多見於2歲以內嬰幼兒，亦有在新生兒期發病的。主要症狀為肝脾腫大，貧血，病程較長者出現營養不良，發育遲緩。有的可有耳聾、抽風、肌強直和肌張力減退，骨髓中查見尼曼—匹克細胞可確診。其五種類型如下：

1、急性神經型(A型或嬰兒型)為典型的尼曼-匹克(占85%)，多在生後3～6月內，少數在生後幾周或1歲後發病。初為食欲不振、嘔吐、餵養困難、極度消瘦，皮膚乾燥呈臘黃色，進行性智力、運動減退，肌張力低軟癱，終成白痴，半數有眼底櫻桃紅斑(cherryredspot)、失明，黃疸伴肝脾大。貧血、惡液質，多因感染於4歲以前死亡。皮膚常出現細小黃色瘤狀皮疹有耳聾。神經鞘磷脂累積量為正常的20～60倍，酶活性為正常的5～10%，最低<1%。 2、非神經型(β型或內臟型)　嬰幼兒或兒童期發開門見山，病程進展慢，肝脾腫大突出。智力正常，無神經系症狀。可活至成人。SM累積量為正常的3～20倍，酶活性為正常的5～20%，低者同A型。

3、幼年型(C型慢性神經型)　多見兒童，少數幼兒或少年發病。生後發育多正常，少數有早期黃疸。常首發肝脾腫大，多數在5～7歲出現神經系統症狀(亦可更早或遲到青年期)。智力減退，語言障礙，學習困難，感情易變，步態不穩，共濟失調，震顫，肌張力及腱反射亢進，驚厥，痴呆，眼底可見櫻桃紅斑或核上性垂直性眼肌癱瘓。可活至5～20歲，個別可活到30歲。SM累積量為正常的8倍，酶活性最高為正常的50%，亦可接近正常或正常。

4、Nova-scotia型(D型)　臨床經過較幼年型緩慢，有明顯黃疸、肝脾腫大和神經症狀，多於學齡期死亡，酶活性減低。

5、成年型　成人發病，智力正常，無神經症狀，不同程度肝脾腫大。可長期生存。SM累積量為正常4～6倍，酶活性正常。

檢查

實驗室檢查

1.周圍血骨髓細胞學檢查塗片可發現泡沫細胞。 2.白細胞骨髓培養及肝脾肺直腸等活檢鞘膦酸酯含量增高，而鞘磷脂酶的活性下降或缺乏。

其它輔助檢查

1～2型產前羊水測定成纖維細胞培養中鞘磷脂酶活性下降對產前診斷有重要意義。

治療

本病僅能對症治療，如保肝、控制感染抗癲癇發作等。　

1.抗氧化劑維生素C、E或丁羥基二苯乙烯，可阻止神經鞘磷脂M所含不飽和脂肪酸的過氧化和聚和作用，減少脂褐素和自由基形成。

2.脾切除適於非神經型、有脾功能亢進者。

3.胚胎肝移植已有成功的報導。

預防

典型嬰兒型患兒常在2～4歲內死於脾功能亢進、肝功衰竭及反覆感染。各型均可能並發肝功能衰竭、脾功能亢進及感染經常進行遺傳諮詢，預防措施包括避免近親結婚攜帶者基因檢測及產前診斷和選擇性人工流產等，防止患兒出生。 本病時常染色體隱性遺傳，多數患者為父母近親結婚，根據此情況，可從加強“禁止近親結婚”的婚姻法的嚴格落實這一角度來減少此病的病發率，有效的提高我國人們的身體素質。