新生兒膽道閉鎖

新生兒膽道閉鎖發生的原因是肝總管逐步纖維化導致膽管系統梗阻.大多數膽道閉鎖於生後幾周后臨床有所表現，亦是發生在肝外膽道感染，纖維化後.很少在生後或胎內即發現.儘管報導過特異的病毒感染，但真正的感染源尚未找到。

基本概述

新生兒肝炎綜合徵（巨細胞肝炎）通常是特發性的，感染是由巨細胞病毒，B型肝炎病毒以及缺乏α-抗胰蛋白酶所引起.

膽道閉鎖和新生兒肝炎綜合徵代表了一個持續性病變過程多於一個特殊的病變.兩種疾病通常在生後2周出現高膽紅素黃疸，白陶土糞便，肝臟腫大.3周至2歲出現生長緩慢，皮膚瘙癢，門脈高壓症狀.

鑑別診斷

膽道閉鎖和新生兒肝炎綜合徵鑑別困難.生後肝功能反映膽汁淤積和肝細胞感染.適當的檢查能排除其他原因引起的新生兒梗阻性黃疸（如特殊感染，α-抗胰蛋白酶缺乏症，半乳糖血症，囊性纖維化）.直接以及總膽紅素，AST,ALT，鹼性磷酸酶和血清膽汁酸水平常不能明確區分膽道閉鎖和伴有嚴重膽汁淤積的新生兒肝炎.超聲檢查時若未發現明顯的膽囊和肝外膽道多提示存在膽道閉鎖；相反，超聲檢查能明確膽總管囊腫是否擠壓阻塞了膽總管.通過胃十二指腸導管收集十二指腸液能確認有無膽汁排泄（也可作膽汁測定），若無膽汁分泌則極大地支持膽道閉鎖的診斷.同位素99m鎝PIPIDA作肝區掃描可檢測肝外膽道內有否膽汁流動.對疑難病例，經皮肝活檢是最準確的診斷檢測方法，用以鑑別新生兒肝炎及膽道閉鎖，其結果應由兒科病理學家給予解釋.

治療

若懷疑患兒存在膽道閉鎖，應當在生後2個月內施行剖腹手術，因為延遲手術會導致患兒發生不可逆的膽汁性肝硬化.術中應作膽道造影以了解膽道情況，肝組織應作活檢，冷凍切片了解其形態學改變.僅有5%~10%的患兒能成功地行膽道再吻合術，而其餘的患兒通過Kasai術（肝門腸吻合術）常能重建膽汁通道.然而許多患兒術後仍存在明顯的慢性病患，包括膽汁淤積，反覆膽道炎症和發育遲緩，從而導致晚期死亡率增加.對於肝功能衰竭的患兒，肝移植挽救了肝臟的功能.在此,膽道閉鎖是兒科領域最多見的肝移植指征，新生兒肝炎所引起的膽汁淤積通常治療緩慢，造成永久性的肝臟損傷，一些患兒也因此而死亡

閉鎖病因

發病原因

病因尚無明確結論，早期認為該病為先天性膽管發育異常，與胚胎期第4～10周膽管系統發育停頓或紊亂有關。然而，對大量流產或早產兒膽道系統的解剖卻並未發現過膽道閉鎖，相反近年研究有更多證據支持此病為後天形成。部分病兒出生時有正常黃色大便，數周后才出現灰白色大便及黃疸，也提示這些病兒膽道梗阻出生後才發生。此外，病理檢查發現肝臟組織呈炎症性變化，肝門及膽管周圍有炎症細胞浸潤，肝小葉發生微小膿灶或局限性壞死，膽管閉塞處肉芽組織形成。通過對肝外膽道閉鎖和新生肝炎的對比病理研究，發現兩者肝組織病變相似，僅程度不同。肝外膽道閉鎖以膽管膽栓和炎症病變表現為主，而嬰兒肝炎肝細胞壞死表現更突出。因此現在認為膽道閉鎖可能是一種與嬰兒肝炎病理過程相似的獲得性疾病。出生後所見的膽道閉鎖是炎症過程的終末階段和結局，炎症破壞致使膽管纖維瘢痕化並且閉塞。引起炎症的病因以病毒感染為主，如B肝病毒、巨細胞病毒等，也可能是風疹病毒、A型肝炎病毒或皰疹病毒。有學者提出胰膽管匯合部位異常也可能是膽道閉鎖發生的先天性因素。

本病的病因雖多，但最終結果是膽汁排泄通路梗阻，出現阻塞性黃疸。近期研究表明，肝內、外膽道的發育為兩個來源，從而可以解釋膽道閉鎖者膽囊以下管道可以通暢，而肝膽管以上管腔纖維化致閉鎖的情況。

發病機制

本病由於膽道阻塞，膽汁淤積，使肝實質受損。早期肝可輕度腫大，數個月後即可發展為嚴重膽汁性肝硬化，肝臟明顯腫大，質地變硬，表現為褐綠色，呈細顆粒狀或結節狀。切面可見網路狀灰白色結締組織增生。顯微鏡下，肝小葉被增生的纖維組織條索分隔變形，大小不等，形狀不一，中央靜脈偏位或不清，肝細胞索排列紊亂，肝血竇擴張或變窄。肝細胞有膽汁沉著，呈均勻黃染、細顆粒狀或粗顆粒狀。全部病例可見肝細胞空泡樣變性、肝細胞腫脹、肝細胞增生和庫普弗細胞動員象。肝內型病理改變在出生後2～3個月可表現為膽汁滯留、肝硬化，出生5～6個月，多數小葉間膽管破壞消失，小膽管排列不整齊，狹窄或閉鎖，新生膽管明顯減少，在匯管區域幾乎見不到膽管。肝外型膽管閉鎖的肝內膽管開放，而肝外部分或完全閉鎖。由於梗阻的部位和範圍不同，膽道閉鎖的病理改變也有差異。閉鎖的膽道在組織學上符合炎症改變，有少許細胞浸潤的結締組織組成其內面覆蓋肉芽組織，在肉芽組織中可見到很多圓形細胞浸潤和吞噬膽色素的組織細胞，而具有內腔的膽總管見不到上述病理改變，組織學結構正常，其內襯以圓柱形上皮。有學者發現2/3以上的膽管閉鎖病兒有巨肝細胞出現，與新生兒巨細胞肝炎相似，故認為這兩種疾病有密切的關係。Hitch按肝組織結構的改變羅列了8 項指標：①肝小葉結構變化；②肝細胞質腫脹；③匯管區炎症；④膽液淤滯；⑤纖維化；⑥膽管增生；⑦巨細胞轉化；⑧髓外造血。後5項指標對於膽管閉鎖和新生兒肝炎差異是顯著的。電鏡檢查可見：肝細胞內可見較多的形態各異、大小不一、密度不均的高電子密度物質（electron dense material，EDM），Kupffer細胞質內亦可見有EDM。有些毛細膽管附近細胞膜連線破壞，使細胞間隙局限性不規則擴大。微絨毛未見異常。與膽道閉鎖相比，新生兒肝炎患者肝組織內EDM較少，毛細膽管數量略少，管徑稍小，未見破壞現象，微絨毛則較多。目前學者們對膽道閉鎖電鏡所見解析不一，有待進一步研究。

閉鎖預防

膽道閉鎖不接受外科治療，僅1%生存至4歲。但接受手術也要作出很大的決心，對嬰兒和家庭都具有深遠的影響，早期發育延遲，第1年要反覆住院，以後尚有再次手術等複雜問題。

接受手術無疑能延長生存，報告3年生存率為35～65%。長期生存的依據是：①生後10～12周之前手術；②肝門區有一大的膽管 (>150μm）；③術後3個月血膽紅素濃度<8.8mg/dl。近年Kasai報導22年間施行手術221例，至今尚有92例生存，79例黃疸消失，10歲以上有26例，最年長者29歲，長期生存者中，2/3病例無臨床問題，1/3病例有門脈高壓、肝功能障礙。

多年來認為Kasai手術套用於膽道閉鎖可作為第一期處理步驟。待嬰兒發育生長之後，再施行肝移植，以達到永久治癒。