信號通路是指當細胞里要發生某種反應時，信號從細胞外到細胞內傳遞了一種信息，細胞要根據這種信息來做出反應的現象。信號通路（signal pathway）的提出最早可以追溯到1972年，不過那時被稱為信號轉換（signal transmission）。1980年，M. Rodbell在一篇綜述中提到信號轉導（signal transduction），此後這個概念就被廣泛使用了。信號通路是指能將細胞外的分子信號經細胞膜傳入細胞內發揮效應的一系列酶促反應通路。這些細胞外的分子信號（稱為配體，ligand）包括激素、生長因子、細胞因子、神經遞質以及其它小分子化合物等。
基本介紹
- 中文名：信號通路
- 含義：信號從細胞外到內傳遞信息的現象
- 提出時間：1972年
- 高速發展時間：1980年
定義,分類,常見信號通路,參考文獻,
定義
當配體特異性地結合到細胞膜或細胞內的受體（receptor）後，在細胞內的信號又是如何傳遞的呢？
細胞內各種不同的生化反應途徑都是由一系列不同的蛋白組成的，執行著不同的生理生化功能。各個信號通路中上游蛋白對下游蛋白活性的調節（包括激活或抑制作用）主要是通過添加或去除磷酸基團，從而改變下游蛋白的立體構象完成的。所以，構成信號通路的主要成員是蛋白激酶和磷酸酶，它們能夠快速改變和恢復下游蛋白的構象。從細胞受體接收外界信號到最後做出綜合性應答，不僅是一個信號轉導過程，更重要的是將外界信號進行逐步放大的過程。受體蛋白將細胞外信號轉變為細胞內信號，經信號級聯放大、分散和調節，最終產生一系列綜合性的細胞應答，包括下游基因表達的調節、細胞內酶活性的變化、細胞骨架構型和DNA合成的改變等。這些變化並非都是由一種信號引起的，也可以通過幾種信號的不同組合產生不同的反應。
分類
一是當信號分子是膽固醇等脂質時，它們可以輕易穿過細胞膜，在細胞質內與目的受體相結合；
二是當信號分子是多肽時，它們只能與細胞膜上的蛋白質等受體結合，這些受體大都是跨膜蛋白，通過構象變化，將信號從膜外domain傳到膜內的domain，然後再與下一級別受體作用，通過磷酸化等修飾化激活下一級別通路。
常見信號通路
1. NF-κB信號
NF-kB（nuclear factor-kappa B）是1986年從B淋巴細胞的細胞核抽提物中找到的轉錄因子，它能與免疫球蛋白kappa輕鏈基因的增強子B序列GGGACTTTCC特異性結合，促進κ輕鏈基因表達，故而得名。它是真核細胞轉錄因子Rel家族成員之一，廣泛存在於各種哺乳動物細胞中[1]。迄今為止，在哺乳動物細胞內共發現5種NF-kB/Rel家族成員，它們分別是RelA（即p65）、RelB、C-Rel、p50/NF-kB1（即p50/RelA）和p52/NF-kB2。這些成員均有一個約300個胺基酸的Rel同源結構域（Rel homology domain, RHD）。這個高度保守的結構域介導Rel蛋白形成同源或異源二聚體，該結構域也是NF-kB與靶基因DNA序列的特異性結合區域。 細胞內NF-kB的活化過程受到精細調控。通常情況下，在細胞質中的NF-kB處於失活狀態，與抑制蛋白IkB（inhibitory protein of NF-kB）結合成三聚體複合物。當出現TNF-a信號、炎症因子以及LPS、紫外線等外界刺激時，細胞因子與細胞膜表面的TNF受體結合後，TNF受體發生多聚化並與細胞質中TRADD分子發生相互作用。TRADD招募TRAF（TNFR-associated factor）和激酶RIP（receptor interacting protein），由RIP將信號傳遞給IKK（IkB kinase）。在NF-kB信號通路中IKK扮演了非常重要的角色，儘管上游信號路徑的不同，但是最終都匯集到IKK。IKK由a、b和g三個亞基組成，作為激酶的IKK能使IkB的a亞基的Ser32和Ser36殘基和b亞基的Ser19和Ser23殘基磷酸化。IkB隨即從p50/p65/IkB異源三聚體中解離出來，經泛素化修飾後通過蛋白酶體降解。於是，受到IkB抑制的NF-kB得以暴露其核定位序列（nuclear localization signals, NLS），迅速從細胞質進入細胞核內，與核內DNA上的特異序列相結合，從而啟動或增強相關基因的轉錄[2]。
2.JAK-STAT信號通路
1) JAK與STAT蛋白
JAK-STAT信號通路是近年來發現的一條由細胞因子刺激的信號轉導通路，參與細胞的增殖、分化、凋亡以及免疫調節等許多重要的生物學過程。與其它信號通路相比，這條信號通路的傳遞過程相對簡單，它主要由三個成分組成，即酪氨酸激酶相關受體、酪氨酸激酶JAK和轉錄因子STAT。
2) JAK-STAT信號通路
與其它信號通路相比，JAK-STAT信號通路的傳遞過程相對簡單。信號傳遞過程如下：細胞因子與相應的受體結合後引起受體分子的二聚化，這使得與受體偶聯的JAK激酶相互接近並通過互動的酪氨酸磷酸化作用而活化。JAK激活後催化受體上的酪氨酸殘基發生磷酸化修飾，繼而這些磷酸化的酪氨酸位點與周圍的胺基酸序列形成“停泊位點”（docking site），同時含有SH2結構域的STAT蛋白被招募到這個“停泊位點”。最後，激酶JAK催化結合在受體上的STAT蛋白發生磷酸化修飾，活化的STAT蛋白以二聚體的形式進入細胞核內與靶基因結合，調控基因的轉錄。值得一提的是，一種JAK激酶可以參與多種細胞因子的信號轉導過程，一種細胞因子的信號通路也可以激活多個JAK激酶，但細胞因子對激活的STAT分子卻具有一定的選擇性。例如IL-4激活STAT6，而IL-12卻特異性激活STAT4[3]。
3.Ras、PI(3)K和mTOR信號
隨著人類基因組測序的完成，目前已發現了幾百種蛋白激酶。根據它們結構上的相似性，這些激酶可分為多個蛋白家族，在細胞的增殖、生長、分化和凋亡等過程中發揮重要的生物學功能。Ras、PI(3)K和mTOR就是一類與細胞增殖緊密相關的蛋白激酶。真核細胞的正常生長受到周圍環境所提供的養分的限制。Ras和PI(3)K信號通過調控下游分子mTOR，在調控細胞生長方面起著關鍵作用。在絕大多數的人腫瘤細胞中，Ras和PI(3)K信號通路中的關鍵調控因子都發生了明顯的突變。究其原因，人們發現這條信號通路如果發生突變，就會導致細胞的存活和生長不再受到養分等環境條件的限制，進而誘導細胞癌變。值得注意的是，一些腫瘤抑制因子，如TSC1、TSC2和LKB1在營養匱乏的條件下減弱了mTOR信號通路的強度。相應地，TSC1、TSC2或者LKB1的失活突變，就會導致相似的癌症症狀，並具有共同的臨床表現。因此，這條確保細胞在環境適宜條件下發生增殖的信號通路，在被癌細胞利用後就可以使癌細胞在養料匱乏的條件下存活並生長。在篩選激酶抑制劑的過程中，人們設計了一系列針對mTOR、PI(3)K、RTKs和Raf等激酶的藥物。在癌症的分子機理研究中，儘管這條信號通路研究得最透徹，但這些激酶在細胞和生物體內的生理功能遠比我們想像的要複雜[4]。
4.Wnt信號
Wnt信號通路廣泛存在於無脊椎動物和脊椎動物中，是一類在物種進化過程中高度保守的信號通路。Wnt信號在動物胚胎的早期發育、器官形成、組織再生和其它生理過程中，具有至關重要的作用。如果這條信號通路中的關鍵蛋白發生突變，導致信號異常活化，就可能誘導癌症的發生[5]。1982年，R. Nusse和H.E. Varmus在小鼠乳腺癌細胞中克隆得到第一個Wnt基因，最初它被命名為Int1（integration 1）。後來的研究發現小鼠Int基因與果蠅的無翅基因wg（wingless）為同源基因，因而將兩者合稱為Wnt。H.E. Varmus 本人也因他在癌症研究中的傑出貢獻而獲得1989年的諾貝爾生理醫學獎。Wnt是一類分泌型糖蛋白，通過自分泌或旁分泌發揮作用。Wnt信號通路的主要成分包括：分泌蛋白Wnt家族、跨膜受體Frizzled家族、CK1、Deshevelled、GSK3、APC、Axin、β-Catenin、以及轉錄因子TCF/LEF家族。Wnt信號通路是一個複雜的調控網路，目前認為它包括三個分支：經典Wnt信號通路，通過β-Catenin激活基因轉錄；Wnt/PCP通路（planner cell polarity pathway），通過小G蛋白激活JNK（c-Jun N-terminal kinase）來調控細胞骨架重排；Wnt/Ca2+通路，通過釋放胞內Ca2+來影響細胞粘連和相關基因表達。 一般提到Wnt信號通路主要指的是由β-Catenin介導的經典Wnt信號通路。
5. BMP信號通路
BMP（bone morphogenetic protein，骨形態發生蛋白）是TGF-β（轉化生長因子，transforming growth factor-β）超家族中的重要成員[6]。通過調節一系列下游基因的活性，控制著諸如中胚層形成、神經系統分化、牙齒和骨骼發育以及癌症發生等許多重要的生物學過程。BMP信號的傳遞主要通過配體BMP與細胞膜上的絲氨酸/蘇氨酸激酶受體（BMP receptor, BMPR）特異性結合，形成配體受體二元複合物。同時，Ⅱ型受體（BMPR2）能夠活化I型受體（BMPR1），並進一步將信號傳遞給細胞內的Smad分子。在BMP和TGF-β信號由細胞膜傳遞至細胞核的過程中，Smad蛋白起到了關鍵性的作用。活化的I型受體（BMPR1）進一步磷酸化Smad蛋白（Smad1、Smad5和Smad8），促使Smad分子從細胞膜受體上脫離下來，並在胞質內結合Smad4分子（common Smad，Co-Smad）後進入細胞核。在細胞核內，Smad多元複合物在其它DNA結合蛋白的參與下作用於特異的靶基因，調控靶基因的轉錄。
6. Ras2MAPK信號轉導途徑
1) Ras上游通路
Ras能被複雜的網路激活。首先,被磷酸化激活的受體,如PDGFR,EGFR直接結合生長因子受體結合蛋白(Grb2), 這些受體也可以間接結合併磷酸化含有src同源區2(SH2) 結構域的蛋白質(例如Shc,Syp)後,再激活Grb2.另外,Grb2的src同源區3(SH3)結構域與靶蛋白如mSos1, mSos2,C3G及發動蛋白(dynamin)結合.C3G與連線蛋白 Crk的SH3結構域結合後耦聯酪氨酸磷酸化而激活Ras. Crk也能結合mSos1激活Ras.Grb2與激活的受體結合促 進鳥苷酸交換因子(Sos)蛋白定位在與Ras相鄰的細胞膜上.這樣,Sos與Ras形成複合體,GTP取代GDP與Ras結合後,Ras被激活,當GTP水解成GDP後Ras失活.Ras具有內在GTPase活性,它的活性可被RasGAPs調節,因而 RasGAPs扮演Ras活性調節劑的角色.另外,Ras失活也受 到高度調節.目前,有三種蛋白質能水解GTP使Ras失活, 它們分別是P120GAP, neurofibromin和GAP1m,統稱為RasGAPs[7].
2) Ras下游通路
目前，Ras/Raf通路是最明確的信號轉導通路.當GTP取代GDP與Ras結合,Ras被激活後, 再激活絲蘇氨酸激酶級聯放大效應,招集細胞漿內Raf1絲 蘇氨酸激酶至細胞膜上,Raf激酶磷酸化MAPK激酶 (MAPKK), MAPKK激活MAPK. MAPK被激活後,轉至細胞核內,直接激活轉錄因子.另外,MAPK刺激Fos,Jun轉錄因子形成轉錄因子AP1,該因子與myc基因旁的特異 的DNA序列結合,從而啟動轉錄.myc基因產物也是轉錄 因子,它能激活其他基因.最終,這些信號集中起來誘導D 型Cyclin的表達和活性.D型Cyclin與Cyclin依賴性激酶 (如CDK4和CDK6)形成複合體,該複合體的形成促使細胞 從G1期進入S期.因此,Ras/Raf通路在受體信號和G1期 進展之間起著關鍵作用,然而, Ras/Raf通路不是調控G1 期進展的惟一通路.Ras與Raf單獨結合不能促進Raf激酶活性,同時,Raf能被不依賴Ras的機制所激活(例如能被Src酪氨酸激酶和PKC所激活),MAPK也能被不依賴Ras機制(如通過調節整合素的活性)所激活.表明級聯反應每一個信號蛋白質都能被多個上游蛋白質所激活,而它們也可能有另外的靶蛋白[8]。
參考文獻
1. Sen R, Baltimore D. Inducibility of kappa immunoglobulin enhancer-binding protein Nf-kappa B by a posttranslational mechanism. Cell.1986, 26;47(6):921-8.
2. Lenardo MJ, Baltimore D. NF-kappa B: a pleiotropic mediator of inducible and tissue-specific gene control. Cell. 1989 Jul 28;58(2):227-9.
3. Darnell JE Jr, Kerr IM, Stark GR.Jak-STATpathways and transcriptional activation in response to IFNs and other extracellular signaling proteins. Science. 1994, 264(5164):1415-21.
4. Shaw RJ, Cantley LC. Ras,PI(3)KandmTORsignalling controls tumour cell growth. Nature. 2006. 441(7092):424-30.
5. Moon RT, DeMarais A, Olson DJ. Responses toWntsignals in vertebrate embryos may involve changes in cell adhesion and cell movement. J Cell Sci Suppl. 1993;17: 183-8.
6. BMPsignaling turns up in fragile X syndrome: FMRP represses BMPR2. Broihier HT. Sci Signal. 2016; 9(431):fs12.
7. Mazzucchelli C, Brambilla R. Ras-related andMAPKsignalling in neuronal plasticity and memory formation. Cell Mol Life Sci. 2000;57(4):604-11.
8. Avruch J, Zhang XF, Kyriakis JM. RafmeetsRas: completing the framework of a signal transductionpathway.Trends Biochem Sci. 1994.19(7):279-83.
