丙戊酸鈉緩釋片

丙戊酸鈉緩釋片的適應症為（1）癲癇；（2）躁狂症。治療癲癇時，既可作為單藥治療，也可作為添加治療。治療躁狂症時，用於治療與雙相情感障礙相關的躁狂發作。

基本介紹

• 藥品名稱：丙戊酸鈉緩釋片
• 藥品類型：工傷醫保乙類雙跨
• 漢語拼音：Bing Wu Suan Na Huan Shi Pian
• 用途分類：鈉通道調節藥

警示語

威脅生命的不良反應：

• 肝毒性，包括死亡，通常發生於治療的前6個月內。對2歲以下兒童有更強的致命性肝毒性。治療前和治療期間應嚴密監測患者，定期進行肝功能檢查。
  
• 致畸性，包括神經管缺陷。
  
• 胰腺炎，包括有致死性出血性胰腺炎病例的報告。
  

成份

本品為複方製劑，其組份為：每片含0.333g丙戊酸鈉和0.145g丙戊酸（相當於0.5g丙戊酸鈉）。

性狀

本品為白色橢圓形薄膜衣片，兩面各有一刻痕，除去薄膜衣後顯白色。

適應症

癲癇

既可作為單藥治療，也可作為添加治療：

• 用於治療全面性癲癇：包括失神發作、肌陣攣發作、強直陣攣發作、失張力發作及混合型發作，特殊類型綜合徵（West，Lennox-Gastaut綜合徵）等。
  
• 用於治療部分性癲癇：局部癲癇發作，伴有或不伴有全面性發作。
  

躁狂症

用於治療與雙相情感障礙相關的躁狂發作。

規格

每片含0.333g丙戊酸鈉及0.145g丙戊酸（相當於0.5g丙戊酸鈉）。

用法用量

癲癇

本品是一緩釋製劑，服用本藥後體內血藥濃度峰值可降低，同時可保證血藥濃度在24小時內維持在正常水平。

該劑量適用於成人和體重超過17公斤的兒童。

本劑型不適合年齡小於6歲的兒童使用。（存在誤入氣管的危險）

使用本品可控制癲癇發作。在那些為預防大發作發生而套用藥物的患者中，不應該突然停用抗癲癇藥物，這是因為如果突然停藥，出現伴有缺氧和生命威脅的癲癇持續狀態的可能性很大。

劑量

起始劑量通常為每日10－15mg/kg，隨後遞增至療效滿意為止（見初始治療）。一般劑量為每日20－30mg/kg。但是，如果在該劑量範圍下發作狀態仍不能得到控制，則可以考慮增加劑量，但患者必須接受嚴密的監測。

兒童服用本品時，常規劑量為每日30mg/kg。

成人服用本品時，常規劑量為每日20～30mg/kg。

老年患者服用本品時，給藥劑量應根據發作狀態的控制情況來確定。

每日劑量應根據患者的年齡及體重來進行確定。但同時應考慮到臨床上對丙戊酸鹽的敏感度存在著明顯的個體差異。

到目前為止對每日劑量、血藥濃度水平和療效之間的相關性仍不十分清楚，給藥劑量主要依據臨床療效來確定。當發作不能控制或懷疑有副作用發生時，除臨床監測外，要考慮做丙戊酸鈉血漿濃度水平的測定，已報導有效範圍為40－100mg/l（300－700umol/L）。

服藥方法

口服。每日劑量應分1～2次服用。

在癲癇已得到良好控制的情況下，可考慮每日服藥一次。

本品應整片吞服，可以對半掰開服用，但不能研碎或咀嚼。

初始治療

l新診斷癲癇或沒有使用過其它抗癲癇藥的病人，每2－3天間隔增加藥物劑量，1周內達到最佳劑量。

l對於服用德巴金其他速效製劑的且病情已得到良好控制的患者，使用本品替代時推薦每日劑量仍維持現狀。

l在以前已接受其它抗癲癇藥物的病人，用德巴金緩釋片要逐漸進行，在2周內達到最佳劑量，其它治療逐漸減少至停用。

如需加用其它抗癲癇藥物，應逐漸加入（見【藥物相互作用】）。

女童，女性青少年，育齡期婦女和妊娠婦女

本品應該由具有處理癲癇或雙相障礙經驗豐富的醫師啟動處方給藥，並監督其用藥。僅在其他治療無效或不耐受時，方可啟動治療（見【警告】和【孕婦及哺乳期婦女用藥】），定期隨訪，應重新評估其風險和獲益。建議採用最低有效劑量的單藥治療，妊娠期間，日劑量應至少分兩次服用。

躁狂症

口服給藥。

在沒有接受其它精神藥物的病人，每2－3天間隔增加藥物劑量，1周內達到最佳劑量。合併其它精神藥物的病人，則根據藥物作用的特點和個體的臨床反應而調整劑量。

劑量

抗躁狂應從小劑量開始。推薦的起始給藥劑量為500mg/日，分2次服用，早晚各一次。應該儘可能快地增加給藥劑量。第三天達1000mg/日，第一周末達到1500mg/日。此後，可根據病情和德巴金的血藥濃度調整劑量，維持的劑量範圍在1000～2000mg/日之間。最大劑量不超過3000mg/日，治療血藥濃度在50～125ug/mL範圍內。

對於18歲以下兒童和青年，德巴金用於治療與雙相情感障礙相關的躁狂的安全性和有效性尚未研究。

老年患者酌情減量。

不良反應

不良反應發生率採用CIOMS頻率分級：

很常見≥10%；常見≥1且<10%；少見≥0.1且<1%；罕見≥0.01且<0.1%；極罕見<0.01%，未知（不能從現有的資料估計）。

先天性與家族性/遺傳性異常。（見【孕婦及哺乳期婦女用藥】）

血液和淋巴系統異常

常見：貧血、血小板減少（見【注意事項】）。

少見：全血細胞減少、白細胞減少。

罕見：骨髓衰竭，包括單純紅細胞再生障礙，粒細胞缺乏症, 大細胞貧血， 大紅細胞症。

各類檢查

常見： 體重增加*。

罕見：凝血因子減少（至少一種），凝血試驗異常，（如凝血素時間延長、活化部分促凝血酶原激酶時間延長、凝血酶時間延長、INR延長） (見【注意事項】及【孕婦及哺乳期婦女用藥】)。維生素缺乏症/生物素醯胺酶缺乏症。

*應嚴格監測體重增加，由於體重增加是多囊卵巢綜合症的一個表現（見【注意事項】)。

神經系統異常

很常見：震顫。

常見：靜脈注射幾分鐘後可能發生錐體外系障礙、昏迷*、嗜睡、抽搐*、記憶障礙、頭痛、眼球震顫、頭暈（對靜脈注射，頭暈可能在幾分鐘內發生，該反應會在幾分鐘後自動消失）。

少見：昏迷*、肝性腦病*、嗜睡*（見下文）、可逆的帕金森病、共濟失調、感覺異常，驚厥加重（見【注意事項】)。

罕見：可逆性痴呆伴可逆性腦萎縮，認知功能障礙。

*意識模糊：報導丙戊酸鈉治療中有些患者出現木僵或嗜睡，有時導致一過性昏迷（腦病）。上述症狀孤立或與治療中驚厥發生率增加有關，終止治療或降低劑量後會減輕。當聯合治療（特別是與苯巴比妥或托吡酯合用）或加藥過快時，上述症狀的報導較多。

耳和迷路異常

常見：耳聾。

呼吸、胸部及縱隔系統異常

少見：胸腔積液。

胃腸系統異常

很常見：噁心。

常見：嘔吐，牙齦異常（主要是牙齦增生），口腔炎，上腹痛、腹瀉，多發生於治療開始階段。這些異常通常在繼續服藥幾天后消失。

少見：胰腺炎，有時導致死亡（見【注意事項】）。

腎臟和泌尿系統異常

少見：腎功能衰竭。

罕見：遺尿，腎小管間質性腎炎，可逆性Fanconi綜合徵，但其作用機理尚不明確。

皮膚和皮下組織異常

常見：超敏性、一過性和（或）劑量相關的脫髮，指甲和甲床的疾病。

少見：血管神經性水腫、皮疹、毛髮異常（例如發質異常、頭髮顏色改變、頭髮生長異常）。

罕見：中毒性表皮壞死松解症、Stevens-Johnson綜合症、多形性紅斑、藥物性皮疹，伴嗜酸性粒細胞增多和系統症狀的藥疹 (DRESS)。

肌肉骨骼和結締組織異常

少見：骨密度下降、骨質疏鬆、長期使用本品治療的患者骨質疏鬆和骨折。本品影響骨代謝的機制尚未確定。

罕見：系統性紅斑狼瘡、橫紋肌溶解（見【注意事項】）。

內分泌異常：

少見：抗利尿激素分泌異常綜合徵(SIADH)、雄性激素增多症（多毛症、男性化現象、痤瘡、男性型禿頭症、和/或雄性激素增多）。

罕見：甲狀腺機能衰退（見【孕婦及哺乳期婦女用藥】）。

代謝和營養異常：

常見：低鈉血症、體重增加。

由於體重增加是多囊卵巢綜合徵的一個因素，因此應對其仔細監測（見【注意事項】）。

罕見：高血氨症*（見【注意事項】），肥胖。

* 單獨和中度的高血氨症未引起肝功能檢驗變化的情況可能發生，應該不會造成停藥。與神經症狀相關的高血氨症也有報導。在這種情況下，應考慮進行進一步研究（見【注意事項】）。

良性、惡性及未明確的腫瘤（包括囊腫和息肉）

罕見：骨髓增生異常綜合症。

血管異常：

常見：出血。

少見：脈管炎

全身異常：

少見：體溫過低，非嚴重性外周水腫。

肝膽系統異常

常見：肝臟損傷（見【注意事項】）。

生殖系統和哺乳異常

常見：痛經。

少見：閉經。

罕見：男性不育、多囊卵巢。

精神障礙

常見：意識錯亂、幻覺、攻擊行為*、情緒激動*、注意力障礙*。

罕見：行為異常*、精神運動亢進*、學習障礙*。

*這些不良反應主要在兒科用藥人群中發生。

禁忌

- 急性肝炎

- 慢性肝炎

- 有嚴重肝炎的病史或家族史，特別是與用藥相關的

- 對丙戊酸鈉過敏

- 肝卟啉

- 已知患有由核基因編碼的線粒體酶聚合酶γ突變引起的線粒體疾病（POLG, 例如 Alpers-Huttenlocher 綜合徵）的患者和2歲以下疑似患有POLG相關疾病的兒童

- 已知患有尿素循環障礙疾病的患者

注意事項

特別提示：
在罕見的情況下，一個抗癲癇藥物治療的採用可能會導致發作次數的增加， 或出現的發作類型，且與某些類型癲癇中觀察到的現象不同。在使用丙戊酸鹽致時，發生上述現象的原因主要與合併抗癲癇藥物治療或藥代動力學的相互影響 (見【藥物相互作用】）、毒性反應（肝臟疾病或腦病）（見【注意事項】和【不良反應】中內容）或藥物過量有關。
由於服用本品後，藥物在體內被轉化為丙戊酸，因此在服用本品的同時不應聯合服用其他含有可轉化為相同化合物的活性成分的藥品，以防止體內丙戊酸過量（如雙丙戊酸鹽、丙戊醯胺）等。

*對於育齡婦女，在一些情況下，如果經過仔細的評估所有相關因素後，患者和她的治療醫師做出了知情選擇，那么本品是育齡婦女的合適選擇（見【注意事項】和 【孕婦及哺乳期婦女用藥】）。

警告

嚴重肝損害

發生的條件：

有非常罕見嚴重的肝損害造成死亡的病例報導。經驗表明，風險最大的患者是嬰兒，特別是在使用多種抗驚厥藥物聯合治療時， 3歲以下及那些有嚴重發作的嬰幼兒，屬於高危人群，尤其是那些同時伴有腦損害、智力缺陷和/或先天代謝性或退行性疾病的患者。

3歲以後以上情況發生明顯減少，並隨年齡逐漸降低。

大多數病例中，這種肝臟損傷發生在治療的前6個月。

先兆症狀：

臨床症狀對早期診斷是至關重要的。特別是在黃疸出現之前，出現下列情況應該考慮有肝功能損害的可能，尤其上述有風險的患者，

· 非特異性症狀：通常突然發作，例如無力、厭食、虛弱感和嗜睡，有時伴有反覆嘔吐和腹痛。

· 癲癇患者症狀復發。

應告知患者（或患兒的家屬），一旦出現以上情況，應立即報告醫生。應馬上進行臨床體檢和肝功能的實驗室檢查。

檢驗：

應在治療前測定肝臟功能，並在開始治療的前6個月內定期監測。

在常規檢查中，反映蛋白合成、特別是凝血酶原比率的檢測最為重要。

如果確定存在異常低的凝血酶原比率、特別是合併有其它生物學異常（纖維蛋白原和凝血因子水平顯著降低；膽紅素濃度增加及轉氨酶升高）時，需要停止本品治療。

作為預防，如果合併使用水楊酸，由於與本品具有相同的代謝途徑，也應停止水楊酸治療。

胰腺炎

有嚴重胰腺炎、甚至致命的極罕見報導。這種致命的危險在兒童中最高，但危險隨著年齡增長而降低。嚴重的癲癇發作，神經系統損害或者抗癲癇治療可能是導致重症胰腺炎的危險因素。肝功能衰竭並發胰腺炎時，病死率升高。

對急性腹痛的患者應給予快速的醫療檢查。若胰腺炎診斷成立，丙戊酸應立即停用。

育齡婦女

由於具有丙戊酸宮內暴露史的胎兒具有高潛在致畸性和發育障礙風險，除非其他治療無效或不耐受, 丙戊酸不宜處方給女童、女性青少年、育齡期婦女或妊娠婦女。對於使用丙戊酸治療的青春期潛在妊娠可能，計畫妊娠或已妊娠婦女，常規隨訪時，風險和獲益應仔細權衡。

治療過程中，具有潛在妊娠可能的婦女治療期間必須採取有效避孕措施，並且被告知懷孕期間使用丙戊酸鈉治療帶來的風險。

處方者必須確保提供給患者全面的風險信息，以便於患者充分理解風險。

特別是，處方者必須確保患者理解：

· 懷孕期間暴露的風險的性質和大小/量級，特別是致畸風險和發育遲緩風險；

· 需要採取有效的避孕；

· 需要定期隨訪以審查治療方案；

· 如果患者計畫懷孕或者已經懷孕，需要立即諮詢醫生。

如果婦女計畫懷孕，如果可能的話，在懷孕前，應盡一切努力轉至其他的合適治療（參見【孕婦及哺乳期婦女用藥】）。

只有在經驗豐富的癲癇管理專家對接受丙戊酸鈉治療的患者進行了風險和利益的重新評估後，丙戊酸療法才可以繼續。

自殺意圖及行為

曾有患者按照治療適應症接受抗癲癇治療後出現自殺意圖及行為的報導。一項隨機安慰劑對照的抗癲癇藥物試驗的薈萃分析也顯示出自殺意圖及行為風險輕度增加。這一作用機制尚不清楚。

因此，應該監測患者的自殺意圖及行為的徵兆，並考慮進行適當的治療。如果發現自殺意圖及行為徵象，應該建議患者（患者看護人）立即尋求醫療幫助。

碳青黴烯類藥物

不建議同時使用丙戊酸鈉和碳青黴烯類藥物（見【藥物相互作用】）。

已知或疑似患有線粒體疾病的患者

丙戊酸可能會觸發或加重由線粒體DNA和核編碼的POLG基因變異引起的線粒體疾病的臨床體徵。特別地，伴隨著丙戊酸鈉的治療，急性肝功能衰竭和肝相關的死亡在患有由線粒體酶聚合酶γ基因變異引起的遺傳性神經代謝綜合徵（POLG; 例如 Alpers-Huttenlocher綜合徵）的患者中有更高的比例。有家族史或有疑似POLG相關疾病的症狀的患者應被懷疑患有POLG相關疾病，包括但不限於不能解釋的腦病，難治性癲癇（局灶，肌陣攣），癲癇持續狀態的表現，發育遲緩，精神運動退化，感覺運動性軸索性神經病變，肌病小腦性共濟失調，眼肌麻痹，或複雜性偏頭痛伴有枕部先兆。POLG變異測試應依據此種疾病現行的臨床診斷評估操作標準進行（參見【禁忌】。）

驚厥加重

與其他抗癲癇藥物一樣，一些患者可能出現可逆性的發作頻率和嚴重程度的加劇（包括癲癇狀態），或者隨著丙戊酸的使用出現新類型的驚厥發作。一旦出現驚厥加重，應建議患者立即就醫。（參見【不良反應】）

注意事項

- 應在治療前測定肝臟功能（見【禁忌】），並在開始治療的前6個月內定期監測，尤其對於危險患者。

- 就如大多數抗癲癇藥物，應注意肝臟酶水平的輕微升高，尤其在治療開始階段，但通常是一過性和獨立性的，無臨床徵兆。

- 推薦在這些患者中進行更深入的生物學檢查（包括凝血酶原比率）；並考慮適時調整劑量，必要時複查。

- 在治療前、手術前或者發生自發性淤傷或出血時，應做血常規檢查（血細胞計數，包括血小板計數、出血時間及凝集試驗）。（見【不良反應】）

- 儘管在用藥過程中極少觀察到免疫學異常，對系統性紅斑狼瘡的患者應權衡可能的益處和風險。

- 因為丙戊酸有致高氨血症的危險，當懷疑患者有尿素循環酶缺陷，在治療前應作代謝方面的測查，

- 應警告患者在接受丙戊酸鈉治療開始時可能出現體重增加的風險，並採取適當的措施來減少它的發生。（見【不良反應】）。

- 應警告患有Ⅱ型肉鹼棕櫚醯胺基轉移酶缺陷的患者，應注意由於服用丙戊酸鈉而致橫紋肌溶解的風險增高。

- 不建議在使用丙戊酸鹽進行治療期間攝入酒精。

- 兒童：

3歲以下的兒童推薦使用本品單劑治療，但在這種患者開始治療前應權衡潛在的益處與發生肝損害或胰腺炎的風險。

由於存在肝毒性風險，3歲以下兒童應避免合用水楊酸類藥物。

- 腎功能不全的患者：可能需要減少劑量。由於血漿濃度監測可能會導致誤導，劑量應根據臨床監測進行調整。

對駕駛及操作機器能力的影響

應警告患者可能出現嗜睡的風險，尤其在抗癲癇藥聯合治療或合用苯二氮卓時（見【藥物相互作用】）。

孕婦及哺乳期婦女用藥

育齡婦女

除非明確需要（即在其他治療無效或不能耐受的情況下），本品不宜在育齡婦女中使用。這項評估要在第一次開本品的處方之前或者一個用本品進行治療的育齡婦女計畫懷孕時進行。育齡婦女必須在治療期間使用有效的避孕方法。

妊娠

l與癲癇和抗癲癇藥物有關的風險

研究顯示，接受任何抗癲癇藥物治療的母親的子代中，畸形的發生率比一般人群中（大約3%）報導的高2－3倍。在多種藥物治療時所報導的畸形兒數量有所增加，最常見的畸形為唇裂和心血管畸形。

癲癇母親生育的孩子中，極少數報導出現發育延遲。不可能區分上述情況的原因是遺傳、社會、環境因素，母親的癲癇病或抗癲癇藥物治療。

儘管有以上的潛在風險，不能突然終止抗癲癇治療，因為可能導致癲癇發作，而後者對母親和胎兒均會導致嚴重後果。

在妊娠過程中，母親強直-陣攣性發作和癲癇持續狀態引起的缺氧，可能增加母親和未出生嬰兒的死亡危險。

l與本品相關的危險

在動物：已證實對小鼠、大鼠及兔有致畸胎作用。

先天畸形：

在人體中：有數據顯示，與其它抗癲癇藥物相比，使用丙戊酸治療的母親所生下的嬰兒，輕度或重度畸形的發生率升高，特別是神經管畸形、顱面缺損、四肢畸形、心血管畸形、尿道下裂和多發異常包括多系統畸形。一項綜合分析（包括登記和佇列研究）的數據顯示，在懷孕期間進行丙戊酸單藥治療的癲癇婦女，其子女的先天畸形發生率為10.73%。(95% CI: 8.16 -13.29)。

比起一般大眾（風險約為2-3%），重大畸形的風險更大。此風險呈劑量相關，但是低於何種劑量閾值不存在風險，這一劑量閾值尚不能確定。

有數據顯示，相比使用丙戊酸單藥治療，聯合其他藥物進行多藥物抗癲癇治療時，嬰兒畸形率增高。

發育遲緩

有數據顯示，在子宮內暴露在丙戊酸鈉會對暴露兒童產生心智和身體發育的不良反應。這個風險可能是劑量相關的，但是基於現有數據，低於某一閾值不存在風險的劑量閾值尚不能確定。無法準確地確定這些不良反應的風險發生在哪個妊娠期，風險貫穿於整個孕期的可能性不能被排除。

對曾在子宮內暴露於丙戊酸的學齡前兒童的研究顯示，高達30-40%在早期發育中發育延遲，比如說話和走路更晚，更低的智商，語言表達能力差（說話和理解力）和記憶問題。

經測量，曾有在子宮內暴露於丙戊酸的學齡兒童（6歲）的智商比那些暴露於其他抗癲癇藥的兒童低7-10個點。儘管混雜因素的作用不能被排除，這對於暴露於丙戊酸的兒童來說，仍是其智力缺陷的風險獨立於母體IQ的證據。

長期研究結果數據有限。

有數據顯示，在子宮內暴露於丙戊酸的兒童發生自閉症譜系障礙的風險增加（約3-5倍增加的風險），包括兒童自閉症。

有限的數據顯示，在子宮內暴露於丙戊酸的兒童可能更容易產生注意缺陷/多動障礙（ADHD）的症狀。

有數據顯示，使用丙戊酸治療癲癇的母親所生下的嬰兒，出生前本品暴露與發育遲緩特別是語言智商發育遲緩相關。發育遲緩經常伴有畸形和/或變形特徵。但是難以確定二者的因果關係，因為還存在其他可能的混雜因素，如母親或父親低智商、其他遺傳、社會和環境因素，以及妊娠期間母親癲癇控制不良。

在子宮內暴露於丙戊酸的兒童中有報告自閉症的譜群疾病。

綜上所述

應當考慮採用以下建議：除非明確需要（即在其他治療無效或不能耐受的情況下），本品不宜在育齡婦女中使用。。這項評估要在第一次開本品的處方之前或者一個用本品進行治療的育齡婦女計畫懷孕時進行。育齡婦女必須在治療期間使用有效的避孕方法。

應告知育齡婦女妊娠期間使用丙戊酸的危險和利益的詳細情況。

如果一位婦女計畫妊娠或已妊娠，無論指征如何，都應重新評估本品治療。

套用於雙相情感障礙指征時，應考慮停止使用本品治療。

在治療癲癇的過程中，不應該在未經重新評估益處/風險的時候就終止丙戊酸鹽治療。如果進一步的風險利益評估後繼續使用本品，應使用每日最小有效劑量，分次服用。

另外，如果適當，妊娠前應開始補充葉酸，相應的劑量（5mg每天），因其可以降低神經管畸形的危險。但是，現有的證據不能表明它可以防止由於暴露於丙戊酸導致的出生缺陷或畸形。

應進行特殊的產前監測，以檢出可能發生的神經管畸形或其它畸形。

新生兒風險

偶有報告母親妊娠期間使用丙戊酸鈉，新生兒發生出血綜合徵。這種出血綜合徵與血小板減少、纖維蛋白原缺乏和/或其他凝血因子減少有關；纖維蛋白原缺乏症也曾報導過，並且可能致命。然而，這種綜合徵必須與苯巴比妥及酶誘導劑誘發的維生素K因子降低進行鑑別，後者是由苯巴比妥和酶誘導劑誘導所致。

因此，應測查新生兒的血小板計數、血漿纖維蛋白原濃度、凝血實驗及凝血因子。

已經有新生兒低血糖的病例報告，他們的母親在妊娠末三個月期間服用了丙戊酸鹽。

已經有新生兒甲狀腺機能減退的病例報告，他們的母親在妊娠期間服用了丙戊酸鹽。

妊娠母親在懷孕末三個月服用丙戊酸鈉，新生兒可能發生戒斷綜合徵（例如，特別是，激動、易怒、興奮過度、抖動、運動過度、肌張力障礙、震顫、抽搐及餵養障礙）。

生育

在使用丙戊酸鈉的婦女中，有閉經，多囊卵巢，睪丸激素水平上升的報導。丙戊酸給藥也可能損害男性的生育能力（見【不良反應】）。病例報告表明，生育功能障礙在停藥後可以可逆的恢復。

哺乳

乳汁中的丙戊酸濃度很低，只有母體血清濃度的1%到10%。到目前為止，基於文獻信息和臨床經驗，在考慮本品的安全性，特別是血液疾病的情況下，可以考慮母乳餵養。（見【不良反應】）

兒童用藥

兒童使用丙戊酸鈉時推薦單藥治療，但在這種患者開始治療前應權衡德巴金的可能益處與其肝臟損害或胰腺炎的風險（見【注意事項】）。

由於存在肝臟毒性風險和出血風險，兒童服用本品時應避免合用乙醯水楊酸。

有病因不明的肝臟及消化道功能紊亂（如厭食、嘔吐、細胞溶解現象）、消沉或昏迷表現、智力遲鈍的兒童，或家族中有新生兒或嬰兒死亡的情況的兒童，在接受任何丙戊酸鹽治療前必須進行代謝性指標的檢驗，尤其是空腹和餐後血氨水平的檢驗。

對於18歲以下兒童和青年，德巴金用於治療與雙相情感障礙相關的躁狂的安全性和有效性尚未研究。

老年用藥

與年輕的成年患者相比，老年患者（年齡大於68歲）清除丙戊酸鈉的能力出現下降，而且發生率可能出現增加，所以在這些患者中，起始給藥劑量應該下降。同時，給藥劑量的增加速度應該更加緩慢，並且需要規律地對液體和營養物質的攝取、脫水、嗜睡以及其它不良事件進行監測。當患者食物和液體的攝取量出現下降，或者患者出現過度的嗜睡，那么應該考慮下調丙戊酸鈉的給藥劑量或者停止丙戊酸鈉治療。應該基於耐受性和臨床反應來確定最後的治療劑量。
參見本說明書中其它項下的相關內容，或遵醫囑。

藥物相互作用

在服用本品的同時服用誘導發作的藥物、或減低發作閾值的藥物時應仔細考量，根據潛在風險的嚴重程度可確定不使用或禁用。這類藥品主要包括大多數抗抑鬱藥（丙咪嗪、SSRI)、安定藥（酚噻嗪和苯丁酮類藥物〉、美爾奎寧（見後面章節〉、丁環螺酮、曲馬多等。
禁止的聯合套用：
與美爾奎寧合用：

癲癇患者聯合服用時，由於美爾奎寧可能導致丙戊酸代謝增加及自身的誘導發作的作用可使其存在癲癇發作的風險。

與聖約翰草合用：

具有血藥濃度減低和抗驚厥療效減低的風險。

需注意的聯合套用：
氨曲南：

具有出現丙戊酸血藥濃度減低導致的痙攣性反應的風險。在接受抗感染藥物治療期間應進行臨床監測、血藥濃度測定並及時調整抗驚厥藥物的劑量，停藥後仍需進行監測。

碳青黴烯類（帕尼培南、美諾培南、亞胺培南…… ）：

已有報告稱，當與碳青黴烯類藥物共同服用時，可導致丙戊酸在血液中的水平降低，在兩天內減少60-100%，有時可能引發驚厥。由於發生迅速和下降的程度，應當避免對丙戊酸水平穩定的患者聯合使用碳青黴烯類藥物（見【注意事項】部分）。如果不能避免使用這些抗生素進行治療，應嚴密監測本品的血濃度。

卡馬西平：

可使卡馬西平的活性代謝物的血藥濃度增加，導致藥物過量的反應出現。同時，由於卡馬西平對肝代謝的誘導作用，可使丙戊酸的血藥濃度降低。因而建議進行臨床藥物監測，對兩抗驚厥藥物的血藥濃度進行測定並調整其劑量。

拉莫三嗪：

產生嚴重皮膚反應的風險增加（Lyell氏綜合徵）。

丙戊酸可通過抑制拉莫三嗪的肝臟代謝使其血藥濃度增加。如果必須聯合服用，則在臨床應密切監測。

本品降低了拉莫三嗪的代謝，並增加了拉莫三嗪近兩倍的平均半衰期。這種相互作用可能會導致拉莫三嗪毒性增加，尤其是嚴重的皮疹。因此，建議進行臨床監測並且應適時調整劑量（減少拉莫三嗪的劑量）。

非爾氨酯：

丙戊酸可減少多達16%的非氨酯平均清除率。

另一方面，非爾氨酯與丙戊酸鹽聯用，減少了丙戊酸22%至50%的清除率，並因此增加了丙戊酸的血藥濃度，產生藥物過量的風險。

在使用非爾氨酯進行治療期間應進行臨床和生化指標的監測，並調整丙戊酸鹽的劑量。在停藥後仍應採取上述觀察措施。

苯巴比妥、撲米酮

由於丙戊酸對肝臟代謝的抑制作用，可導致苯巴比妥或撲米酮的血藥濃度增加，出現藥物過量的現象，在兒童中多發。同時，由於苯巴比妥或撲米酮對肝臟代謝的誘導作用可使丙戊酸的血藥濃度降低。

在聯合治療的頭15天內應進行臨床監測，任何鎮靜的症狀出現時應迅速減低苯巴比妥或撲米酮的劑量。尤其應對兩抗驚厥藥物的血藥濃度進行能夠監測。

苯妥英（並可外延至磷醯苯妥英）：

可導致苯妥英血藥濃度的改變。同時，由於苯妥英對肝臟代謝的誘導作用可使丙戊酸的血藥濃度存在減低的風險。

應進行臨床監測和血藥濃度測定，並適當調整兩抗驚厥藥物的劑量。

托吡酯：

存在出現高氨血症或腦病的風險，通常由於在服用托吡酯的同時服用丙戊酸鹽導致。在治療初期應增加臨床監測和實驗室監測，並注意該反應的徵兆。

西咪替丁和紅黴素：

同時服用，可能使血清中丙戊酸濃度升高。

乙醯水楊酸：

體溫性功能紊亂的嬰兒和幼兒不應同時服用含丙戊酸和乙醯水楊酸的藥品。只有在醫生指導下，體溫功能紊亂的青少年才可服用。

苯二氮卓類藥物、巴比妥類藥物和安定藥、單胺氧化酶抑制劑和抗抑鬱劑：

聯合套用時，丙戊酸可增加這些藥物的中樞抑制作用。聯合用上述藥物時應對患者進行密切監測，必要時對藥物進行劑量調整。

齊多夫定：

丙戊酸可増加齊多夫定的血清藥物濃度，可能會導致齊多夫定毒性的增加。

奧氮平

丙戊酸鈉可能降低奧氮平的血漿濃度。

盧非醯胺

丙戊酸鈉可能增加盧非醯胺的血漿濃度。增加的程度取決於丙戊酸的濃度。特別是在兒童中，由於在這類人群效果更顯著，應該小心謹慎。

丙泊酚

丙戊酸鈉可能導致丙泊酚的血液濃度的增加。當與丙戊酸鈉合併用藥時，應考慮降低丙泊酚劑量。

尼莫地平

丙戊酸與尼莫地平的聯合治療可能增加50%的尼莫地平的血漿濃度。

抗凝血藥和抗血小板聚集藥：

與含丙戊酸藥品同時服用，可能會導致出血傾向增加。因此，建議在聯合用藥期間對凝血情況進行常規監測。

聯合使用苯妥因或苯巴比妥，丙戊酸代謝水平可能增加。因此，接受這兩種藥物治療的患者應仔細監測高血氨症的體徵和症狀。

安定：

在健康受試者中的研究結果顯示，丙戊酸可將地西泮自其在血漿蛋白結合位點上置換下來，並抑制其代謝。體內游離安定的血藥濃度可能會升高，游離地西泮的血漿清除率和分布容積可能會降低（分別降低25%和20%）。但是，半衰期仍維持不變。

在健康受試者中的研究結果顯示，丙戊酸鹽和勞拉西泮同時服用時可使勞拉西泮的血藥濃度最高減低40%。

在兒童中，同時服用氯硝安定和丙戊酸後，血清中苯妥英的水平可能升高。

尼莫地平（通過口服及靜脈途徑給與）：

由於丙戊酸對代謝的抑制作用，可能會導致尼莫地平的血藥濃度升高，對尼莫地平的低血壓反應起到促進作用。

利福平可能降低丙戊酸鹽的血液濃度，導致療效降低。因此，當與利福平聯合使用時，有必要調整丙戊酸鹽的給藥劑量。

蛋白酶抑制劑

在聯合用藥時，蛋白酶抑制劑，如洛匹那韋，利托那韋會降低丙戊酸的血漿濃度。

消膽胺

在聯合用藥時，消膽胺可能會引起丙戊酸血漿濃度的下降。

其他形式的相互作用：

與鋰：

本品對血清鋰水平沒有影響。

與喹硫平

丙戊酸鈉與喹硫平聯合用藥可以引起中性粒細胞減少症、白細胞減少症。

與口服避孕藥：

由於丙戊酸沒有酶誘導活性，因此它不會減低婦女服用的激素類避孕藥對雌激素-孕激素的作用。

藥物過量

當急性超大劑量服藥時，通常出現的症狀包括伴有肌張力低下的昏迷、反射低下、瞳孔縮小、呼吸功能障礙、代謝性酸中毒、低血壓和循環衰竭/休克。臨床症狀可以多變，有報導說血藥濃度過高時會出現癲癇發作。與腦水腫有關的顱內高壓病例也曾報導過。

對過量服藥的處理應根據症狀：洗胃治療在藥物攝入後10-12小時內有效，保持尿液分泌、心肺監測。在非常嚴重的情況下，如必要可採用血液透析進行處治。有報導納洛酮可以逆轉丙戊酸鈉用藥過量導致的中樞神經系統抑制效應。由於在理論上納洛酮也對雙丙戊酸鈉的抗癲癇效應有所逆轉，所以在癲癇患者中套用納洛酮時應該多加注意。

通常情況下預後較好。但有零散的死亡病例報導。

當用藥過量時，由於丙戊酸鈉製劑中鈉成分的存在，可導致高鈉血症。

藥理毒理

丙戊酸鹽主要通過中樞神經系統來發揮其藥理作用。動物研宄結果顯示其可對抗多種類型的驚厥發作。
實驗室及臨床研究結果顯示丙戊酸鹽通過兩種方式產生抗驚厥作用。第一個作用方式為與血漿及腦中丙戊酸濃度相關的直接藥理作用。第二個作用方式為間接方式，可能與大腦內丙戊酸鹽的代謝物有關，或者與神經遞質的改變或直接的膜作用有關。目前被廣泛接受的假設是服用丙戊酸鹽後可導致體內γ-氨基丁酸（GABA）水平上升。
丙戊酸鹽可降低睡眠中間時段的周期，同時增加慢波睡眠時段。

藥代動力學

進行了多項丙戊酸鹽的藥代動力學研究，結果顯示：

• 採用血藥濃度作為指標的考察結果顯示，口服藥物的生物利用度接近100%;
  
• 大部分藥物在血液中分布，並存在與細胞外液的快速交換過程。同時藥物也可在腦脊液（CSF）和大腦總分布。CSF中丙戊酸鹽的濃度與血漿中游離藥物濃度接近。
  
• 藥物的半衰期為15-17小時。兒童通常更短。
  
• 產生治療作用的血清藥物濃度低限通常為40-50mg/L，範圍可放寬至40-100mg/L。如果確認有必要使血藥濃度更高，必須在產生的療效與可能產生的副反應之間進行權衡，尤其是那些與血藥濃度相關的副反應。但是，如果血藥濃度水平一直維持在150mg/L之上，則需要減低劑量。
  
• 連續服藥3-4天后藥物的血藥濃度達到穩態。
  
• 丙戊酸鹽在體內通過葡萄糖醛酸化和β-氧化等轉化後通過尿液排泄。
  
• 丙戊酸鹽可被透析出來，但血液透析僅影響游離藥物的血藥濃度（約占血藥濃度的10%）。
  

丙戊酸鹽對CYP450代謝系統所涉及的酶不產生誘導作用。與多數其它的抗癲癇藥物相比，其不會使自身和其它藥物的降解速度加快，如雌激素-孕激素和口服抗凝藥物。與丙戊酸鹽的腸溶製劑相比較，相同劑量下服用本品後藥物的體內藥代動力學情況具有如下特點：

• 沒有吸收延遲相；
  
• 吸收相延長；
  
• 物利用度相同；
  
• 總血藥濃度及游離血藥濃度的峰值降低（Cmax約降低25%，且在服藥後4-14小時之間呈現相對穩定的平台期）；在24小時期間丙戊酸的血藥濃度-時間曲線呈現平滑峰的現象，丙戊酸的血藥濃度較穩定且持續24小時：一天兩次口服相同劑量後，丙戊酸鹽血藥濃度的變化幅度降低一半。
  
• 總血藥濃度及游離血藥濃度與給藥劑量之間的線性關係更為良好。
  

貯藏

密封，置25℃以下乾燥處保存。

包裝

聚丙烯瓶（加帶乾燥劑的聚乙烯蓋），30片/瓶，1瓶/盒。

有效期

36個月

批准文號

國藥準字H20010595