炎症性肌病

基本介紹

• 西醫學名：炎症性肌病
• 英文名稱：inflammatory myopathy
• 所屬科室：內科 - 神經內科
• 是否進入醫保：是

疾病分類

主要包括兩大類，一類為具有明確病因的感染性肌病，如病毒性肌炎、寄生蟲性肌炎和熱帶肌炎等，另一類為病因未明但與自身免疫有關的所謂特發性炎症性肌病（idiopathic inflammatory myopathies，IIMs），包括多發性肌炎（polymyositis，PM）、皮肌炎（dermatomyositis，DM）和包涵體肌炎（inclusion body myositis）。本節主要介紹IIMs。

發病機制

PM、DM和IBM患者肌肉病理可見肌組織內有活化的淋巴細胞浸潤，外周血淋巴細胞對肌肉抗原敏感，並對培養的肌細胞有明顯的細胞毒作用，這些均說明炎性肌病與自身免疫相關，但免疫病理機制不同。

1．T細胞的毒性作用是PM肌纖維損傷的主要途徑 PM患者肌纖維主要組織相容性抗原複合體-Ⅰ（MHC-Ⅰ）表達明顯增加，MHC-Ⅰ分子可以將自身抗原提呈給致敏的CD8+T細胞表面的T淋巴細胞受體，在肌細胞表面的協同刺激因子的共同作用下激活CD8+T細胞，活化的CD8+T細胞釋放穿孔素（perforin）和顆粒酶（granzyme），導致肌纖維壞死。而細胞間黏附分子、白細胞介素-1α與炎性細胞的浸潤密切相關。

2．DM的發病則主要與體液免疫異常有關 肌組織內微血管直接受累，針對自身靶抗原的抗體可以直接作用於毛細血管內皮細胞，激活C3補體，形成C3b、C3bNEO、C4b片段和C5b-9膜溶解攻擊複合體（MAC），導致毛細血管內皮細胞腫脹、空泡變性、壞死以及血管周圍炎。

3．在IBM的肌肉組織中肌纖維變性和自身免疫異常同時存在 IBM的發病機制除了與PM相似的T細胞介導的細胞毒性有關外，也與肌纖維本身變性有關，兩者相互作用。促炎細胞因子不僅與肌肉炎細胞浸潤有關，也可誘導tau磷酸化、澱粉樣物質聚集、晶狀體蛋白形成，同時也能刺激肌纖維本身產生炎性介質形成自身放大機制，進一步促使炎症慢性化和澱粉樣物質形成。

臨床表現

PM多見於18歲以上的成人，兒童少見。亞急性或慢性起病，主要表現為四肢近端無力，雙臂不能平舉，下蹲後起立困難。病情緩慢進展，逐漸累及頸部肌群，以頸前屈肌尤為明顯，表現為患者仰臥時抬頭費力。吞咽困難較常見，主要由咽喉肌受累和食道上1/3段肌力低下引起。嚴重的病例可累及軀幹肌和呼吸肌，致患者臥床不起和呼吸困難。肌肉疼痛和壓痛是PM較具特徵性的臨床表現，但僅有約25%的患者出現明顯的肌痛或壓痛。其它全身症狀還包括食慾減退、體重下降、發熱、雷諾氏現象、關節痛和間質性肺炎等。疾病早期肌萎縮少見，腱反射多正常，晚期可出現明顯的肌萎縮和腱反射減退。

DM在兒童和成人均可發病，兒童DM多見於4～14歲。DM患者受累肌肉分布的特點與PM一致，兩者的區別在於DM有明顯的皮膚損害。典型的皮損包括眼周水腫性紅斑和Gottron’s征，後者表現為四肢關節伸面結節性脫屑性紅斑和扁平丘疹，有時伴有甲周皮膚紅腫和毛細血管擴張。其它皮膚損害還包括頗似紅斑狼瘡的面頰部蝴蝶樣紅斑，頸部和胸背部“V”型分布的日光過敏性紅斑。皮肌炎的皮膚損害可發生在肌無力出現之前，也可以兩者同時出現。有些患者的皮膚損害為一過性，短時間內可完全恢復正常，就診時往往因缺乏皮膚損害而被診斷為PM。

PM和DM與其它結締組織病並存時，稱為重疊綜合徵。常見合併的結締組織病包括類風濕性關節炎、系統性紅斑狼瘡、進行性系統性硬化、乾燥綜合徵、白塞氏病、混合結締組織病和壞死性血管炎。PM/DM患者腫瘤的發病風險可能會增加，而且DM較PM更高。

IBM主要見於50歲以上老年人，起病隱匿，緩慢進展，70%的患者首發症狀為下肢近端無力，也可以下肢遠端、上肢或四肢均勻無力起病。特殊的肌無力與肌萎縮分布，即近端與遠端均受累，尤其以肱二頭肌、肱三頭肌、前臂肌、髂腰肌、股四頭肌、脛前肌為主，也可累及延髓肌；但是一般沒有面肌、三角肌、胸肌及骨間肌受累。最具特徵的是：①屈指無力；②屈腕肌力弱重於伸腕肌力弱；③股四頭肌肌力在Ⅳ級以下。肌無力可對稱或不對稱。腱反射常減低，尤以膝、踝反射減退最為常見。

輔助檢查

血清肌酸肌酶

常明顯增高，反應肌纖維壞死的程度。

血沉

少數患者可有血沉增快，但與肌纖維壞死的程度無關。

肌紅蛋白

常增高，與血清CK具有同等的意義。

自身抗體

包括肌炎特異性抗體（myositis-specific autoantibodies, MSAs）和肌炎相關性抗體（myositis associated autoantibodies, MAAs）兩大類。MSAs主要包括三種，即：抗氨基醯tRNA合成酶（aminoacyl-tRNA synthetase，ARS）抗體，抗信號識別顆粒抗體和抗Mi-2抗體。

（1）肌炎特異性自身抗體，具有高度選擇性，有獨特的臨床表現和基因表型。MSAs主要針對參與基因轉錄、蛋白質翻譯和抗病毒的細胞核或胞質內蛋白。①氨基醯tRNA合成酶是一組特異性胞質酶，參與蛋白質合成。抗氨基醯tRNA合成酶抗體陽性的患者有相似的臨床症狀，包括肌炎、間質性肺炎、多關節痛、發熱、雷諾現象和機械手，即所謂的抗合成酶抗體綜合徵。其中Jo-1抗體是最常見的ARS抗體，也是最早被確定為特發性炎症性皮肌病的特異性抗體。②信號識別顆粒是位於胞質中的核糖核蛋白複合物。抗SRP抗體陽性患者有獨特的臨床特徵和組織病理學特點。患者常以嚴重肌炎急性起病，肌酶顯著升高，對常規治療抵抗，死亡率較高等。但是該抗體陽性患者間質性肺炎的發生率較低，而早期心臟受累較多見。③Mi-2抗體在PM中的陽性率為9%，在DM中為20%。該抗體多見於DM，而PM中較少見。Mi-2抗體陽性者均有典型DM皮損，包括Gottron丘疹，眼瞼水腫型紅斑，頸部V字區紅斑等，而肌炎輕微，間質性肺炎的發生率降低，對治療較敏感。

（2）肌炎相關性自身抗體，是一類與特發性肌病相關，更常見於與特發性炎症性肌病伴發的其他自身免疫病。其中抗Ku抗體是一種少見的抗核抗體，多見於系統性硬皮病與PM重疊綜合徵。在不同類型的結締組織病中的分布和陽性率均有不同。與Ku抗體相關的常見臨床表現為雷諾現象、關節痛、食管返流和肌痛。抗PM-Scl抗體：與間質性肺炎的發生、食道受累高度相關，往往提示預後不良。另外可以合併腫瘤，並有機械手，雷諾現象以及關節痛等症狀。

肌活檢病理特點

PM、DM和IBM的共同病理特點是肌纖維變性、壞死、再生和炎性細胞浸潤。PM的肌纖維萎縮和壞死多為散在的或節段性，炎細胞浸潤多位於肌內衣，可見單核細胞包繞和浸潤至非壞死肌纖維，而DM的肌纖維萎縮主要分布於肌束周邊，又稱為束周萎縮，炎性細胞浸潤主要位於血管周圍和肌束膜，肌間小血管膜可見攻擊複合物沉積，毛細血管密度降低，血管內皮細胞增厚、腫脹，血管管腔可見狹窄或閉塞。超微結構觀察可發現肌內膜毛細血管內皮細胞內微管聚集。IBM肌肉活檢除肌纖維壞死和炎細胞浸潤外，其顯著的病理特徵是：①單核細胞浸潤非壞死肌纖維；②變性肌纖維出現鑲邊空泡（rimmed vacuole）；③鑲邊空泡記憶體在包涵體，即在HE染色呈紫藍色顆粒或在Gomori染色呈紅色；④電鏡下可觀察到包涵體位於肌膜下或肌核內，主要為成堆的直徑為18～23nm大小的管絲狀結構或髓樣體。

肌電圖

異常的肌電圖改變包括插入電位延長，大量纖顫、正銳波以及肌強直樣電位，運動單位時限縮短，波幅減低，多相波增多，募集電位呈病理干擾相。

診斷

IIMs的診斷依據包括亞急性或慢性起病的以四肢近端為主的肌無力、頸前屈肌無力、吞咽困難和典型的皮膚損害。實驗室檢查顯示血清肌酶明顯升高，肌電圖示肌源性損害。最終確診要依靠肌肉活檢發現上述典型的病理特徵。

鑑別診斷

由於多數IIMs的臨床表現缺乏特徵性，因此幾乎所有以近端肌無力為主要症狀的患者都應與之進行鑑別，如進行性肌營養不良、線粒體肌病、脂質沉積性肌病、近端型脊髓性肌萎縮等。炎性細胞浸潤是診斷炎症性肌病的重要病理依據，但肌活檢病理檢查找不到炎性細胞浸潤並不能除外本病，反之發現炎性細胞浸潤也不一定都是IIMs，一些有嚴重肌纖維壞死的Duchenne型、肢帶型或面肩肱型肌營養不良症可伴有肌肉的炎症反應，但後者為繼發，與IIMs的炎症浸潤在發生機制上不同，對激素的治療反應也不一樣。總之，炎症性肌病的診斷需結合臨床和肌活檢病理進行綜合考慮，由於多數PM或DM對皮質類固醇激素反應良好，在某些情況下做為一種排除性診斷而試驗性地套用類固醇治療也是必要的。

治療

除了IBM目前尚無有效的治療辦法外，多數PM和DM對免疫抑制劑具有明顯的療效。

腎上腺皮質激素治療

已被公認為治療IIMs的首選藥物，但有關類固醇激素的製劑選擇、治療的開始劑量、給藥方式以及減量速度等多為經驗性，缺少循證醫學的證據。常用的類固醇激素為強的松。由於地塞米松容易引起類固醇肌病，故一般避免採用。近年來，大劑量甲基強的松龍衝擊療法也被用於治療重症IIMs。

（1）開始劑量及用法：強的松治療的開始劑量一般為1mg/(kg·d)，成人為60～100mg/d，可以分3次服用或一次頓服。兒童用量通常為2mg/(kg·d)。一些病情嚴重的患者可採用大劑量甲基強的松龍衝擊治療，成人每日靜脈滴注500～1000mg，連續3天，繼之用強的松60mg/d。

（2）激素減量與療效判斷：開始劑量一般要持續1～3個月，多數為4～6周，如果CK無明顯下降，可延長至2～3個月，若此時CK和臨床症狀仍無改善，多提示類固醇治療無效或應重新考慮肌炎的診斷。減量時應遵循的原則是減量的速度隨劑量的減少而減慢。開始減5mg，服1周；再減5mg，服2周；再減5mg，服3周，依次類推，至30mg/d時，每次減2.5mg，直至10～15mg/d的維持量。若初始劑量為60mg/d，則總減量時間為55周（約為1年）。可根據療效和類固醇的副反應情況，適當調整減量速度，達到以最小劑量在最短時間內取得最佳療效。類固醇治療的療效判定要結合血清CK水平和臨床肌力檢查。如果類固醇治療有效，CK下降一般早於肌力改善4～6周，因此早期療效評估主要依賴血清CK水平監測而非臨床肌力檢查。如果在減量過程中症狀復發應暫緩減量或重新增加至初始劑量。

（3）副作用：常見的副作用包括庫興氏綜合徵、消化道潰瘍、高血壓、糖尿病、骨質疏鬆、缺血性股骨頭壞死及機會感染。在套用類固醇的同時應加用抗胃酸製劑、補鉀、補鈣，建議患者低糖、低脂、高蛋白飲食。

難治性IIMs的治療

絕大多數PM/DM患者經合理的類固醇治療後可取得滿意療效，但約有20%的患者對類固醇治療無效或不能耐受，稱為難治性IIMs。主要包括以下情況：①套用強的松60～100mg/d，1～2個月內未出現血清CK下降或肌力改善，即所謂“類固醇抵抗”（steroid resistance）現象；②激素依賴型，類固醇治療有效，但減量後即復發，致使不得不長期套用大劑量強的松維持治療，如果超過3～6個月，就容易出現不良反應而被迫中斷治療。此外對於類固醇抵抗的患者，還應該重新考慮IIMs的診斷，注意排除肌營養不良繼發炎症浸潤的可能。③患者無法忍受激素副作用如嚴重原發性高血壓病、糖尿病、消化道出血等，或有禁忌症。難治性IIMs的治療，可依次選用以下方法：

（1）硫唑嘌呤（AZA）：常用劑量為2～3mg/(kg·d)，一般成人劑量為100～200mg/d。半數患者有效，治療2個月時開始顯效，6～9個月療效顯著，減量速度為每月25mg，病情緩解後，維持量為50mg/d。為減少強的松用量，有時一開始就採用AZA和強的松聯合治療，待臨床症狀改善後，將強的松減至15mg/d。AZA的副作用大小與劑量有關，2mg/(kg·d)副作用很小。常見的有噁心、嘔吐、骨髓抑制、機會感染和出現惡性病變。

（2）甲氨喋呤（MTX）：成人口服劑量為7.5mg～10mg/周，1次給藥，也可以分3次給藥，每次2.5mg，每次間隔12小時，以後每周增加2.5mg，直到每周20～25mg。至少用藥4～6周才能見效，有時需4個月，它能較好地控制肌肉炎症，也能改善DM皮膚症狀，較硫唑嘌呤易耐受，在類固醇治療無效的患者中，約有60～75%對MTX 有效。由於其顯效較AZA快，因此也有主張將其作為非類固醇治療的首選藥物。減量方法是將每周劑量減少或延長給藥時間。一般按減少總量的25%遞減或延長用藥間隔時間，開始為2周給藥1次，以後改為每月給藥1次。如果與類固醇聯合套用，減藥時應先減類固醇，以後再減MTX。MTX的主要副作用有骨髓抑制、胃炎、腹瀉、皮疹、感染、肝炎、惡性腫瘤等。對肥胖、糖尿病、腎病、老年及嗜酒者有一定危險，應慎用。另外，在MTX治療過程中可能會出現MTX相關性過敏性肺炎或肺纖維化，臨床上很難將其與PM/DM引起的間質性肺炎相區別，尤其對於快速進展性病例。硫唑嘌呤和MTX單獨治療無效時也可給予二者聯合治療，效果較單獨治療好，這兩種藥物也是治療PM/DM主要的非激素類免疫抑制劑。

（3）環磷醯胺（CTX）：口服劑量為50～200mg/d。有報告大劑量衝擊治療可增加療效，減少副作用。方法為1000mg CTX加入500～1000ml生理鹽水中，靜脈點滴，每周一次，用前檢查血常規，白細胞計數小於3.0×109/L時停用，一周后複查，恢復後繼續套用，總量8～10g。CTX的副作用為出血性膀胱炎、骨髓抑制、潛在性致癌作用及機會感染等。CTX療效不肯定，且副作用較大，多數學者推薦僅局限於治療伴有間質性肺病和(或)病情嚴重的PM/DM患者。

（4）靜脈用免疫球蛋白：用於難治性肌炎或重症患者首次治療時與強的松聯合套用。用法為 400 mg/(kg·d)，連用5天。每月一次，一般在2次輸注後即可見效，平均療程為4個月。主要副作用為無菌性腦膜炎、一過性噁心、頭痛和嘔吐。

預後

IBM患者大多預後不佳，病情呈緩慢進行性加重。PM和DM患者的預後主要與病程長短和年齡有關，病程越長，年齡越大，預後越差。伴腫瘤的老年患者，尤其是有明顯的肺、心、胃腸受累者預後差。通常情況下DM的治療反應較PM好。經過合理治療，多數PM和DM患者的肌無力症狀能夠得到改善，但幾乎都需要有維持治療。約有30%的患者會遺留不同程度的肌無力。國外資料顯示目前PM和DM患者的5年存活率可達80%。

預防

炎症性肌病宜儘早診斷，及時治療，以獲得更好療效。部分PM/DM患者同時伴有惡性腫瘤，故早期發現至關重要。另外日常生活中的許多因素應引起注意。如皮肌炎患者應儘量避免日光照射，外出時帶帽子、手套或穿長袖衣服等。不吃或少吃芹菜、黃花菜、香菇等增強光敏感的食物，以及海魚、蝦、蟹等容易引起過敏的食物。忌煙、酒。不用唇膏、化妝品、染髮劑等。避免接觸農藥、某些化學製劑。根據病情和診治需要定期隨診複查，以便及時了解掌握病情變化，並按醫囑調整藥物。

護理

護理要點是協助病人的生活護理，預防併發症的發生。對不能自理的患者應加強生活護理，並協助和鼓勵患者進行適當活動和康復訓練，以保持肌肉功能和避免攣縮。對有吞咽有障礙的患者，可進行鼻飼飲食保證充足的能量供給，並可避免嗆咳引起的肺部感染。吞咽功能如有恢復可逐漸給予半流質、軟食，囑病人進食速度不宜過快。有胸悶、憋氣、呼吸困難的患者應注意心肺功能，及時就診，以免延誤搶救治療時機。