遺傳性抗凝血酶Ⅲ缺乏症是由1965年egeberg等首先報導本病。是常染色體顯性遺傳性疾病。男女患病機會相等，以雜合子多見;雜合子at水平40%～70%。父母患本病則子女發病可能性約59%。
基本介紹
- 別稱：遺傳性抗凝血酶Ⅲ缺乏症
- 常見發病部位：下肢深靜脈、髂靜脈、股靜脈和淺靜脈，其次是盆腔靜脈、上腔靜脈、腸系膜靜脈、肝靜脈和門靜脈
- 常見病因：常染色體顯性遺傳性抗凝血酶Ⅲ缺乏
- 常見症狀：臨床表現本病主要表現是靜脈血栓(60%)，某些患者可伴有肺栓塞(40%)
簡介,病因,發病機制,治療方法,預防,
簡介
診斷需基於對患者全病史及家系的了解。陰性家族史者不能除外自發變異的先天性缺乏症。當蛋白試驗結果不能肯定時，以單倍體分析法測定其等位基因的變異將有助於遺傳病診斷。同時作家系調查，以便對來自同一祖先的變異抑或基因突變提供鑑定依據。由於遺傳性atⅢ缺乏症為單基因疾病，採用基因多態性作單倍體分析圖，已鑑定出50餘種多態性變異。可是有許多家系的atⅢ分子缺陷尚不明確。多無臨床症狀，正常人群中包括部分atⅢ生化異常者，並不一定有血栓危險性，因為在靜脈血栓患者中僅4%為atⅢ缺乏症患者。
病因
常染色體顯性遺傳性抗凝血酶Ⅲ缺乏。
發病機制
atⅢ基因位於1號染色體長臂(1q23～25)。在單倍體染色體基因組中為單拷貝，含7個外顯子，dna全長14kb。採用人肝rna啟動子延伸分析法已獲atⅢmrna起始點陣圖譜。atⅢ轉錄起始於5’端距atg啟動編碼子72bp處。3’端距終末編碼子49bp處，含aatkaa序列。該序列下游224bp處為酶解或多聚腺苷酸作用位點。基因表達有組織特異性，但對其調控機制為順式調控序列或逆式調控因子，尚不了解。已發現兩個調控元件，但在5’區中不能發現常見的tata、ccaat或gc等調控元件。臨床表現本病主要表現是靜脈血栓(60%)，某些患者可伴有肺栓塞(40%)。50%以上的患者有1次以上的血栓病臨床表現。雖然各年齡都可發生，但67%患者初次發病年齡為10～35歲(中位數20歲)，其中約1/3血栓發生無誘因。常見誘因為妊娠、分娩、長期臥床、口服含雌激素避孕藥、手術、創傷、感染等。血栓常見部位是下肢深靜脈、髂靜脈、股靜脈和淺靜脈，其次是盆腔靜脈、上腔靜脈、腸系膜靜脈、肝靜脈和門靜脈(後二者可產生budd-chiari綜合徵)。少數報導為腎、腋、肱、腦和視網膜靜脈血栓。動脈血栓的報導亦屬少數。
治療方法
atⅢ缺乏症並發血栓，可採用的藥物是肝素、口服抗凝、atⅢ替代治療及雄激素製劑。
1.肝素是並發靜脈血栓急性期的主要治療手段，某些大面積血栓栓塞急性期病例需考慮溶栓治療。普通肝素的有效抗凝需維持APTT時間1.5～2倍延長。無血栓併發症的atⅢ缺乏婦女，妊娠早期或分娩期普通肝凝劑量使aptt延長10s。常採用肝素皮下注射6250u，2次/d，分娩日停肝素，在產後48～72h恢復使用肝素，之後改為口服抗凝並維持口服抗凝3個月。肝素鈣(低分子肝素)可按照體重1次/d，皮下注射，不用監測或採用血漿抗Ⅹa活性作監測。肝素治療本身可使血漿atⅢ水平輕度下降，但不致因此引起血栓。atⅢ水平減低對肝素治療有抵抗者(血栓見延伸)或無反應者，有指征合併套用atⅢ濃縮劑1000～5000u/周，肝素長期使用，尤其妊娠婦女有並發骨質疏鬆的報導。
2.口服抗凝華法林口服抗凝，常在肝素治療同時或後期給藥，以抵消華法林治療初1周內誘發的短暫高凝期。華法林治療誘發短暫高凝的原因為，依賴維生素k的抗凝蛋白——蛋白c，因其半衰期最短而最先被華法林抑制，之後才發生其他促凝蛋白活性被抑制。華法林通過胎盤，故妊娠早期(6周內)及分娩期婦女禁用，以避免致畸或產婦分娩期出血。此時應該用肝素抗凝。可在妊娠第3期採用華法林直到妊娠36周或分娩前1周再轉為肝素治療。分娩後經肝素過渡到改為口服抗凝治療。這種設計的治療方案可以避免肝素使用期過長致骨質疏鬆併發症。華法林抗凝強度採用凝血酶原時間的國際標準比值(inr)作監測。首次發作或妊娠後的血栓，維持inr值2.0～3.0(即1～2倍延長)，復發性血栓病則維持inr值3.0～4.0(2～3倍延長)，治療至少3～6個月。
3.atⅢ替代治療冷凍血漿替代，因輸注容量極大而使用受限。atⅢ濃縮劑國外已有商品，雖經高溫滅活hiv及肝炎病毒，但與一般生物製劑套用原則相似，給藥前需權衡利弊。各種商品atⅢ製品都含某些無功能分子，需以功能試驗監測療效，使血漿atⅢ水平維持80%～120%。輸注atⅢ0.75～0.8u/kg可升高血漿水平1%。atⅢ生物半衰期t1/2為61～92h，故atⅢ缺乏婦女的一般輸注量1000～1500u，1次/周，同時合併肝素12500～15000u可增強抗栓療效，但肝素可使atⅢ半衰期縮短。婦女分娩期可增至atⅢ1000u，每天或隔天輸注。
4.雄激素遺傳性atⅢ缺乏者使用達那唑、司坦唑(康力龍)、羥甲烯龍(康復龍)等雄激素製劑可升高血漿atⅢ水平，也有作者報導同時升高依賴維生素k的促凝因子的血漿水平而無套用前景。故作為常規推廣套用尚需對照試驗來證實其安全性。
1.肝素是並發靜脈血栓急性期的主要治療手段，某些大面積血栓栓塞急性期病例需考慮溶栓治療。普通肝素的有效抗凝需維持APTT時間1.5～2倍延長。無血栓併發症的atⅢ缺乏婦女，妊娠早期或分娩期普通肝凝劑量使aptt延長10s。常採用肝素皮下注射6250u，2次/d，分娩日停肝素，在產後48～72h恢復使用肝素，之後改為口服抗凝並維持口服抗凝3個月。肝素鈣(低分子肝素)可按照體重1次/d，皮下注射，不用監測或採用血漿抗Ⅹa活性作監測。肝素治療本身可使血漿atⅢ水平輕度下降，但不致因此引起血栓。atⅢ水平減低對肝素治療有抵抗者(血栓見延伸)或無反應者，有指征合併套用atⅢ濃縮劑1000～5000u/周，肝素長期使用，尤其妊娠婦女有並發骨質疏鬆的報導。
2.口服抗凝華法林口服抗凝，常在肝素治療同時或後期給藥，以抵消華法林治療初1周內誘發的短暫高凝期。華法林治療誘發短暫高凝的原因為，依賴維生素k的抗凝蛋白——蛋白c，因其半衰期最短而最先被華法林抑制，之後才發生其他促凝蛋白活性被抑制。華法林通過胎盤，故妊娠早期(6周內)及分娩期婦女禁用，以避免致畸或產婦分娩期出血。此時應該用肝素抗凝。可在妊娠第3期採用華法林直到妊娠36周或分娩前1周再轉為肝素治療。分娩後經肝素過渡到改為口服抗凝治療。這種設計的治療方案可以避免肝素使用期過長致骨質疏鬆併發症。華法林抗凝強度採用凝血酶原時間的國際標準比值(inr)作監測。首次發作或妊娠後的血栓，維持inr值2.0～3.0(即1～2倍延長)，復發性血栓病則維持inr值3.0～4.0(2～3倍延長)，治療至少3～6個月。
3.atⅢ替代治療冷凍血漿替代，因輸注容量極大而使用受限。atⅢ濃縮劑國外已有商品，雖經高溫滅活hiv及肝炎病毒，但與一般生物製劑套用原則相似，給藥前需權衡利弊。各種商品atⅢ製品都含某些無功能分子，需以功能試驗監測療效，使血漿atⅢ水平維持80%～120%。輸注atⅢ0.75～0.8u/kg可升高血漿水平1%。atⅢ生物半衰期t1/2為61～92h，故atⅢ缺乏婦女的一般輸注量1000～1500u，1次/周，同時合併肝素12500～15000u可增強抗栓療效，但肝素可使atⅢ半衰期縮短。婦女分娩期可增至atⅢ1000u，每天或隔天輸注。
4.雄激素遺傳性atⅢ缺乏者使用達那唑、司坦唑(康力龍)、羥甲烯龍(康復龍)等雄激素製劑可升高血漿atⅢ水平，也有作者報導同時升高依賴維生素k的促凝因子的血漿水平而無套用前景。故作為常規推廣套用尚需對照試驗來證實其安全性。
預防
遺傳性atⅢ缺乏症無症狀者無需預防性抗凝治療，因回顧性分析資料均表明本病血栓並發率及死亡率均不高，但是因各家系的血栓發生率有所不同，目前對15～40歲atⅢ缺乏者，處血栓高危期，如妊娠、手術，則主張給以抗凝預防血栓併發症。手術期套用atⅢ濃縮劑或低劑量肝素皮下給藥，都有不少成功的報導。
