烷化劑

烷化劑

烷化劑(Alkylating Agents)是一類化學性質高度活潑的化合物,屬於細胞毒類藥物,又稱生物烷化劑(Bioalkylating Agents),在體內能形成碳正離子或其他具有活潑的親電性基團的化合物,進而與細胞中的生物大分子(如DNA、RNA、酶等)中含有豐富電子的基團(如氨基、巰基、羥基羧基、磷酸基等)發生共價結合,使其喪失活性或使DNA分子發生斷裂,導致腫瘤細胞死亡,抗腫瘤活性強。

基本介紹

  • 中文名:烷化劑
  • 外文名:Alkylating Agents
  • 屬於:細胞毒類藥物
  • 別名:生物烷化劑
一、簡介,二、分類,氮芥類,乙撐亞胺類,磺酸酯類及多元醇類,亞硝基脲類,三嗪類,肼類,金屬鉑類配合物,三、作用機制,四、毒副作用,

一、簡介

烷化劑又稱烷基化劑 , 是最早問世的細胞毒類藥物, 主要用於惡性淋巴瘤和慢性淋巴細胞白血病 ,也可用於惡性腫瘤特別是小細胞肺癌所致的上腔靜脈綜合症 。 常用的烷化劑有環磷醯胺 、 氮芥 、 噻替哌 、 環已亞硝脲、 馬里蘭(白消安)、 氮烯米胺 、 甲基苄肼等, 其中環磷醯胺是臨床中套用最多的烷化劑在各類抗腫瘤化學藥物中,烷化劑是套用最早、最廣泛和最大家族之一的抗腫瘤藥物。自1942年套用氮芥治療惡性淋巴瘤以來,烷化劑已成為腫瘤化學治療藥物中最主要的一類藥物。
這類藥物主要的共同特點是分子結構中細胞毒性成分,即分子中含有烷基,通常含有一個或兩個烷基,因此分別稱為單功能或雙功能烷化劑。這些烷基通常可轉變成缺電子的活潑中間產物,這些產物與細胞的生物大分子(DNA、RNA及蛋白質)中含有的電子基團(如氨基、巰基、羥基、羧酸基、磷酸基等)共價結合,發生烷化反應,使這些細胞成分在細胞代謝中失去作用,從而使細胞的組成發生變異,影響細胞分裂,致使細胞死亡。本類藥物與其他抗腫瘤藥相比,很少產生耐藥性,包括烷化劑之間或是烷化劑與非烷化劑之間均較少發生交叉耐藥,且程度較輕。骨髓抑制和胃腸道反應為本類藥物常見的不良反應。

二、分類

早在 1932 年, 在法國已經報導了烷化劑對腫瘤影響的最早的實驗性研究 。 如芥子氣在小鼠實驗中能抑制 Ehrlich 癌 , 從而在臨床用於治療乳癌 , 並觀察到腫瘤消退 。 第二次世界大戰末 , 出現了一次被稱做" 巴里災難" 的意處事件 , 驅使人們重新研究具有烷化作用的化合物 。 抗癌作用的烷化劑可分為以下幾類:氮芥及其衍生物類(雙氯乙胺類)、乙撐亞胺類、磺酸酯及多元醇類、亞硝基脲類、三嗪和肼類等。

氮芥類

氮芥類是β-氯乙胺類化合物。具有以下通式:
R=脂烴基,稱為脂肪氮芥;R=芳烴基,稱為芳香氮芥。
氮芥類藥物作用機制脂肪氮芥鹼性較強,在生理pH時,先生成親電性的高活性乙撐亞銨正離子,極易與細胞中的親核中心起烷基化反應,氮芥類主要通過在DNA上鳥嘌呤結構中7位發生烷劑化,與DNA交聯,使DNA失活。
芳香氮芥鹼性較弱,不能象脂肪氮芥那樣生成乙撐亞銨正離子,而是失去氯離子生成碳正離子中間體,再與細胞中的親核中心起烷基化反應。
鹽酸氮芥(ChlormethineHydrochloride)
化學名:N-甲基-N-(2-氯乙基)-2-氯乙胺鹽酸鹽鹽酸氮芥是第一個在臨床中使用的抗腫瘤藥,僅對惡性淋巴瘤有效,選擇性差,毒性很大。
為了提高氮芥類藥物的選擇性,降低毒副作用,試驗並研究了多種方法。
①製成芳香氮芥,減小氮原子上電子云密度,降低其活性,提高選擇性。例如苯丁酸氮芥(Chlorambucil)用於慢性淋巴細胞白血病
②套用胺基酸、嘧啶、甾體激素作載體,提高腫瘤組織的藥物濃度。例如美法侖(Melphalan)是用苯丙氨酸為載體設計的,主要用於多發性骨髓瘤、乳腺癌、卵巢癌等。將美法侖結構中苯丙氨酸部分的氨基甲醯化,稱為氮甲(Formylmerphan),毒性低於美法侖,可以口服給藥
③將氮芥基團磷醯化,由於磷醯基的吸電子作用,使其成為體外無活性的前藥。從中篩選出環磷醯胺(Cyclophosphamide)是目前廣泛套用的氮芥類藥物。異環磷醯胺(Ifosfamide)是環磷醯胺的類似物,兩者作用機制相似,抗瘤譜不完全相同。
環磷醯胺(Cyclophosphamide,CTX)
化學名:P-[N,N-雙-(2-氯乙基)]-1-氧-3-氮-2-磷雜環己烷-P-氧化物一水合物。
性質:
1.環磷醯胺含一分子結晶水,為白色結晶或粉末。失去結晶水即液化
2.環磷醯胺可溶於水,水溶液不穩定,遇熱更易被水解。注射劑為其滅菌結晶或粉末,溶解後應儘快使用。
3.環磷醯胺是一個前藥,由於氮芥部分上連有一個吸電子的環狀磷醯基,降低了烷基化的能力,體外幾乎無抗腫瘤活性,進入體內後在肝中被細胞色素P450氧化酶氧化生成4-羥基環磷醯胺,通過互變異構與醛型平衡存在,在正常組織中氧化為無毒代謝物,對正常組織無影響。而腫瘤細胞中缺乏正常組織所具有的酶,不能進行上述轉化,代謝物經β消除產生丙烯醛、磷醯氮芥及其水解產物氮芥。三者都是較強的烷化劑。
用途:環磷醯胺抗瘤譜較廣,毒性較其他氮芥類藥物小。對淋巴瘤、白血病多發性骨髓瘤等均有效。
異環磷醯胺(Ifosfamide)
異環磷醯胺也是前藥,體外無活性,需在體內經代謝活化後發揮藥效。體內代謝途徑環磷醯胺相似。抗瘤譜與環磷醯胺不完全相同,臨床與尿路保護劑美司納(Mesna)配合使用,以減小對尿道刺激引起的毒性。用於骨及軟組織肉瘤非小細胞肺癌、乳腺癌等。

乙撐亞胺類

氮芥類藥物是通過在體內轉變成乙撐亞胺中間體發揮烷化劑作用,乙撐亞胺的磷醯胺衍生物,可提高抗腫瘤作用及減小毒性,用於臨床的例如替哌(Tepa)用於治療白血病。塞替派(Thiotepa)在體內代謝成替哌而發揮作用,臨床用於治療乳腺癌、卵巢癌膀胱癌等。

磺酸酯類及多元醇類

磺酸酯多元醇的衍生物是一類非氮芥類的烷化劑。甲磺酸酯是較好的離去基團,生成碳正離子或與生物大分子發生親核取代反應進行烷基化,例如白消安(Busulfan,又稱馬里蘭Myleran)化學名為1,4-丁二醇二甲磺酸酯。臨床用於慢性粒細胞白血病的治療。臨床套用的多元醇類藥物主要是鹵代多元醇,這類藥物進入體內後會形成雙環氧化物而產生烷化作用。例如二溴甘露醇(Dibromomannitol)、二溴衛矛醇(Dibromodulcilol)等。

亞硝基脲類

亞硝基脲類具有β-氯乙基亞硝基脲結構
N-亞硝基的存在使該氮原子與鄰近羰基之間的鍵變得不穩定,在體內分解生成親電性基團,破壞DNA的結構。此類藥物有較強的親脂性,易通過血腦屏障進入腦脊液,適用於腦瘤、轉移性腦瘤、中樞神經系統腫瘤和惡性淋巴瘤,主要副作用為遲發性骨髓抑制。用於臨床的例如卡莫司汀(Carmustine,BCNU),洛莫司汀(Lomostine,CCNU,環己亞硝脲),司莫司汀(Semustine,me-CCNU,甲環亞硝脲),尼莫司汀(Nimustine)等。
卡莫司汀(Carmustine,BCNU)
化學名:1,3-雙(2-氯乙基)-1-亞硝基脲,又稱卡氮芥,卡莫司汀在酸性條件下較穩定;在鹼性條件下不穩定,易被分解。卡莫司汀有較強的親脂性,易通過血腦屏障進入腦脊液,適用於腦瘤、轉移性腦瘤、中樞神經系統腫瘤和惡性淋巴瘤,主要副作用為遲發性骨髓抑制。

三嗪類

例如達卡巴嗪(Dacarbazine)化學名為5-(3,3-二甲基-1-三氮烯基)-咪唑-4-甲醯胺,為紅棕色粉末。遇熱、光和酸均不穩定。在體內代謝產生甲基疊氮離子使DNA甲基化。主要用於黑色素病和何杰金氏病的治療。

肼類

肼類也屬烷化劑,例如鹽酸丙卡巴肼(ProcarbazineHydrochloride)化學名為N-異丙基--(2-甲基肼基)-對甲苯甲醯胺鹽酸鹽。經體內代謝生成具有烷化作用的疊氮化合物,對DNA進行烷基化從而抑制癌細胞的生長。

金屬鉑類配合物

主要藥物有順鉑、奧沙利鉑等。
順鉑
順鉑屬於細胞周期的非特異性藥物,具有細胞毒性,由於癌細胞較正常細胞的增殖和合成更為迅速,癌細胞對本品的細胞毒性作用就更為敏感,可抑制癌細胞DNA複製過程,並損傷其細胞膜上的結構,有較強的廣譜抗癌作用。用於卵巢癌、前列腺癌、睪丸癌等泌尿生殖系統惡性腫瘤,有較好療效。與長春新鹼、環磷醯胺、5-氟尿嘧啶聯用,對惡性淋巴瘤、乳腺癌、頭頸部鱗癌、甲狀腺癌成骨肉瘤等均能顯效。順鉑配合放療治療晚期非小細胞肺癌、鼻咽癌、食管癌等療效突出,對肝癌和軟組織肉瘤也有一定療效。順鉑為強蓄積性藥物,易產生腎毒性,消化道反應較常見,部分患者出現粒細胞減少,但停藥後7~14天內可恢復。

三、作用機制

此類藥物作用機制相似,可產生高活性的烷化基團。烷化基團化學性質活潑,可與生物大分子發生反應,從而影響核酸、蛋白質的結構和功能,產生DNA鏈內和鏈間的交叉連線,干擾轉錄和複製。還能使核苷酸發生配對錯誤,使細胞的分裂增殖受到抑制或引起細胞死亡。烷化劑是細胞周期非特異性藥物,能殺傷靜息期和分裂中的細胞,但大多數藥物對增殖細胞的活力更強。

四、毒副作用

烷化劑藥物在臨床上套用廣泛,由於其存在較強的細胞毒作用,可引起許多顯著的毒副反應, 故研究其損傷作用的機理, 對於臨床安全合理有效地套用該類藥物,具有重要意義。烷化劑類具有烷化基團,可直接作用於 DNA, 導致 DNA 功能的缺 損和改變,從而引起機體的病理反應。烷化劑所致損傷與其作用的劑量、時間及個體敏感性等因素有關, 其損傷作用機理可 能分為以下三個階段: 第一是可逆性損傷階段 ,可通過 DNA 的修復及細胞的增殖等過程加以修復,避免突變的發生; 第二是 局部失控階段,此時 DNA 已不能完全修復這種損傷作用, 出現局部組織和細胞的突變,有的可通過細胞凋亡等途徑加以清 除,有的失控後出現突變、癌變和畸變,這時表現為局部損傷; 第三是完全失控階段, 表現為細胞大量被殺傷,出現廣泛的細胞 壞死,細胞基本生命活力無法繼續進行,胚胎生長發育停滯, 機體某些部位出現嚴重損傷。第一階段是在藥物作用時間較短 或劑量較低情況下出現的,基本上無異常表現; 第二階段藥物作用的劑量和時間在局部引起了突變和畸變, 而這些變化或在機體免疫監視等作用下被清除,或被保留下來 ,成為可遺傳的突變; 第三階段是藥物作用強度或時間達到足夠的程度, 導致不 可逆的損害,細胞大量被殺傷後, 組織或機體的正常功能已無法繼續維持。烷化劑藥物作用具有廣譜性, 不僅可作用於腫瘤 細胞,而且也影響正常細胞; 不僅對體細胞有作用,而且也影響生殖細胞; 不僅影響外周免疫細胞的功能, 也作用於中樞系統, 這可能正是該類藥物抗腫瘤、免疫抑制等治療作用與致癌、致畸、致突變及骨髓抑制等不良反應並存的原因所在, 根本原因可 能與烷化劑類對 DNA 的結構和功能的破壞有關。DNA 是細胞基本生命活動的核心, 其結構與功能的缺損或破壞可能引起 細胞一系列功能的失控,最終導致機體的損傷反應。

相關詞條

熱門詞條

聯絡我們