遺傳性凝血酶原缺乏症

遺傳性凝血酶原缺乏症是一種罕見的凝血因子遺傳性缺陷，目前累計病例約55例。本病因功能正常的蛋白質合成降低所引起者又稱低凝血酶原血症，而異常蛋白質分子合成引起者稱為異常凝血酶原血症。前者交叉反應物質陰性，後者則陽性。目前認為異常凝血酶原血症的病例多於低凝血酶原血症。

疾病簡介

本病極為罕見，是由於凝血酶原的生成受到障礙所致，呈常染色體隱性遺 傳，陽性家族史較為常見。臨床表現以臍帶出血為多見，其次為黏膜出血如鼻出血、胃出血、血尿等，亦有皮膚出血點及組織出血，手術後傷口滲血不止。凝血酶原的有效止血濃度在30％～40％。輕型患者的因子濃度約在25％，嚴重出血的凝血酶原濃度在15％以下。實驗檢查，凝血酶原時間延長，部分凝血活酶時間延長，血漿凝血酶原促凝活性測定（Ⅱ∶C）降低。治療以補充新鮮全血，血漿，凝血酶原複合物製劑。

病因及發病機制

凝血酶原是由肝臟合成的維生素K依賴因子之一（其他有因子Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、蛋白C、蛋白S和骨γ－羧基谷氨酸蛋白質）。含579個胺基酸殘基的單鏈糖蛋白，分子量72，000.自N-末端起，有1個Gla區（1－40），2個環區（41－271）和1個催化區（271－579）。Gla區內含10個r-羧基谷氨酸殘基，主要功能為通過結合鈣離子與磷脂聯結。環區參與其與底物和輔因子間的相互作用，環區2可與FⅤa結合，並含有FⅩa的作用位點組氨酸205～精氨酸220.催化區包括激活區和絲氨酸蛋白酶區。在鈣離子、FⅤa和磷脂的參與下，凝血酶原被FⅩa激活。裂解部位為精氨酸271－蘇氨酸272，精氨酸320－異亮氨酸321.生成有酶活性的雙鏈結構的凝血酶。凝血酶原單獨在精氨酸320處裂解生成一個中間產物，進一步分別在精氨酸284和精氨酸155處裂解生成凝血酶和凝血酶原片段1及凝血酶原片段2.凝血酶由A鏈和B鏈經二硫鍵聯結組成，含308個胺基酸殘基，分子量36，000.A鏈含49個胺基酸殘基，又稱輕鏈，其功能不明。B鏈含259個胺基酸殘基，又稱重鏈，是酶活性所在的部位，凝血酶原催化區中的絲氨酸蛋白酶即在B鏈。絲氨酸蛋白酶區具有蛋白酶活性，含識別並裂解底物的部位，酶活性胺基酸為組氨酸363，天門冬氨酸419和絲氨酸525，該區精氨酸382－精氨酸393片段稱為陰離子結合部位，是凝血酶原與纖維蛋白原，血栓調節蛋白和水蛭素作用的部位。

凝血酶原在凝血機制中起著中心的作用。在激活的因子Ⅴ和由血小板或其他細胞提供的磷脂表面存在的條件下，被激活的因子Ⅹ激活形成凝血酶。凝血酶是一種蛋白水解酶，對多種凝血因子具有水解作用。凝血酶使纖維蛋白原轉變成纖維蛋白。另外還具有：⑴誘導血小板聚集；⑵激活ⅩⅢ因子；⑶使纖溶酶原轉變成纖溶酶，從而激活纖溶系統；⑷激活由凝血酶激活的纖溶抑制物；⑸激活因子Ⅴ、Ⅷ、Ⅺ，生成更多的凝血酶；⑹激活蛋白C系統；⑺刺激傷口癒合。因而凝血酶原缺乏或結構異常使凝血酶導致凝血機制的異常。醫.學教育網蒐集整理

凝血酶原基因位於第11號染色體，基因長21kb，有14個外顯子和13個內含子，其mRNA為2kb.合成622個胺基酸的肽鏈，其中前導肽43個胺基酸，在分泌過程中裂解。雖然正常凝血酶原的核苷酸順序和胺基酸順序已經闡明，但其基因變異的研究沒有FⅧ和FⅨ深入。凝血酶原異常有鈣離子聯結部位的缺陷，FⅩa裂解的缺陷和生成凝血酶活性的缺陷。與FⅧ和FⅨ相似，發生在CpG二核苷酸序列的突變更多見，單個胺基酸的取代可以發生在影響被FⅩa裂解的部位，酶活性的部位以及鈣聯結部位。表136－9列出了一些功能異常的凝血酶原。 

臨床表現

本病（低凝血酶原血症和異常凝血酶原血症）呈常染色體隱性遺傳，男女患病機會均等，少數病例雙親為近親婚配。臨床表現為程度不同的出血症狀，出血傾向的嚴重性和血漿凝血酶原活性含量呈相關關係。雜合子一般無出血症狀，少數患者偶有鼻衄、拔牙後出血略多於正常人等症狀。純合子和雙重雜合子患者有較嚴重的出血傾向。鼻衄、月經過多、皮膚瘀斑、血尿、拔牙後出血、創傷或手術後出血較常見。可發生血腫、臍帶出血及關節出血，但少見。 

鑑別診斷

診斷應根據病史包括家族史、臨床表現和實驗室檢查結果，除凝血酶原外的其它維生素K依賴因子均應正常。在診斷本病前，應排除由維生素K缺乏引起的獲得性凝血酶原缺乏。肝病、雙香豆素類藥物以及長期使用抗生素等其他可能導致維生素K缺乏的疾病所引起的凝血酶原缺乏應與本病鑑別。系統性紅斑狼瘡（SLE）引起的獲得性循環抗凝血酶原抗體也需與本病區別，此種抗體和凝血酶原形成的複合物從循環血液中清除快速，可導致獲得性低凝血酶原血症，但SLE的其他臨床表現和實驗室檢查與本病鑑別並不困難。 

疾病檢查

典型實驗室檢查結果為PT延長，PTT延長，蛇毒時間延長，但凝血酶時間（TT）正常。PT延長和PTT延長用血清或吸附血漿均不能糾正，用正常新鮮血漿或貯存血漿均能糾正。用特殊的實驗進行凝血酶原活性測定（凝血酶原時間二期法）具有診斷意義。純合子患者FⅡ：C 水平約為正常人水平的2～20％。雜合子患者FⅡ：C為40～75％，其PTT和PT正常。用免疫學方法測定抗原，FⅡ：Ag和FⅡ：C平行明顯降低者為低凝血酶原血症，FⅡ：Ag正常或略低而FⅡ：C顯著降低者為異常凝血酶原血症。