抗癲癇藥(藥品)

抗癲癇藥(藥品)

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癲癇發作的治療中,抗癲癇藥物有特殊重要的意義。抗癲癇藥物可通過兩種方式來消除或減輕癲癇發作,一是影響中樞神經元,以防止或減少他們的病理性過度放電;其二是提高正常腦組織的興奮閾,減弱病灶興奮的擴散,防止癲癇復發。 一般將60年代前合成的抗癲癇藥如:苯妥英鈉卡馬西平乙琥胺丙戊酸鈉等稱為老抗癲癇藥,其中苯巴比妥苯妥英鈉卡馬西平丙戊酸鈉是目前廣泛套用的一線抗癲癇藥。

基本介紹

  • 藥品名稱:抗癲癇藥
  • 主要適用症:羊癲瘋,羊羔瘋,癲癇
  • 用法用量:遵從醫囑
  • 主要用藥禁忌:切忌隨意換藥
  • 運動員慎用:慎用
  • 是否納入醫保:納入
疾病介紹,一、局限性發作,二、全身性發作,發展史,藥物分類,1、依據抗癲癇藥物的作用機制分:,2、按化學結構分類,常用藥物,常用於大發作和局限性發作,常用於癲癇持續狀態,常用於小發作,用藥原則,注意事項,臨床套用,危害,治療藥物,苯妥英鈉(Phennytoin sodium),苯二氮卓類,苯巴比妥和撲米酮,乙琥胺,

疾病介紹

癲癇(epilepsy)即俗稱的“羊角風”或“羊癲風”,是由各種原因引起的腦組織局部神經元異常高頻放電,並向周圍組織擴散,導致大腦功能短暫失調的綜合徵。除遺傳因素外,幾乎所有神經系統疾病均可誘發癲癇的發作,如感染、神經腫瘤及腦部損傷等。癲癇發作的主要臨床表現為:突然發作、短暫的運動感覺功能或精神異常,伴有異常的腦電圖,常反覆發作。
據中國最新流行病學資料顯示,國內癲癇的總體患病率為7.0‰,年發病率為28.8/10 萬,1年內有發作的活動性癲癇患病率為4.6‰。據此估計中國約有900萬左右的癲癇患者,其中500~600萬是活動性癲癇患者,同時每年新增加癲癇患者約40萬,在中國癲癇已經成為神經科僅次於頭痛的第二大常見病。藥物治療是目前控制癲癇發作的主要手段,目的在於減少或防止發作。
根據癲癇發作表現不同,臨床上將癲癇分為局限性發作和全身性發作。
臨床分型及其治療藥物

一、局限性發作

1、單純局限性發作:多種臨床表現,與發作時被激活的皮層部位有關。主要特徵是不影響意識,每次發作持續20-60s。治療藥物:卡馬西平、苯妥英鈉、苯巴比妥、撲米酮、丙戊酸鈉、抗癇靈。
2、複合性局限性發作(顳葉性、精神運動性):發作時影響意識,常伴有無意識的活動,如唇抽動,搖頭燈。每次發作持續30s-2min。治療藥物:卡馬西平、苯妥英鈉、苯巴比妥、撲米酮、丙戊酸鈉。
3、局限性發作繼發全身強直-陣攣性發作:上述兩種局限性發作可伴有意識喪失的強直-陳亂性發作和全身肌肉處於強直收縮狀態,而後進入收縮-鬆弛(陣攣性)狀態,可持續1-2min。治療藥物:卡馬西平、苯妥英鈉、苯巴比妥、撲米酮、丙戊酸鈉。

二、全身性發作

1、失神性發作(小發作):短暫意識突然喪失。常伴有對稱的陣攣性活動。EEG呈3Hz/s高幅左右相稱的同步化棘波,每次發作約持續30s。治療藥物:乙琥胺、氯硝西泮、丙戊酸鈉、三甲雙酮。
2、非典型失神發作:與典型的失神發作相比,發作和停止過程較慢,EEG呈多樣化。治療藥物:乙琥胺、氯硝西泮、丙戊酸鈉、三甲雙酮。
3、肌陣攣性發作:單側肢體部分肌群發生短暫的(約1s)休克樣抽動。EEG伴有短暫爆發的多棘波。治療藥物:丙戊酸鈉、拉莫三嗪。
4、嬰兒陣攣性發作:發生於幼兒,全身肌肉節律性陣攣性收縮,意識喪失和明顯的自主神經紊亂症狀。治療藥物:糖皮質激素、丙戊酸鈉、氯硝西泮。
5、強直-陣攣性發作(大發作):突然意識喪失伴有劇烈的強直性痙攣後轉為陣攣性抽搐,繼之較長時間的中樞抑制。治療藥物:卡馬西平、苯妥英鈉、苯巴比妥、撲米酮、抗癲靈、丙戊酸鈉。
6、癲癇持續狀態:指大發作持續狀態,反覆抽搐,持續昏迷,不及時解救危及生命。治療藥物:地西泮、奧拉西泮、苯妥英鈉、苯巴比妥。

發展史

抗癲癇藥的研究發展較慢,溴化物是第一個被發現對癲癇有效的藥物,現已被淘汰。1912年開始使用苯巴比妥治療癲癇,能有效控制對溴化物耐受患者的症狀。直到1938年發現苯妥英鈉,其結構與巴比妥類有共同之處,這兩種藥物一直套用至今。1964年發現丙戊酸鈉可用於治療癲癇。近年相繼合成了一些療效好、不良反應少、抗癲癇譜廣的藥物。雖然已有多種治療癲癇的藥物,但人們仍致力於尋求療效更好、副作用更少的藥物。

藥物分類

1、依據抗癲癇藥物的作用機制分:

(1)鈉通道調節劑:此類藥物有苯妥英鈉、卡馬西平、拉莫三嗪、唑尼沙胺、雷利托林、瑞瑪西胺、氟桂利嗪、利魯唑、丙戊酸鈉和托吡酯、奧卡西平、登齊醇、萘咪酮等。這些藥物均可選擇性作用於鈉通道,阻斷鈉離子依賴性動作電位的快速發放,調節電壓依賴性鈉離子通道,然而它不影響超極化膜電壓。此外,這些藥物還可以阻斷鈣離子通道,調節NA+-K+-ATP轉化酶活性,從而達到抗驚厥作用。
(2)Γ-氨基丁酸調節劑:Γ-氨基丁酸(GABA)調節劑是中樞神經系統的抑制性遞質,它可促使氯離子內流入細胞使得胞膜的超極化更加穩定。凡能增加GABA含量或延長作用或增加敏感性者均有抗癲癇作用。因此,抗癲癇藥物可通過以下途徑發揮作用:①增強GABA合成,尚無此類藥物。丙戊酸鈉可增強GABA合成酶谷氨酸脫氫酶活性;②GABA激動劑或前體,如苯二氮卓類藥物均為GABA激動劑;③GABA代謝抑制劑,如氨己烯酸;④GABA受體增強劑,如托吡酯等。
(3)興奮性胺基酸受體拮抗劑和興奮胺基酸釋放的調節劑,如拉莫三嗪,通過調節鈉通道,阻斷谷氨酸的釋放;AMPA受體拮抗劑,如托吡酯等。
(4)與乙琥胺有關的抗失神發作的藥物;如:三甲雙酮,為選擇性T型鈣離子通道阻斷劑。
(5)非爾氨脂、加巴噴定和左乙拉西坦等作用機制仍未完全清楚。

2、按化學結構分類

(1)乙內醯脲類:苯妥英鈉、美芬妥英、乙苯妥英等
(2)亞芪胺類:卡馬西平
(3)巴比妥類:苯巴比妥、撲米酮、異戊巴比妥等
(4)琥珀醯亞胺類:如乙琥胺、甲琥胺、苯琥胺等
(5)雙酮類:如三甲雙酮、甲乙雙酮;
(6)側鏈脂肪酸,如丙戊酸鈉;
(7)乙醯脲類:如苯乙醯脲、苯丁醯脲
(8)苯二氮卓類:如地西泮、氯硝西泮、硝西泮
(9)磺胺類:如乙醯唑胺、舒噻美
(10)激素類:如促腎上腺皮質激素、地塞米松、潑尼松
(11)其他:如副醛、水合氯醛、利多卡因、咖啡因、溴化物、鹽酸米帕林

常用藥物

常用於大發作和局限性發作

苯妥英鈉
大侖丁)Dilantin,Phenytoin Sodium:特點:作用較強;療效高;為大發作首選,對精神運動性發作次之,對局限性發作也有較好療效,但對小發作無效甚至惡化; 無嗜睡作用;安全範圍大;作用緩慢,口服一般需3~4天才顯效,用於預防發作及維持治療;而控制症狀則以苯巴比妥為主。苯妥英鈉抑制了Na+內流,從而使細胞靜息電位負值增大,加大與閾電位的距離,提高了腦細胞的興奮閾,穩定膜電位,從而阻止了病灶放電的擴散。還能使腦中抑制性遞質γ-氨基丁酸的含量升高,這也與其抗癲癇作用有一定關係。 苯妥英鈉對三叉神經痛、坐骨神經痛及舌咽神經痛有止痛作用,可能與穩定神經細胞膜電位有關。對洋地黃中毒所致室性心律失常的療效較佳。
苯巴比妥
Phenobarbital,Luminal:抑制大腦皮層運動區,提高驚厥閾,直接抑制病灶放電,又能限制放電擴散,使大發作腦電恢復正常。作用快,維時長(6hr),毒性低,安全性較大,可作控制大發作首選;對小發作和精神運動性發作的療效差。不可突然停藥,長期套用可致成癮,致傻,相當危險,使用別的藥物代替,(如拉莫三嗪、左乙拉西坦、托吡酯、奧卡西平等)不僅臨床療效肯定,而且副作用小,患者容易耐受。
3、撲米酮(去氧苯巴比妥,撲癇酮)Primidone,Mysoline:在體內轉化為苯巴比妥和苯乙基丙二醯胺(PEMA),對大發作、精神運動性發作及局限性發作都有較好療效,但不如苯妥英鈉。兒童對其有耐受性,故用量較大;體內消除較慢,長期套用有蓄積性;不可突然停藥。
抗癲癇藥物抗癲癇藥物

常用於癲癇持續狀態

安定
(苯甲二氮卓,地西泮)Diazepam,Valium:靜注顯效快且較其他藥安全,為持續狀態首選,對大發作作用差。在癲癇持續狀態的急性期,地西泮與勞拉西泮聯合作用持續時間更長。不良反應少,久服驟停可引起驚厥;嬰兒、青光眼、重症肌無力者忌用。
氯硝基安定
Clomazepam,Clomapin:抗驚厥作用較安定強5倍,抗癲癇譜廣,療效穩定,作用快,維時長。不可驟停,連服半年可產生耐受性。

常用於小發作

1、乙琥胺Ethosuximide:為失神小發作首選。但能加重大發作,並有大發作者應合用苯巴比妥或苯妥英鈉。不可驟停。
2、苯琥胺(米隆丁)Phensuximide,Milontin:似乙琥胺,用於失神小發作和精神運動性發作。
3、三甲雙酮(解痙酮)Trimethadione,Tridione:降低大腦皮層和間腦興奮性,縮短其後放電活動,對小發作療效顯著,但作用緩慢(2~4天才顯效),僅用於預防。久服易蓄積;毒性較大,胃腸道反應為嚴重反應先兆。
4、香莢蘭醛(香草醛)Vanillin:為天麻提取成分,能對抗戊四氮引起的驚厥及其誘發的癲癇樣腦電,對各型癲癇有效,尤其是小發作。不良反應輕。
5、乙醯唑胺(醋氮醯胺)Acetazolamide,Diamox:為碳酸酐酶抑制劑,增加尿中Na+、K+、HCO3-排出,人為造成酸血症和低血鉀,使腦中抑制性遞質g-氨基丁酸生成增加及膜電位超極化,使神經肌肉興奮性下降,還可減輕腦水腫。對小發作療效較好,對大發作和精神運動性發作也有明顯療效。本品與磺胺有交叉過敏反應,此類患者忌用。
常用於精神運動性發作
1、磺斯安(硫噻嗪)Sulthiame,Ospolt:為強碳酸酐酶抑制劑,作用較強。用於精神運動性發作。
2、醯胺咪嗪(痛驚寧,叉癲寧,退痛)Carbamazepine,Tegretol:對精神運動性發作最有效;對大發作和混合型癲癇療效與苯妥英鈉相似;對三叉神經痛的療效較苯妥英鈉好;具抗利尿作用,可能是促進抗利尿激素分泌,可用於尿崩症。
廣譜抗癲癇藥
1、丙戊酸鈉(抗癲靈,二丙基乙酸鈉)Sodium 2-Propylvalerate,Sodium Valproate,DPA:不抑制癲癇病灶放電,而是阻止異常放電的擴散。對所有類型的癲癇都有效,尤其是對小發作優於乙琥胺;對大發作較苯妥英鈉苯巴比妥差,但對這兩藥無效的患者,本品仍有效;為小發作的首選藥。長期毒性低,不良反應少。可能的作用原理:激活谷氨酸脫羧酶和抑制g-氨基丁酸轉氨酶,促進g-氨基丁酸的合成,阻止g-氨基丁酸分解,使腦中抑制性遞質g-氨基丁酸含量增加30~50%,神經肌肉興奮性下降,而產生作用。

用藥原則

1、小劑量開始,逐漸調整至控制發作為限;
2、單一用藥,無效時才考慮合用,一般不超過3種;
3、有規律服藥;
4、不宜隨便換藥,確需換時,應在逐漸減少原用藥物的劑量同時,逐漸增加新用藥的劑量,防止誘發發作;
5、堅持長期治療,可減少復發,一般多在1~2年內逐漸減量直至停藥;
6、堅持逐漸減量停藥原則;
7、用藥時注意不良反應,如皮疹皮炎等,定期查血、尿及肝功能;
8、用藥時若有嗜睡症狀,應加服咖啡因(0.02~0.04g/次,3次/日),或麻黃鹼(25mg/次,3次/日);
9、患者應生活規律化,忌菸酒,低鹽少水飲食,不要過飽,避免過度緊張,忌激烈運動,避免高空、水邊及機械電機旁工作,以免發病時發生危險。
10、孕婦服藥有潛在致畸可能,應加注意。

注意事項

1、若1年內偶發1-2次者,一般不必用藥預防;
2、單純型癲癇選用一種有效藥即可,先從小劑量開始,逐漸增量至獲得理想療效時,維持治療。若用單一藥物難以湊效,或混合型癲癇常需合併用藥。
3、在治療過程中不宜隨意更換藥物,必需時,可採用過渡用藥方法,即在原藥基礎上加用新藥,待其發揮療效後將原藥減量漸停。即使症狀完全控制後,仍需維持2-3年再逐漸停藥,否則會導致復發。
4、對於長期使用抗癲癇藥的患者,需注意毒副作用,密切和定期進行相關檢查。

臨床套用

(2) 強直陣攣性大發作:卡馬西平丙戊酸鈉苯妥英鈉拉莫三嗪托吡酯
(3) 失神性發作:乙琥胺氯硝西泮丙戊酸鈉拉莫三嗪氨己烯酸
(4) 癲癇持續狀態:地西泮(i.v)、苯妥英鈉
(5)局限性癲癇發作和繼發的全面性發作:非氨酯

危害

抗癲癇藥物的副作用是每個癲癇患者都很關心的問題,其副作用的嚴重程度在不同的個體有著很大的差異,那么抗癲癇藥物的副作用都有哪些呢?
劑量相關的不良反應
是指藥物劑量過大、加藥過快或服藥的初期產生的不良反應,如頭痛頭暈、行走不穩、厭食、噁心、嘔吐、疲勞、嗜睡、注意力渙散、多動、記憶力下降、情緒改變等,一般程度不重,經過調整藥物劑量很快就能好轉或消失;
特異體質的不良反應
是指個體對藥物中的某種成分過分敏感引起的不良反應,如皮疹、周圍神經病、肝損害、白細胞或血小板減少、肝毒性(尤其在2歲以下的兒童)等,這種反應來勢兇猛,不可預見,危害較重,多發生在服藥的初期,發生率較少;
長期的不良反應
一:抗癲癇藥物對人的記憶、運動速度等均有影響,血藥濃度越高,影響越明顯。許多專家通過臨床試驗也表明苯妥英鈉影響病人的操作技能、視空間能力和注意力,對運動和反應速度也有影響。有些治療藥物可影響病人的瞬時記憶和集中注意力,對語言速度也有影響。有些藥物一般認為對智慧型無明顯影響,但有人認為可能對精細運動有一定的影響。
二:抗癲癇藥物對身體的危害首先是大腦神經系統,其症狀表現是眩暈、頭痛、精神緊張、精神失常、精神萎靡、精神錯亂、憂鬱、易衝動、木僵、共濟失調、眼球顫動、言語障礙、復視、嗜睡、影響思維、工作及兒童智力發育受限、兒童可出現興奮和焦慮。這些症狀對於患者的正常生活有著嚴重的不良影響。另外,對於患者的上消化道系統,抗癲癇藥物也有一些影響,如噁心、嘔吐、厭食、上腹部疼痛、胃炎、食欲不振等。對於血液和淋巴系統的影響,一般表現為再生障礙性貧血、巨幼紅細胞型貧血 、淋巴結腫大、血糖升高、白細胞減少、低血壓等。抗癲癇藥物的不良反應,嚴重者可引起肝、腎功能減退,造血功能障礙。因此肝、腎不全者應慎用或禁用。
三:人體長期攝入藥物,而引起的全身器官的損傷,如痤瘡、齒齦增生、面部粗糙、多毛、骨質疏鬆、小腦及腦幹萎縮(長期大量使用)、性慾缺乏、體重改變、脫髮、月經失調或閉經等。
致畸作用
就是指抗癲癇藥物導致的後代發育不正常,新型抗癲癇藥物已使這種可能性明顯減少。

治療藥物

苯妥英鈉(Phennytoin sodium)

一. 藥理作用機制
  1. 對可興奮細胞的膜穩定作用,降低其興奮性。使用—依賴性的阻滯Na+通道,減少Na+內流。對高頻異常放電的神經元的Na+通道阻滯作用明顯,抑制其高頻率反覆放電,而對正常的低頻放電無影響。
  2. 苯妥英鈉對神經元的快滅活型(T型)Ca2+通道,抑制Ca2+內流;較大濃度是還可抑制K+外流,延長動作電位時程和不應期。
  3. 高濃度苯妥英鈉能抑制神經末梢對GABA的攝取,誘導GABA受體增生,間接增強GABA的作用,使Cl-內流增加而出現超極化,產生抑制異常高頻放電的發生和擴散的作用。
1、膜穩定作用
1)阻滯電壓依賴性Na+通道,抑制Na+ 內流
2)阻滯電壓依賴性Ca2+通道
3)與失活的Na+通道結合,延長其不應期
2、增強中樞GABA功能

苯二氮卓類

地西泮:控制癲癇持續狀態的首選藥之一。靜脈注射見效快,安全。宜緩慢注射。
硝西泮:對肌陣攣性癲癇,不典型小發作和嬰兒痙攣有較好的療效。
氯硝西泮:對各型癲癇均有效,尤以對失神性小發作,肌陣攣性發作和不典型小發作為佳。
注意:苯二氮卓類有明顯的中樞抑制作用,甚至發生共濟失調。久用產生耐受性和依賴性。

苯巴比妥和撲米酮

苯巴比妥( Phenobarbital, Luminal)(-)
特點:1 對大發作及持續狀態有效,對小發作效果差。
2 比苯妥因鈉作用迅速。不作為首選藥。
撲米酮(Primidone):
對部分性發作和大發作的療效優於苯巴比妥,但對複雜部分發作的療效不及卡馬西平和苯妥英鈉。
二者的不良反應:鎮靜,嗜睡,眩暈和共濟失調等。

乙琥胺

只對失神性小發作有效,療效不及氯硝西泮,但副作用較少。仍是治療小發作的常用藥。
丙戊酸鈉:
對各種癲癇均有不同程度的療效,對大發作的療效不如苯巴比妥和苯妥因鈉;對小發作的療效優於乙琥胺;對精神運動性發作的效力與醯胺咪嗪相似。
作用機制:升高谷胺酸脫羧酶活性,從而增加GABA在腦中濃度。
不良反應:輕,噁心嘔吐,食慾減退

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