疾病信息,疾病概述,流行病學,臨床表現,發病原因,病理生理,診斷檢查,治療預防,預防預後,
疾病信息
疾病名稱：出血熱腎病綜合徵 hemorrhagicfeverwithrenalsyndrome,HFRS,FarEasthemorrhagicfever,hemorrhagicdisease,epidemic,Koreanhemorrhagicnephrosonephritis,nephropathiaepidemica,Nidokodisease,Songofever
疾病分類：感染科
疾病描述：冬春季多見，出血熱腎病綜合徵是一種自然疫源性疾病，鼠為主要傳染源。臨床上以發熱、休克、充血出血和急性腎衰竭為主要表現，又稱為腎綜合徵出血熱(hemorrhagicfeverwithrenalsyndrome，HFRS)。本病廣泛流行於亞、歐等許多國家，中國為重疫區。
疾病概述
流行性出血熱在不同的國家和地區，由於其病原、流行病學及臨床特徵不同，曾有過多種不同的名稱。如我國和日本將其稱之為“流行性出血熱”；朝鮮稱之為“朝鮮出血熱”；蘇聯稱之為“出血性腎炎腎病”；北歐稱之為“流行性腎病”等實際上，不同國家和地區的流行性出血熱無一例外地都有不同程度的腎臟損害，故1982年世界衛生組織（WHO）統一將其命名為“腎綜合徵出血熱”（hemorrhagic fever withrenal syndrome，HFRS）
腎臟是流行性出血熱損害最為常見的靶器官。臨床上，腎臟損害往往是流行性出血熱最為突出的表現之一有50%～60%的患者在臨床上表現為急性腎功能衰竭，並成為造成患者死亡的主要原因流行性出血熱的腎臟損害儘管病情兇險、危重，但絕大多數病例，如能儘早發現，及時有效地給予治療，即使是病情極為嚴重的病例在救治成功後，其腎臟損害也可痊癒，而不遺留慢性病變，更絕少轉化為慢性腎功能衰竭。流行性出血熱作為一種傳染性疾病有其傳染源、傳播途徑及流行規律。
病毒是流行性出血熱的病原體。引起流行性出血熱的病毒現今已知是一組RNA病毒，屬於布尼亞病毒科（Bungaviridase）漢坦病毒屬（Hantavirus）。流行性出血熱病毒，由於是在1976年由韓國的李鎬汪首先分離成功，故被命名為漢坦病毒（Hantaan virus）。不過在此之後人們還陸續發現兩種病毒與流行性出血熱相關，它們分別是普烏馬拉病毒（Puuma Virus）及漢城病毒（Seou Virus）。我國的宋乾等人1982年在遼寧省出血熱流行地區的21例患者中以及流行性地區的嚙齒類動物體內，也曾分離出本病的致病因子。現已基本明了，在我國引起流行性出血熱的病毒主要是漢坦病毒，而西歐主要是普烏馬拉病毒。
不同類型的流行性出血熱病毒，在不同的國家或在不同的地區，受經濟狀況、衛生條件等因素的影響，其易感人群不同，流行方式也有所差異在我國，本病有由北向南，由農村向城市推移的趨勢。按照流行方式，流行性出血熱大致可分為以下三種類型：
1.農村型 以黑線姬鼠為傳染源，臨床表現典型，病情往往較重，出血現象和腎臟損害明顯，病死率較高。在我國多見於春末和晚秋兩個高峰季節
2.城市型 以褐家鼠為傳染源，臨床表現往往較輕而不典型，易被漏診或誤診。
3.實驗室感染型 臨床表現較輕，大都無嚴重的腎功能障礙。現今認為引起農村型流行性出血熱的病毒是漢坦病毒，而引起後兩種類型的病毒主要是漢城病毒。至於在北歐流行的臨床表現較輕的“流行性腎病”，現已查明系普烏馬拉病毒感染。
流行病學
本病是世界性流行疾病，目前世界上有31個國家和地區流行本病。但主要流行於亞洲的我國和韓國，其次為歐洲的俄羅斯芬蘭和前南斯拉夫等國。非洲和美洲的病例較少，在世界各國中我國是重疫區，20世紀50年代報告病例為數以百計，60年代數以千計，70年代則數以萬計，80年代高達10萬計。通過滅鼠等防治措施，以及農民住房條件的改善，20世紀90年代以來發病人數有所下降目前除青海和新疆尚未發現病例外，其餘30個省市、自治區均有病例報告，包括台灣
1.宿主動物與傳染源 根據國內外不完全統計有170多種脊椎動物自然感染漢坦病毒屬病毒。我國發現53種動物攜帶流行性出血熱病毒。主要宿主動物是嚙齒類，其他動物包括狗貓、家兔、野兔等，一般認為這類動物多為繼發感染不同地區主要宿主動物和傳染源不盡相同，我國主要以黑線姬鼠、褐家鼠為主要宿主動物和傳染源；其次為大林姬鼠、小家鼠和實驗用的大白鼠我國的山西、河南和城市疫區以褐家鼠為主要傳染源。林區以大林姬鼠、農村以黑線姬鼠為主要傳源。北歐及俄羅斯歐洲部分以棕背鼠、東歐以黃喉姬鼠、朝鮮以黑線姬鼠和褐家鼠日本以褐家鼠和大白鼠為主要傳染源
2.傳播途徑
（1）呼吸道傳播：鼠類攜帶病毒的排泄物如尿、糞、唾液等污染塵埃後形成的氣溶膠，能通過呼吸道傳播而引起人體感染。國內有多例實驗人員經呼吸道傳播而感染的事例。此外，亦有報告從流行性出血熱實驗動物房的空氣中分離出流行性出血熱病毒。
（2）消化道傳播：進食被鼠類排泄物所污染的食物，可經口腔或胃腸道黏膜而感染
（5）蟲媒傳播：儘管我國從恙蟎中分離到流行性出血熱病毒，但尚有待進一步證實其傳播作用。
3.人群易感性和免疫力 人群普遍易感，在流行區隱性感染率可達3.5%～4.3%。HTNV感染患者特異性IgG抗體可維持1～30年，SEOV感染者IgG抗體多數在2年內消失。HTNV感染後對SEOV有一定交叉免疫力，SEOV感染者對HTNV的免疫力不強。
4.流行的季節性和周期性 本病雖然四季均能發病，但有明顯高峰季節，其中姬鼠傳播者以11月～次年1月為高峰，5～7月為小高峰。家鼠傳播者以3～5月為高峰，林區姬鼠傳播者以夏季為流行高峰。
本病發病率有一定周期性波動，以姬鼠和棕背鼠為主要傳染源的疫區一般相隔數年有一次較大流行，家鼠為傳染源的疫區周期尚不明顯。國內外研究證明流行高峰之前，主要傳染源密度增高，帶病毒率也增高。
臨床表現
在出血熱腎病綜合徵中以漢坦病毒和貝爾格勒-多布拉伐病毒引起者症狀較重，而漢城病毒引起者次之，普馬拉病毒引起者症狀較輕。
1.臨床分期：
本病潛伏期4～46天，一般為7～14天，以2周多見。典型病例病程中有發熱期、低血壓休克期、少尿期、多尿期和恢復期的五期經過。非典型和輕型病例可出現越期現象，而重症患者則出現發熱期、休克和少尿期之間的重疊。
(1)發熱期：除發熱外主要表現有全身中毒症，毛細血管損傷和腎損害征。①發熱：少數患者起病時以低熱、胃腸不適和呼吸道感染樣前驅症狀開始。多數患者突然起病有畏冷、發熱，體溫39～40℃之間，以稽留熱和弛張熱多見，熱程多數為3～7天，少數達10天以上。一般體溫越高、熱程越長，則病情越重。輕型患者熱退後症狀緩解，重症患者熱退後病情反而加重。②全身中毒症：多數患者出現全身酸痛、頭痛和腰痛。少數患者出現眼眶疼痛並以眼球轉動時為甚。頭痛、腰痛、眼眶痛一般稱為“三痛”。頭痛為腦血管擴張充血所致；腰痛為腎周圍組織充血、水腫以及腹膜後水腫有關；眼眶痛是眼球周圍組織水腫所致，重者可伴有眼壓升高和視力模糊。多數患者可以出現胃腸中毒症狀，如食慾減退、噁心、嘔吐、呃逆，亦可有腹痛、腹瀉。腹痛劇烈者，腹部有壓痛、反跳痛，易誤診為急腹症而進行手術。此類患者多系腸系膜局部極度充血和水腫所致。腹瀉可帶黏液和血，易誤診為腸炎或痢疾。部分患者可出現嗜睡、煩躁、譫妄或抽搐等神經精神症狀，此類患者多數發展為重型。③毛細血管損害征：主要表現為充血、出血和滲出水腫。皮膚充血主要見於顏面、頸、胸等部潮紅，重者呈酒醉貌。黏膜充血見於眼結膜、口腔的軟齶和咽部。皮膚出血多見於腋下及胸背部，常呈搔抓樣，條索點狀瘀點，黏膜出血常見於軟齶呈針尖樣出血點，眼結膜呈片狀出血。少數患者有鼻出血、咯血、黑便或血尿。如在病程第4天至第6天，腰、臀部或注射部位出現大片瘀斑，可能為DIC所致，此是重症表現。滲出水腫征主要表現在球結膜水腫，輕者眼球轉動時球結膜似漣漪，重者球結膜呈水泡樣，甚至突出眼裂。部分患者出現眼瞼和臉部水腫，亦可出現腹水。一般滲出水腫征越重，病情越重。④腎損害：主要表現尿蛋白陽性，鏡檢可發現管型等。
(2)低血壓休克期：一般發生於第4～6病日，遲者可於第9病日左右出現。多數患者在發熱末期或熱退同時出現血壓下降。少數在熱退後發生休克，這是與細菌性感染不同之處。低血壓或休克持續時間，短者數小時，長者可達6天以上，一般為1～3天。其持續時間的長短與病情輕重、治療措施是否及時和正確有關。多數患者開始出現血容量不足時，能通過神經體液調節，使皮膚、內臟血管收縮，而維持正常血壓，此時由於兒茶酚胺分泌增加，可使心跳增快。當血容量繼續下降，則出現低血壓，甚至休克。此時出現臉色蒼白，四肢厥冷，脈搏細弱或不能觸及，尿量減少等。當大腦供血不足時，可出現煩躁、譫妄、神志恍惚。輕型患者可不發生低血壓或休克。少數頑固性休克患者，由於長期組織血流灌注不良，而出現發紺，並促使DIC、腦水腫、急性呼吸窘迫綜合徵和急性腎衰竭的發生。此時患者出現呼吸急促，昏迷，抽搐和廣泛出血。
(3)少尿期：少尿期是繼低血壓休克期而出現，部分患者臨床上沒有明顯低血壓休克期，由發熱期直接進入少尿期。亦有少尿期與低血壓休克期重疊者，此時應和腎前性少尿相鑑別。一般認為尿量<500ml/24h為少尿，<50m1/24h為無尿。少數患者無明顯少尿而存在氮質血症，稱為無少尿型腎功能不全，這是腎小球受損而腎小管受損不嚴重，只影響腎小球對肌酸酐和尿素氮的排泄。少尿期一般發生於第5～8病日，持續時間短者1天，長者10餘天，一般為2～5天。尿中有膜狀物排出者為重症。少尿期的臨床表現為尿毒症、酸中毒和水、電解質紊亂。嚴重患者可出現高血容量綜合徵和肺水腫。①尿毒症：由於尿素氮和氨類刺激作用可出現厭食、噁心、嘔吐，腹脹、腹瀉和口腔潰瘍等胃腸症狀。常有頑固性呃逆，可出現頭昏、頭痛、煩躁、嗜睡、譫妄，甚至昏迷、抽搐等神經症狀。多數患者此期由於血小板減少和功能障礙，肝素類物質增加或DIC等而使出血現象加重。表現在皮膚瘀斑增加、鼻出血、便血、嘔血、咯血、血尿和陰道出血。少數患者尚可出現顱內出血或其他內臟出血。②酸中毒：由於酸性代謝物質的蓄積而出現代謝性酸中毒，表現為呼吸增快或庫斯莫爾(Kussmaul)大呼吸。③水和電解質紊亂：由於水、鈉瀦留，使組織水腫加重，患者可出現顏面、四肢水腫，甚至出現腹水。此期電解質紊亂主要是高血鉀，稀釋性低血鈉和低血鈣。少數患者亦可發生低血鉀和高血鎂。由於低血鉀和高血鉀均能引起心律失常，因此宜定期檢測血清鉀和心電圖予以鑑別。低血鈉主要表現為頭昏、倦怠，嚴重者出現視力模糊和腦水腫症狀。低血鈣可引起手足搐搦。④高血容量綜合徵：表現為體表靜脈充盈，收縮壓增高，脈壓增大因而脈搏洪大。臉部脹滿和心率增快。本期病情輕重與少尿持續時間和氮質血症的高低相平行。若尿素氮上升21mmol/(L?d)以上，為高分解型腎衰竭，預後較差。
(4)多尿期：此期為新生的腎小管重吸收功能尚未完善，加以尿素氮等瀦留物質引起高滲性利尿作用，使尿量明顯增加。多數患者少尿期後進入此期，少數患者可由發熱期或低血壓期轉入此期。多尿期一般出現在病程第9～14天，持續時間短者1天，長者可達數月之久。根據尿量和氮質血症情況可分為三期。①移行期：尿量由500ml/d增至2000ml/d，此期雖尿量增加但尿素氮和肌酸酐等反而升高，症狀加重，不少患者因併發症而死於此期，宜特別注意觀察病情。②多尿早期：尿量超過2000ml/d，氮質血症未見改善，症狀仍重。③多尿後期：尿量超過3000ml/d，並逐日增加，氮質血症逐步下降，精神食慾逐日好轉。此期尿量可達4000～8000ml/d，少數可達15000ml/d以上。此期若水和電解質補充不足或繼發感染，可發生繼發性休克，亦可發生低血鈉、低血鉀等症狀。
2.臨床分型：
根據發熱高低、中毒症狀輕重和出血、休克、腎功損害嚴重程度的不同，臨床上可分為5型。
(1)輕型：體溫39℃以下，中毒症狀輕，除出血點外無其他出血現象。腎損害輕，無休克和少尿；
(2)中型：體溫39～40℃，中毒症狀較重，有明顯球結膜水腫，病程中收縮壓低於12kPa(90mmHg)或脈壓小於3.5kPa(26mmHg)。有明顯出血及少尿期，尿蛋白+++；
(4)危重型：在重型基礎上並出現以下之一情況者。①難治性休克；②有重要臟器出血；③少尿超出5天或無尿2天以上，BUN>42.84mmol/L；④出現心力衰竭、肺水腫；⑤出現腦水腫、腦出血或腦疝等中樞神經合併症；⑥嚴重繼發感染；
(5)非典型：發熱38℃以下，皮膚黏膜可有散在出血點，尿蛋白±，血、尿特異性抗原或抗體陽性者。
發病原因
出血熱腎病綜合徵的病原是布尼亞病毒科(Bunyav’iridae)的漢坦病毒屬(Hantavirus，HV)病毒。能引起腎綜合徵出血熱的病原包括漢坦病毒屬的漢坦病毒(Hantaanvirus，HTNV)、漢城病毒(Seoulvirus，SEOV)、普馬拉病毒(Puumalavirus，PUUV)，以及貝爾格勒-多布拉伐病毒(Belgrade-Dobravavirus，BDOV)等型。中國的出血熱腎病綜合徵主要是漢坦病毒和漢城病毒所引起。普馬拉病毒主要在歐洲引起流行性腎病(nephropathicepidemica，NE)。貝爾格勒-多布拉伐病毒在東南歐引起較重型HFRS。 出血熱腎病綜合徵病毒為單股負鏈RNA病毒，形態呈圓形或卵圓形，有雙層包膜，外膜上有纖突。平均直徑為120nm，其基因RNA可分為大、中、小三個片段，即L、M和S。分子量分別為2.7×106，1.2×106和0.6×106。指紋圖譜分析表明病毒RNA的三個片段都是獨特的，不同病毒株有差異，其中S基因含1696個核苷酸，編碼核殼蛋白(含核蛋白NP)。M基因含3616個核苷酸，編碼包膜糖蛋白，可分為G1和G2。1基因編碼聚合酶，含6533個核苷酸。核殼蛋白(含核蛋白NP)是病毒的主要結構蛋白之一，它包裹著病毒的各基因片段。G1和G2糖蛋白構成病毒的包膜。
中國分離的漢坦病毒A9株的M和S基因片段核苷酸序列與代表株76-118株的核苷酸同源性為84.57%，胺基酸的同源性為96.83%。漢城病毒R22、HB55株與代表株Seoul。80～39株的核苷酸同源性分別為95.3%和95.6%，胺基酸的同源性分別為98.9%和99.4%。中國發現HTNV至少有八個亞型，SEOV有六個亞型。甚至還發現新的基因型病毒，這可能與漢坦病毒間基因重排有關。實驗已證實漢坦病毒與漢城病毒間可以發生基因重排。
流行性出血熱病毒的核蛋白有較強的免疫原性和穩定的抗原決定簇，一般認為核蛋白中含補體結合抗原，而不含中和抗原。宿主感染後核蛋白抗體出現最早，病程第2～3天即能檢出，有利於早期診斷。膜蛋白中含中和抗原和血凝抗原，但組特異性中和抗原和血凝抗原主要存在於G2蛋白上。由於膜蛋白中具有血凝活性，可產生低pH依賴性細胞融合，這種功能可能對病毒顆粒黏附於受感染宿主的細胞表面及隨後病毒脫核殼進入胞質起重要作用。
不同宿主攜帶的病毒致病力相差極大，這與宿主動物的類別有關。越來越多的資料表明，每種已知的漢坦病毒都主要與單一鼠種相聯繫，有的稱之為“原始宿主"。各種漢坦病毒與其特有的原始宿主間存在著一個長期共演化的關係。Jeor等曾反覆捕捉和釋放接種漢坦病毒的同一齧齒動物，觀察其體內的自然帶毒情況，結果發現同一株病毒在同一類嚙齒類動物中，在整個捕捉和釋放兩次或以上過程中，分離到的病毒基因不論是M片段、S片段或非編碼區片段均完全一致，但在不同種的齧齒動物接種同一株病毒，以上基因片段的序列則有改變。Kariwa等也發現不同年代從捕獲褐家鼠中分離的Seoul病毒株，其G1和G2胺基酸同源性大於99.7%。證明漢坦病毒有其特殊的宿主動物依賴性。其次，漢坦病毒的毒力也與病毒本身的基因有關，主要是M片段編碼的產物，糖蛋白I(G1)和糖蛋白2(G2)。不同血清型的漢坦病毒，G1編碼區同源性低於G2，抗G1的McAb與各血清型病毒間的交叉反應明顯少於G2，表明G1區是編碼型特異性的抗原決定簇，而G2為組特異性抗原決定簇。在布尼亞病毒G1是決定病毒毒力和感染性的主要因素，同型病毒間基因片段經過重排(rearrangment)形成的病毒變異，病毒蛋白質糖基化方式的改變及基因突變均可引起病毒毒力的改變。此外，人的基因也在病毒和機體互相作用中起重要作用。Mustonen等檢測了NE患者的HLA分型，發現重型患者HLA-B8和DRBI0301等位基因檢出率，明顯要高於對照組。其中休克患者檢出率為100%(7/7)，因急性腎衰竭需進行透析者13例，其中HLA-B8陽性9例(69%)，DRBI0301陽性者8例(62而對照組卻為15%，漢坦病毒類等位基因可能導致感染漢坦病毒者增強或引起異常的免疫應答有關。流行性出血熱病毒對乙醚、氯仿、丙酮等脂溶劑和去氧膽鹽敏感，4～20℃溫度下相對穩定，高於37℃及pH5.0以下易滅活。56℃30min或100℃1min可滅活。對紫外線、乙醇和碘酒敏感。
病理生理
1.發病機制
本病的發病機制至今仍未完全清楚，多數研究提示：漢坦病毒是本病發病的始動因子。一方面病毒感染能導致感染細胞功能和結構的損害；另一方面病毒感染誘發人體的免疫應答和各種細胞因子的釋放，既有清除感染病毒，保護機體的作用，又能引起機體組織損傷的不利作用。一般認為漢坦病毒進入人體後隨血流到達全身，病毒首先與血小板、內皮細胞和單核細胞表面表達的受體p3整聯蛋白相結合，然後進入細胞內以及肝、脾、肺、腎等組織，進一步複製後再釋放進入血流，引起病毒血症，由於病毒感染和感染後誘發的免疫反應，以及多種細胞因子的釋放，導致細胞變性、壞死或凋亡，因而器官功能受損。由於漢坦病毒對人體呈泛嗜性感染，因而能引起多器官損害。 細胞和器官損害的機制包括：
(1)病毒直接作用：主要依據是：①臨床上患者有病毒血症期，且有相應的中毒症狀。②不同血清型的病毒，所引起的臨床症狀輕重也不同。它對乳鼠的致病力也不同。說明EHF患者發病後臨床症狀的輕重與病毒抗原的差異和毒力強弱密切相關。③EHF患者幾乎在所有臟器組織中均能檢出漢坦病毒抗原，尤其是EHF基本病變部位血管內皮細胞中。而且有抗原分布的細胞，往往發生病變。④體外培養的正常人骨髓細胞和血管內皮細胞，在排除細胞免疫和體液免疫作用的情況下，感染EHF病毒後，出現細胞膜和細胞器的損害，說明細胞損害是漢坦病毒直接作用的結果。
(2)免疫作用：①免疫複合物引起的損傷(Ⅲ型變態反應)：本病患者早期血清補體下降，血循環中存在特異性免疫複合物。近年來還發現患者皮膚小血管壁、腎小球基底膜、腎小管和腎間質血管有免疫複合物沉積，免疫組化方法證明抗原是EHF病毒抗原，同時存在補體裂解片段，故認為免疫複合物是本病血管和腎臟損害的原因。②其他免疫反應：EHF病毒侵入人體後，可引起機體一系列免疫應答，目前發現：
A.本病早期特異性IgG抗體升高，其上升水平與肥大細胞脫顆粒陽性率呈正相關，提示存在著Ⅰ型變態反應。
(3)各種細胞因子和介質的作用：漢坦病毒能誘發機體的巨噬細胞和淋巴細胞等釋放各種細胞因子和介質，如白細胞介素-1(IL-1)、TH1類細胞因子IFN-r、IL-2、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、TH2類細胞因子IL-10等，引起臨床症狀和組織損害。如IL-1和TNF能引起發熱。一定量的TNF能引起休克和器官功能衰竭。此外，血漿內皮素(endotheliolysin)、血栓烷B2、血管緊張素Ⅱ等的升高能顯著減少腎血流量和腎小球濾過率，促進腎衰竭的發生。
2.病理和生理
本病病理變化以小血管和腎臟病變最明顯，其次為心、肝、腦等臟器。EHF基本病變是小血管(包括小動脈、小靜脈和毛細血管)內皮細胞腫脹、變性和壞死。管壁呈不規則收縮和擴張，最後呈纖維素樣壞死和崩解。管腔內可有微血栓形成，由於廣泛性小血管病變和血漿外滲，使周圍組織水腫和出血。腎臟肉眼可見腎脂肪囊水腫、出血。腎皮質缺血而蒼白、腎髓質極度充血並有出血和水腫。鏡檢可見腎小球充血、基底膜增厚，腎近曲小管變性和腎小管受壓而變窄或閉塞，腎間質有細胞浸潤。電鏡觀察，腎小球毛細血管內皮細胞有不同程度的腫脹，少尿期病例的個別腎小球見毛細血管內皮細胞壞死，管嗜中性粒細胞及血小板，內皮細胞與基底膜間充以低電子密度的物質。腔內有心臟病變主要是右心房內膜下廣泛出血，心肌纖維有不同程度的變性、壞死，部分可斷裂。腺垂體顯著充血、出血和凝固性壞死。神經垂體無明顯變化。
(1)休克：本病病程第3～7天常出現低血壓休克稱為原發性休克。少尿期以後發生的休克稱為繼發性休克。原發性休克的原因主要由於全身小血管廣泛受損，血管通透性增加，血漿大量外滲於疏鬆組織中，如腹膜後及臟器軟組織中，使血容量下降。此外由於血漿外滲使血液濃縮，血液黏稠度升高能促進彌散性血管內凝血(DIC)的發生，導致血液循環淤滯，血流受阻，因而進一步降低有效血容量。繼發性休克的原因主要是大出血、繼發感染和多尿期水與電解質補充不足，導致有效血容量不足。
(2)出血：EHF患者出血的因素較為複雜，有時是多種因素參與。一般認為發熱期皮膚、黏膜的小出血點是毛細血管損傷，血小板減少和血小板功能異常所致。低血壓休克期至多尿前期，主要是DIC導致凝血機制異常，此外血小板減少和功能障礙，肝素類物質增加和尿毒症等亦能導致出血。①小血管損傷：EH患者小血管的病變主要表現為內皮細胞腫脹和退行性變，嚴重者出現纖維蛋白樣壞死，甚至血管壁崩解。可導致大量血液滲出和出血。認為小血管受損的原因有三：A.漢坦病毒直接作用於血管內皮細胞，使之受損。B.漢坦病毒抗原與抗體複合物沉著於小血管，在補體參與下吸引中性粒細胞吞噬抗原抗體複合物，並釋放溶酶體中的蛋白水解酶，從而損傷內皮細胞。C.由於休克及其他原因所致的微循環障礙，使血管內皮細胞缺氧而導致變性壞死。②血小板減少和功能障礙：正常情況下血小板沿著血管壁排列成行，具有保持毛細血管完整性，減低毛細血管脆性和通透性的作用。血小板的減少導致毛細血管脆性和通透性的增加，此外由於血小板的黏附、凝聚及釋放功能的障礙，從而影響血液凝固。EHF患者血小板減少與骨髓巨核細胞成熟障礙，血小板消耗增加和破壞增多有關。③凝血機制的異常：由於DIC消耗了大量凝血因子，此外DIC引起繼發性纖溶亢進，使纖維蛋白原降解產物增多，以及肝素類物質增加等均能引起凝血異常。A.DIC原因：EHF患者DIC發生率可達35%～70%，除恢復期外其餘各期均可發生，尤以低血壓休克期和少尿期多見。這是EHF病毒或免疫複合物損傷了毛細血管或小血管內皮細胞，導致血管基底膜膠原的暴露，從而激活因子Ⅻ，導致連鎖反應引起內源性凝血。此外EHF患者血漿外滲，血液濃縮和黏滯性增加，以及休克和少尿期的酸中毒，均有促進DIC的作用。B.肝素類物質增加：80%左右EHF患者從發熱期開始血中肝素類物質增高。除體內肥大細胞等釋放增加外，因肝臟受損對肝素滅活減少、腎衰竭使肝素排泄減少以及血漿蛋白大量外滲與肝素結合減少，均促使游離肝素增加。
(3)急性腎衰竭：其原因包括：①腎血流障礙：由於血漿外滲，血容量減少和血液濃縮，血流量不足，以致腎小球濾過率急劇下降。②腎臟的免疫損傷：已證實腎小球基底膜和腎小管基底膜存在免疫複合物的沉積，經激活補體後可使腎小球基底膜和腎小管上皮細胞受損。細胞毒性T細胞亦能引起腎小管受損。③間質水腫和出血：血漿外滲引起的腎間質水腫，以及腎髓質充血、出血壓迫腎小管，可使尿量減少。④腎缺血性壞死低血壓休克和DIC導致腎血管微血栓形成，均能使腎實質細胞產生缺血性壞死。⑤腎素、血管緊張素Ⅱ的激活：使腎動脈收縮，因而腎皮質血流減少，腎小球濾過率下降。⑥腎小管管腔阻塞：腎小管管腔可被蛋白、管型等阻塞，尿液排出受阻。
診斷檢查
診斷：
1.診斷依據依靠臨床特徵性症狀和體徵，結合實驗室檢查，參考流行病學史進行診斷。
(1)流行病學資料：包括發病季節，病前2個月內進入疫區並有與鼠類或其他宿主動物接觸史。
(3)實驗室檢查：包括血液濃縮，血紅蛋白和紅細胞計數增高。白細胞計數增高，和血小板減少。尿蛋白大量出現和尿中排出膜狀物等有助於診斷。血清、血細胞和尿液中檢出漢坦病毒抗原和血清中檢出特異性IgM抗體，可以確診。特異性1gG抗體需雙份血清效價升高4倍以上者有診斷意義。新近開展的聚合酶鏈反應(PCR)檢測漢坦病毒的RNA，有助於早期和非典型患者的診斷。
1.血常規：
(1)白細胞計數：第1-2病日多屬正常，第3病日後逐漸升高，可達(15～30)×109/L。少數重症患者可達(50～100)×109/L。(2)白細胞分類：發病早期中性粒細胞增多，核左移，有中毒顆粒。重症患者可見幼稚細胞呈類白血病反應。第4～5病日後，淋巴細胞增多，並出現較多的異型淋巴細胞。由於異型淋巴細胞在其他病毒性疾病時亦可出現，因此不能作為疾病診斷的主要依據。(3)血紅蛋白和紅細胞：由於血漿外滲，導致血液濃縮，所以從發熱後期開始至低血壓休克期，血紅蛋白和紅細胞數升高，可達150g/L和5.0×1012/L以上。(4)血小板從第2病日起開始減少，一般在(50～80)×109/L左右，並可見異型血小板。
2.尿常規：
3.血液生化檢查：
(1)血尿素氮及肌酸酐：多數患者在低血壓休克期，少數患者在發熱後期，尿素氮和肌酸酐開始升高，移行期末達高峰，多尿後期開始下降。
(4)凝血功能：發熱期開始血小板減少，其黏附、凝聚和釋放功能降低。若出現DIC血小板常減少至50×109/L以下。DIC的高凝期出現凝血時間縮短。消耗性低凝血期則纖維蛋白原降低，凝血酶原時延長和凝血酶時間延長。進入纖溶亢進期則出現纖維蛋白降解物(FDP)升高。
4.特殊檢查：
(3)特異性抗體檢測：包括血清中檢測特異性IgM或IgG抗體。IgM抗體1∶20為陽性，發病第2天即能檢出。IgG1∶40為陽性，1周后滴度上升4倍有診斷價值。目前認為核蛋白抗體的檢測，有利於早期診斷，而G2抗體的檢測，則有利於預後判斷。新近國外研究免疫色譜快速試驗以重組核蛋白(NP)為抗原來檢測患者的IgM抗體5min能出結果，敏感性和特異性均為100%。
(4)PCR技術：套用RT-PCR方法檢測漢坦病毒RNA，敏感性高，可作早期診斷。
其他輔助檢查：
鑑別診斷：
發熱期應與上呼吸道感染、敗血症、急性胃腸炎和菌痢等鑑別。休克期應與其他感染性休克鑑別。少尿期則與急性腎炎及其他原因引起的急性腎衰竭相鑑別。出血明顯者需與消化性潰瘍出血，血小板減少性紫癜和其他原因所致DIC鑑別。以ARDS為主要表現者應注意與其他病因引起者區別。腹痛為主要體徵者應與外科急腹症鑑別。
治療預防
本病治療以綜合療法為主，早期套用抗病毒治療，中晚期則針對病理生理進行對症治療。“三早一就地"仍然是本病治療原則。即早期發現，早期休息，早期治療和就近治療。治療中要注意防治休克，腎衰竭和出血。 1.發熱期治療原則：抗病毒，減輕外滲，改善中毒症狀和預防DIC。
(1)抗病毒：發病4天以內患者，可套用利巴韋林1g/d加入10%葡萄糖注射液中靜脈滴注，持續3～5天進行抗病毒治療。根據我們和西安醫科大學的經驗，利巴韋林治療組在退熱、尿蛋白消失、血小板上升和越期等方面明顯優於對照組。此外我們還進行粒細胞內漢坦病毒抗原檢測，發現利巴韋林套用3天后，粒細胞中漢坦病毒抗原明顯低於對照組。說明利巴韋林早期治療能抑制病毒、減輕病情和縮短病程。
2.低血壓休克期治療原則：積極補容，注意糾酸。
(1)補充血容量：宜早期、快速和適量。即出現低血壓傾向時就應早期補充血容量。要適量，避免補液過多引起肺水腫、心力衰竭。液體應晶膠結合，以平衡鹽為主，切忌單純輸入葡萄糖注射液。因為輸入的葡萄糖在體內氧化後即為低滲水溶液，很快透過受損的血管滲入周圍組織，不能達到補容目的。平衡鹽溶液所含電解質，酸鹼度和滲透壓與人體細胞外液相似，有利於體內電解質和酸鹼平衡。常用的複方醋酸鈉注射液，每升含氯化鈉5.85g、氯化鈣0.33g、醋酸鈉6.12g、氯化鉀0.3g，即含鈉145mmol/L，鉀4mmol/L，氯108.5mmol/L，鈣2.25mmoL/L。根據我們的經驗，對休克較重患者，套用雙滲平衡鹽溶液(即每升各種電解質含量加1倍)能達到快速補容目的。這是由於輸入高滲液體後，使外滲於組織的體液回流血管內，從而達到快速擴容。膠體溶液常用右旋糖酐40，甘露醇，血漿和人血白蛋白。10%右旋糖酐40的滲透壓為血漿1.5倍，除擴容作用外尚有防止紅細胞和血小板在血管壁凝聚，達到改善微循環作用。輸入量不宜超過1000m1/d，否則易引起出血。20%甘露醇注射液為高滲溶液，能起明顯擴容作用。對於嚴重或頑固性休克，由於血漿大量外滲，宜補充血漿或人血白蛋白。但本期存在血液濃縮，因而不宜套用全血。
補容方法：出現低血壓時可輸注等滲平衡鹽注射液。若出現明顯休克時，宜快速靜脈滴注或推注雙滲平衡鹽注射液或20%甘露醇注射液，血壓上升後套用右旋糖酐40或等滲平衡鹽溶液維持。嚴重休克者適量補充血製品，補容期間應密切觀察血壓變化，血壓正常後輸液仍需維持24h以上。
(2)糾正酸中毒：休克引起組織臟器血液灌注不足，氧化過程障礙，乳酸形成增多，導致代謝性酸中毒，若不進行糾酸，易誘發DIC，且能降低心肌收縮力和血管對血管活性物質的反應性，不利於休克的糾正。糾酸主要用5%碳酸氫鈉注射液，可根據二氧化碳結合力結果分次補充，或60～80ml/次，根據病情給予1～4次/d。由於5%碳酸氫鈉注射液滲透壓為血漿的4倍，不但能糾酸尚有擴容作用。
(3)血管活性藥和腎皮質激素的套用：經補液，糾酸後血紅蛋白已恢復正常，但血壓仍不穩定者，可套用血管活性藥物如多巴胺100～200mg/L靜脈滴注，具有擴張內臟血管和增強心肌收縮作用。山莨菪鹼具有擴張微血管解除血管痙攣作用，可套用0.3～0.5mg/kg靜脈滴注。腎上腺皮質激素具有保持血管完整性，減少外滲，減低外周血管阻力，改善微循環作用，此外能穩定細胞膜及溶酶體膜，減輕休克對臟器實質細胞損害作用，常用地塞米松10～20mg，靜脈滴注。
(1)穩定機體內環境：
③維持酸鹼平衡：本期常伴代謝性酸中毒，因此需根據二氧化碳結合力結果，套用5%碳酸氫鈉注射液糾正酸中毒。不能作二氧化碳結合力檢測時，可給予5%碳酸氫鈉注射液50～80ml靜脈滴注，糾酸後仍有呼吸深大和增快的庫斯莫爾大呼吸，則需繼續糾酸。
(2)促進利尿：本病少尿的原因之一是腎間質水腫壓迫腎小管，因此少尿初期可套用20%甘露醇注射液125ml靜脈注射，以減輕腎間質水腫。用後若利尿效果明顯者可重複套用1次，但不宜長期大量套用。常用利尿藥物為呋塞米，可以小量開始，逐步加大劑量至100～300mg/次，直接靜脈注射，效果不明顯時尚可適當加大劑量，4～6h重複1次。亦可套用血管擴張劑如酚妥拉明10mg或山莨菪鹼10～20mg靜脈滴注，2次/d或3次/d，少尿早期亦可套用普萘洛爾口服。
(3)導瀉和放血療法：為預防高血容量綜合徵和高血鉀，可以進行導瀉，以通過腸道排出體內多餘的水分和鉀離子，但必須是無消化道出血者。常用甘露醇25g，2次/d或3次/d，口服；亦可用50%硫酸鎂溶液40ml或大黃10～30g煎水，2次/d或3次/d，口服。放血療法目前已少用，對少尿伴高血容量綜合徵所致肺水腫、心力衰竭患者，可以放血300～400ml。
①透析療法的適應證：少尿持續4天以上或無尿24h以上，並存在以下情況之一者。A.尿素氮>28.56mmol/L；B.高分解狀態，尿素氮每天升高>7.14mmol/L。C.血鉀>6mmol/L。心電圖有高聳T波的高鉀表現；D.高血容量綜合徵或伴肺水腫者；E.極度煩躁不安或伴腦水腫者。
②腹膜透析這是利用腹膜是半透膜具有擴散、滲透等功能，可以清除體內氮質及其他廢物的原理：A.切口：採取臍下3～5cm切口，插管；B.調整透析液成分：常用透析液每升含氯化鈉5.6g、氯化鈣0.26g、氯化鎂0.15g、乳酸鈉5g、葡萄糖15g，滲透壓為364mmol/L。為預防感染每升透析液可加慶大黴素4萬U。高血容量綜合徵、肺水腫或腦水腫患者為脫水每升透析液可加5%葡萄糖注射液40～45ml；C.透析液灌註：冬春季透析液需加溫至37.5～38℃，每次灌注1000ml，40min後放出，每天灌注7～8次；D.觀察：注意觀察體溫，腹部有無壓痛，透析液顏色和血尿素氮情況。如腹腔放出的透析液呈混濁狀，含蛋白量較高，為防止纖維蛋白阻塞導管，每升透析液可加入肝素50mg。
4.多尿期治療原則
(1)維持水與電解質平衡：給予半流質和含鉀食物。水分補充以口服為主，不能進食者可以靜脈注射。
5.恢復期治療原則
為補充營養，逐步恢復工作。出院後應休息1-2個月。定期複查腎功能、血壓和垂體功能。如有異常應及時治療。
6.合併症治療
(1)消化道出血：應注意病因治療，如為DIC消耗性低凝血期，宜補充凝血因子和血小板，可給予含凝血因子的冷沉澱和血小板懸液。如為DIC纖溶亢進期，可套用氨基己酸1g或氨甲苯酸200～400mg靜脈滴注，2次/d或3次/d。若是肝素類物質增高所致出血，則用硫酸魚精蛋白(魚精蛋白)50～100mg/次，加入5%葡萄糖注射液中靜脈緩慢注射1次/d或2次/d亦可用甲苯胺藍3～5mg/(kg?d)，口服或靜脈注射。局部治療可套用凝血酶4000U用生理鹽水100ml稀釋後口服，2次/d或3次/d。
(2)中樞神經系統併發症：出現抽搐時套用地西泮10～20m/次，靜脈注射或異戊巴比妥鈉0.2～0.4g用生理鹽水稀釋為20ml後靜脈注射。腦水腫或顱內出血所致顱內高壓，套用甘露醇1～2g/kg體重，靜脈推注，每4～6小時1次。少尿期不宜套用甘露醇可用10%甘油鹽水0.5～1.0g/kg體重，靜脈緩注，降顱內壓作用可維持3～4h。切忌太大劑量或輸入速度過快，以免發生溶血或腎損害。必要時作透析治療，套用高滲透析液脫水。
(3)ARDS：腎皮質激素能減輕血管滲透性，減少肺部滲出，促進肺泡表面物質合成和分泌，抑制組胺、5-羥色胺和慢反應物質的合成和釋放，緩解支氣管平滑肌痙攣，一般套用潑尼松100～250mg/d，口服，或地塞米松20～30mg，1次/8h，靜脈注射。此外，應限制入水量和進行高頻通氣或套用呼吸機進行人工呼氣末正壓呼吸(PEEP)。呼吸機要與氧療密切配合，可以減輕心臟負擔。呼吸機的套用僅為緩解呼吸衰竭、延長生命為ARDS治療贏得時間。新近有報告套用體外膜式人工氧合法(extracorporealmembraneoxygenation，ECMO)來治療ARDS，並獲得較好療效。
(5)自發性腎破裂進行手術縫合。
(6)高滲性非酮症昏迷：低血壓休克期應補充0.45%低滲鹽水和補充人血白蛋白或血漿，以維持血容量，此外套用胰島素降低血糖，待血漿滲透壓下降至330mmol/L．後再按常規補容。多尿期除套用低滲溶液和胰島素外，應注意補鉀。
併發症
1.腔道出血嘔血、便血最為常見，可引起繼發性休克。腹腔出血、鼻腔和陰道出血等均較常見。
2.中樞神經系統併發症包括發病早期因病毒侵犯中樞神經而引起腦炎和腦膜炎，休克期和少尿期因休克、凝血功能障礙、電解質紊亂和高血容量綜合徵等引起的腦水腫，高血壓腦病和顱內出血等，可出現頭痛、嘔吐、神志意識障礙、抽搐、呼吸節律改變或偏癱等。CT檢查有助於以上診斷。
3.肺水腫這是很常見的合併症，臨床上有兩種情況。
(1)急性呼吸窘迫綜合徵(ARDS)：這是肺毛細血管損傷，通透性增高使肺間質大量滲液，此外肺內微小血管的血栓形成和肺泡表面活性物質生成減少均能促成ARDS。臨床表現為呼吸急促，30～40次/min。早期沒有明顯發紺和肺部囉音，中期可出現發紺，肺都可聞及支氣管呼吸音和乾濕囉音。X線胸片，可見雙側斑點狀或片狀陰影，肺野外帶陰影濃，而邊緣薄，呈毛玻璃樣。血氣分析動脈氧分壓(Pa02)降低至8.0kPa(60mmHg)以下，並進行性降低。肺泡動脈分壓明顯增高，達4.0kPa(30mmHg)以上。常見於休克期和少尿期。美國報告發生在新墨西哥州等地的漢坦病毒肺綜合徵，以ARDS為主要表現。常於發病第2～6天內因呼吸窘迫導致急性呼吸衰竭而死亡。
4.胸腔積液和肺不張普馬拉病毒引起的出血熱多見，Kanerva對125例PUUV引起的HFRS患者進行檢查，發現28%的患者存在胸膜積液或肺不張，而肺水腫罕見。這些患者均有較明顯的低蛋白血症，因而認為毛細血管漏出及炎症可能是肺部異常的原因。
5.繼發感染多見於少尿期和多尿早期，以肺部和泌尿系感染以及敗血症多見，為免疫功能下降和導尿等操作所致，易引起繼發性休克而使病情加重。
6.自發性腎破裂多發生於少尿期，由於嚴重腎髓質出血所致。常因噁心、嘔吐或咳嗽等，使腹腔或胸腔壓力突然升高，引起腎血管內壓力升高而促進出血。突然坐起或翻身，使腰大肌急劇收縮，腎臟受擠壓亦易引起腎破裂。臨床表現為患者突感腰部或腹部劇痛，嚴重者血壓下降，冷汗淋漓。若血液滲入腹腔，可出現腹膜刺激征，腹穿有鮮血。B超檢查能發現腎周圍及腹腔包塊中有液平段。如能及時手術能降低病死率。
9.高滲性非酮症昏迷極少數HFRS患者在少尿期或多尿期出現表情淡漠、反應遲鈍、嗜睡甚至昏迷。檢查血糖明顯升高，常>22.9～33.6mmol/L，血鈉>145mmol/L，尿酮陰性，血漿滲透壓>350mmol/L。這是HFRS患者胰腺β細胞受病毒侵犯使胰島素分泌減少，或過量使用糖皮質激素、靜脈補糖、補鈉過多和過度利尿導致脫水所致。
預防預後
預防：
1.疫情監測由於新疫區不斷擴大，因此應作好鼠密度、鼠帶病毒率和易感人群的監測工作。
3.作好食品衛生和個人衛生防止鼠類排泄物污染食品，不用手接觸鼠類及其排泄物。動物實驗時要防止被大、小白鼠咬傷。
4.疫苗注射中國研製的沙鼠腎細胞滅活疫苗(漢坦型)、地鼠腎細胞滅活疫苗(漢城型)和乳鼠腦純化漢坦病毒滅活疫苗。均已在臨床試用。經0天、7天、28天或0月、1月、2月、三次各注射疫苗1ml後，80%～100%能產生中和抗體。但持續3～6個月後明顯下降，1年後需加強注射。關於基因重組疫苗，國外研究套用重組PUUV。核殼蛋白(NP)疫苗在動物試驗中能獲得完全保護，套用漢坦病毒及漢城病毒M基因的G1和G2DNA疫苗在動物中能產生高水平的中和抗體。Meclain等套用漢坦病毒M和S片段克隆的重組疫苗進行Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗表明重組疫苗是安全的，健康志願者經兩次注射後能產生較高的中和抗體。在中國重組疫苗亦在研究中。
預後：
