PKB/Akt細胞信號傳導通路

Akt途徑或PI3K-Akt途徑是細胞相應胞外生存和生長的信號的轉導途徑。涉及的關鍵蛋白是PI3K（磷脂醯肌醇3-激酶）和Akt（蛋白激酶B）。

生長因子的初始刺激引起細胞表面受體的激活和PI3K的磷酸化。然後被活化的PI3K磷酸化細胞膜上的脂質，形成第二信使磷脂醯肌醇（3,4,5） - 三磷酸（PIP3）。 Akt是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶，它通過與這些磷酸肌醇對接位點的相互作用移動到膜上，從而被完全活化。激活的Akt通過磷酸化一系列細胞內蛋白介導下游反應，這些反應包括細胞存活，生長，增殖，細胞遷移和血管生成。該途徑存在於高等真核生物的所有細胞中並且高度保守。

該途徑受多種機制的高度調控，通常涉及與其他信號傳導途徑的相互聯繫。 PI3K-Akt通路調節的異常可能導致信號活動的增加。這與一系列疾病如癌症和II型糖尿病有關。 PI3K活性的主要拮抗劑是PTEN（磷酸酶和張力蛋白同系物），其是經常在癌細胞中突變或喪失的腫瘤抑制劑。 Akt磷酸化多達100種不同的底物，從而對細胞造成廣泛的影響。

自從十年以前作為致癌基因前體被發現以來，PKB/Akt這個絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶就因為其在癌變過程和細胞生長控制過程中的重要作用，而成為細胞信號傳導研究的一個重點目標。

基本介紹

• 中文名：PKB/Akt細胞信號傳導通路
• 外文名：Akt/PKB signaling pathway

活化PI3K

受體酪氨酸激酶能夠激活PI3K-Akt途徑。

該途徑可以通過一系列信號激活，包括激素，生長因子和細胞外基質（ECM）成分。它通過細胞外配體與質膜中的受體酪氨酸激酶（RTK）結合而刺激並引起細胞內結構域中酪氨酸殘基的受體二聚化和交叉磷酸化。調節亞基p85通過其SH2結構域與活化受體上的磷酸化酪氨酸殘基結合。然後募集催化亞基p110以形成完全活性的PI3K酶。另一種方法是，銜接分子Grb2與RTK的磷酸-YXN基序結合，並通過Grb2相關結合（GAB）支架蛋白吸引此種蛋白。

p110亞基也可以獨立於p85被招募。例如，Grb2也可以結合Ras-GEF Sos1，導致Ras的激活。然後Ras-GTP激活PI3K的p110亞基。其他銜接分子如胰島素受體底物（IRS）也可以激活p110。

PI3K還可以通過G蛋白偶聯受體（GPCR），通過直接結合PI3K的G蛋白βγ二聚體或Ras激活。此外，Gα亞基激活可激活PI3K的Src依賴性整聯蛋白信號傳導。

生成磷酸激酶

活化的PI3K在磷酸肌醇（PtdIns）的肌醇環上的3'-OH位置上催化磷酸基團的加入，產生三種脂質產物PI（3）P，PI（3,4）P2和PI（3,4,5））P3：

這些磷酸化的脂質錨定在質膜上，它們可以直接結合含有普列克底物蛋白同源性（PH）或FYVE結構域的細胞內蛋白質。

激活Akt

Akt以非活性構象存在於細胞質中，細胞被刺激後，AKAKt被轉運至質膜。 Akt PH結構域對第二信使PI（3,4,5）P3具有高親和力，優先於其它磷酸肌醇結合。因此，PI3K活性對於Akt易位至膜是必不可少的。與PI（3,4,5）P3的相互作用導致其構象變化並暴露磷酸化位點。Akt通過PDK1磷酸化T308位點而被部分激活。完全激活需要S473位點的磷酸化，這個過程可被多種蛋白質催化，包括磷酸肌醇依賴性激酶2（PDK2），ILK），mTORC和DNA依賴性蛋白激酶（DNA-PK）。 Ser473位點的磷酸化的調控目前尚不清楚，但一種推測是可能受到Thr308磷酸化後自磷酸化的影響。應答後，PIP3水平下降，Akt活性被絲氨酸/蘇氨酸磷酸酶去磷酸化減弱。

獨立於PI3K的激活

儘管PI3K是Akt激活的主要模式，但是目前的研究顯示其他酪氨酸或絲氨酸/蘇氨酸激酶可以直接激活Akt以實現對生長因子的相應。即使當PI3K活性被抑制時，其也可以起作用。 其他研究顯示，Akt可通過鈣調蛋白依賴性蛋白激酶激酶激活或增加細胞內鈣離子濃度。