小兒遺傳性果糖不耐受

遺傳性果糖不耐受(hereditary fructose intolerance)系因果糖二磷酸醛縮酶(fruetaldolase，fructose-1，6-diphosphate aldolase)缺陷所致的先天性代謝紊亂性疾病。 由常染色體隱性遺傳所致的果糖代謝途徑的障礙有3種： 1.果糖激酶缺乏症(或稱特發性果糖尿症，essential fructosuria) 是由於肝臟缺乏果糖激酶所造成，使果糖不能進行磷酸化而不能在肝臟中進一步代謝，因此患者血液中的果糖濃度在攝食果糖後明顯升高，並自尿液中排出，本病無明顯臨床症狀，正確診斷的意義在於防止誤診糖尿病而妄加治療。 2.遺傳性果糖不耐症(hereditary fructose intolerance) 系因果糖二磷酸醛縮酶(fruetaldolase，fructose-1，6-diphosphate aldolase)缺陷所致，是本文敘述重點。 3.果糖-1,6-二磷酸酶缺乏症(fructose-1,6-diphosphatase deficiency) 這是葡萄糖代謝途徑中的催化酶，但習慣上歸納在果糖代謝缺陷中。

症狀體徵

發病年齡與所用飲食成分有關。由於各種奶方中大多含有蔗糖，故在出生後即給予人工餵養的新生患兒常在2～3天內出現嘔吐、腹瀉、脫水、休克和出血傾向等急性肝功能衰竭症狀；母乳餵養兒都在幼嬰兒時期給予含蔗糖或果糖的輔食後發病，在餵養30min內即發生嘔吐、腹痛、出冷汗直至昏迷和驚厥等低血糖症狀，若不及時終止這類食物，則患兒迅速出現食欲不振、腹瀉、體重不增、肝大、黃疸、水腫和腹水等。有些患兒在嬰兒時期會因屢次進食“甜食”後發生不適症狀而自動拒食，這種保護性行為可使患兒健康成長至成人期。少數患兒可能因未及時診斷治療而死於進行性肝功能衰竭。

用藥治療

及時治療後預後良好，肝臟病變常屬可逆。

1.飲食療法  一旦確定診斷，立即終止一切含果糖和蔗糖食物。必須終身不再攝入果糖及蔗糖。由於飲食的限制，維生素C攝入量減少，宜予補充。

2.對症治療  當出現低血糖時，靜脈內注射葡萄糖即可緩解。糾正電解質紊亂，有出血傾向者可給予成分輸血。

3.支持治療  對急性肝功能衰竭患兒應予以積極支持治療。

4.葉酸治療  也有報告用大量的葉酸似乎是有希望的治療方法。

飲食保健

平時多吃一些有營養的食物。

預防護理

發病機制尚未完全清楚，參考遺傳性疾病預防措施。由於在同一家系中還可出現其他病兒，因此對發病家庭的新生嬰兒要嚴密觀察。

病理病因

本病屬於常染色體隱性遺傳病。以14C標記的果糖檢查病人肝果糖-1-磷酸醛縮酶，發現為正常的0～12%，呈顯著性降低。

疾病診斷

本病應注意與幽門梗阻、胃腸炎、敗血症、嚴重肝炎及其他糖代謝缺陷病相鑑別。

檢查方法

實驗室檢查：

1.血液生化檢查  在急性症狀出現時，患兒應呈現低血糖，同時血磷、血鉀呈一過性降低。血清果糖、乳酸、丙酮酸和尿酸增高。

低糖血症時，還可見患兒血清胰島素降低，而胰高糖素、腎上腺素和生長激素濃度增高；隨著這些激素的變化，血漿游離脂肪酸明顯增高，有別於正常人。果糖-1,6-二磷酸酶缺乏症(屬常染色體隱性遺傳，其臨床表現酷似果糖不耐症，主要為肝臟腫大)進食果糖後和在飢餓時均能導致低血糖發作，故易與糖原累積病、“酮性低血糖”及本症相混淆。

血清膽紅質、轉氨酶和凝血因子的檢測有助於對急性肝功能衰竭的診治。

2.尿液生化檢查  對疑似的急症患兒都應檢測尿液果糖。持續進食果糖的患兒常有腎小管酸中毒和Fanconi綜合徵樣的腎小管再吸收障礙，因此，應對尿液pH、蛋白、胺基酸和重碳酸鹽等進行檢測。

3.果糖耐量試驗  一次給予果糖200～250mg/kg靜脈快速注射後檢測血液中果糖、葡萄糖、無機磷、尿酸和轉氨酶可供診斷。本試驗應在病情穩定後數周進行。

4.酶學檢查  可採用肝、腎或腸黏膜活檢組織進行，但非診斷必需。

其他輔助檢查：

B超檢查可發現肝臟腫大，腹水等病變。

併發症

嘔吐、腹瀉可致脫水、休克，發生急性肝功能衰竭、肝硬化，出現黃疸、水腫、腹水和出血傾向、昏迷等，或發生低血糖，出現驚厥等症狀，體重不增、肝大等。

預後

合適的治療可使所有症狀在2～3天內消失，血液生化改變在2周內恢復正常，生長落後情況則需2～3年始見好轉。無果糖飲食可使患兒獲得完全正常的生活，但多數仍留有輕度肝腫大和脂肪變性。

發病機制

果糖廣泛存在於各種水果和蔬菜中，含量最高者可達乾重的40%，並常被用作食品中的添加劑，因此人體自日常飲食中攝入的果糖量較大。果糖進入人體後大部分在肝臟中進行代謝，僅小量由腎小管和小腸代謝。果糖作為人體攝入的另一種單糖，其體內代謝過程為：首先在肝、腎及腸黏膜果糖激酶的催化下，轉變為 1-磷酸果糖；後者在果糖-1-磷酸醛縮酶的作用下分解成磷酸二羥酮及甘油醛；後者通過甘油醛激酶磷酸化作用轉變成磷酸甘油醛，再經果糖-1,6-磷酸醛縮酶的催化，磷酸甘油醛與磷酸二羥丙酮縮合成 1,6-二磷酸果糖。後者再由果糖-1,6-雙磷酸酶水解成果糖-6-磷酸和磷酸，進一步轉變成6-磷酸葡萄糖，最終轉變為葡萄糖或糖原。此外，磷酸二羥丙酮還可循酵解-氧化途徑轉變成乙酞CoA，從而合成脂肪。果糖在上述酶的作用下，最終約有50%轉化為葡萄糖，其餘則生成糖原、丙酮酸、三酸甘油酯和脂肪等。臨床已發現有果糖激酶、果糖-1-磷酸醛縮酶及果糖1,6-二磷酸酶的先天性缺陷。參見圖1。

遺傳性果糖不耐症是由於果糖二磷酸醛縮酶缺陷所致。已知該酶的分子量為16萬，由4個亞單位組成；根據其催化活性、免疫特徵和在不同組織中的分布情況，又可分為A、B、C 三型同工酶。在肝、腎和小腸中以B型果糖二磷酸醛縮酶為主，它的編碼基因位於9q13～q32，長約14500bp。歐洲資料表明：A149p、174D和N334k三種點突變是導致果糖不耐症的最主要原因。本病患兒肝臟內的果糖二磷酸醛縮酶活性由完全缺如到僅為正常人的12%左右不等，由於該酶缺乏，果糖代謝的兩個主要臟器肝和腎中都有果糖-1-磷酸堆積，除對細胞有損害外，累積的1-磷酸果糖不僅可使果糖-1,6-二磷酸酶活性受到抑制，使正常從甘油、胺基酸等轉變成葡萄糖的糖原異生作用受阻，從而引起低血糖。此外，過多的1-磷酸果糖還抑制了磷酸化酶的作用，阻礙糖原轉變成葡萄糖，這是導致低血糖的另一原因。而且由於大量無機磷(Pi)亦同時被圍入，使血磷降低和ATP再生減少。1-磷酸果糖的累積和ATP供應不足兩者也阻礙了糖原釋出1-磷酸葡萄糖，如繼續使用含蔗糖或果糖的食物餵養，將造成患兒肝細胞損傷，持久的含果糖飲食會造成患兒肝細胞壞死、脂肪浸潤、膽小管增生和纖維化，甚至肝硬化，其機制不甚清楚，可能是由於1-磷酸果糖的細胞毒性作用或與缺乏ATP有關。