先天性白血病

簡介

先天性白血病(congenital leukemia，CL)是一種罕見類型的白血病，是指從出生至生後8周即診斷的白血病病因與發病機制尚不明確，可能與遺傳及體質異常有關常伴有先天畸形如21-三體綜合徵、Turner綜合徵等。CL以AML為主，其次為ALLM5，MUL亦有報導臨床突出表現是皮膚損害，形態多樣其次有出血肝脾腫大早期常累及中樞神經系統和睪丸浸潤。病情進展快，病程短化療反應差，死亡率高實驗室檢查：有貧血白血病明顯增高外周血塗片有異形紅細胞和有核紅細胞；血小板減少診斷需做骨髓分類，免疫分型和遺傳學檢查。同時注意除外類白血病反應治療如有核型異常的按白血病化療CR後儘可能做造血幹細胞移植本病有自發緩解的可能對Down綜合徵並先天性白血病及核型正常者可觀察後再治療。

流行病學

年發病率為存活新生兒的4.7/100萬占所有兒童急性白血病的1/1000，在先天性惡性腫瘤中占1/4，僅次於視神經細胞瘤居第2位絕大多數的患兒生存期不超過嬰兒期，病死率在92.3%以上。

染色體檢查

病因

先天性白血病的病因尚不清楚。一般認為與新生兒的體質與遺傳因素及宮內環境因素有關。在同卵雙胎中有明顯的遺傳傾向，如二者之一在6歲以前發生白血病，另一個患白血病風險為20%，通常在第一個發病後幾個月內發生雙卵雙胎及同胞中發生白血病的幾率比一般兒童高2～4倍。先天性白血病染色體異常多見於9-三體13-三體Turner綜合徵及Down綜合徵文獻認為，先天性白血病可能是引起死胎的原因之一，多發生於妊娠34～38周，伴有胎兒水腫提示病變在宮內已存在胎兒及胎盤的組織學病理(宮內環境因素)包括免疫組化及電鏡分析，可能有助於了解先天性白血病產前發生的規律。

臨床表現

1.一般症狀 發熱、嗜睡食欲不振、體重不增、呼吸急促等。

2.皮膚損害 50%病理有各種各樣的皮膚浸潤的表現從出生至生後幾周可發生皮膚結節直徑0.2～0.3cm青灰色或紫紅色，與皮下組織無粘連分布在頭部、面頰軀幹和四肢由軟變硬。還可呈丘疹濕疹或皰疹樣損害新生兒急性單核細胞白血病(Amol)的皮膚結節可自行緩解但幾周或數月後又會復發，眼部受累和綠色瘤

3.出血傾向 多數可見皮膚的淤點、淤斑，有時可見嘔血、黑便嚴重時顱內出血危及生命

4.肝大脾大 常見，肝脾可重度腫大，進入盆腔。但極少有淋巴結腫大

5.中樞神經系統白血病 發生早，生後一經確診在腦脊液中即可找到白血病細胞。

6.其他 除上述症狀外可有肺、心腎、腹膜及其他臟器受累引起的相應症狀。

診斷

先天性白血病診斷標準為：①血或骨髓中出現大量髓細胞系或淋巴細胞系幼稚細胞；②有髓外浸潤的表現；③排除類白血病反應。

鑑別診斷：

主要應與新生兒類白血病鑑別多見於嚴重感染、新生兒敗血症等情況，外周血白細胞總數大於50.0×109/L並可見幼稚細胞肝脾腫大此時應做血培養、骨髓象白血病鹼性磷酸酶測定以協助診斷。

體外骨髓培養有助於早期鑑別診斷。半固體骨髓培養檢測未經治療的AML顯示缺乏集落形成簇形成增多，骨髓從無生長到過多簇形成，未經治療的ALL顯示無生長或集落形成率下降總之，未經治療的急性白血病顯示集落數和集落/簇比值降低相反類白血病反應的Down綜合徵患兒在骨髓培養中到具有正常成熟分化為粒細胞、單核細胞、巨噬細胞的正常集落形成，而且集落數和集落/簇的比值正常。

檢查

實驗室檢查

1.外周血 出生時血紅蛋白在70～200g/L；白細胞明顯增高達15×109/L；以原始細胞占優勢；血小板＜70×109/L，外周血塗片可見淚滴狀和有核紅細胞。

先天性白血病

2.骨髓象 增生極度活躍清一色未分化細胞以急性髓系白血病(AML)多見，約占70%～80%急性淋巴細胞白血病(ALL)較少二者比例約為2∶1～4∶1。在急性髓系白血病中以AMOL較多，占20%亦可見到一些少見類型的白血病，如紅白血病嗜鹼性粒細胞白血病，也可見雙系或雙表型白血病。髓系表面抗原單克隆抗體間按免疫螢光及電鏡超微結構有助於免疫分型。脂化螢光素水解酶、精胺細胞等化學染色也有助於分型。

其它輔助檢查

1.遺傳學改變 50%左右患兒有染色體異常最多見的是t(4；11)，被認為是ALL中特徵的改變約占78%，在AML患兒只有10%有此異常。在11號染色體上有許多病涉及11q同一區帶，t(4；11)(q21；q23)目前人類ALL中一致性的細胞基因學變化之一其中ALL斷裂點限制在4q13-21而1lq23外的斷裂可見於淋巴系及髓細胞系病變可見11q23所攜帶的表達基因為非特異性的llq23重排在先天性或幼兒白血病中明顯的高顯率表明，這個基因區在胎兒與成人之間從屬不同的轉錄控制。Inv(16)(p13q22)在ANLL的M2～M4中具有較高的特異性並認為16q23斷裂為inv(16)(p13q22)異常的關鍵在AML11q23與19q和19p側端易位也較多見先天性白血病染色體異常可在治療後恢復正常復發時再出現。其再現早於骨髓及臨床症狀，故可準確及時預測白血病復發。

2.皮疹活檢 對診斷有一定價值多為髓細胞系，少數為淋巴細胞系和單核細胞系。

3.根據病情、臨床表現及症狀、體徵選擇做心電圖X線、B超生化等檢查

治療

CL的治療與一般類型的急性白血病的治療相似，總的治療原則是在排除CL的自發緩解的現象後應採取強烈聯合化療有條件者可行異基因骨髓移植。鑒於CL是一個罕見類型的白血病，多以個例報導的形式出現系統治療研究並不多見，因此無法形成一個標準方案。

1.先天性ALL 可採用長春新鹼(VCR)、阿糖胞苷(Ara-C)環磷醯胺(CTX)、潑尼松(強的松)、甲氨蝶呤(MTX)柔紅黴素(DNR)、門冬醯胺酶(L-ASP)、巰嘌呤(6-MP)硫鳥嘌呤(6-TG)等藥物治療，誘導方案可用VP、VDP或VDCP等組合維持治療多用巰嘌呤(6-MP)、硫鳥嘌呤(6-TG)甲氨蝶呤(MTX)等中樞神經白血病的預防用甲氨蝶呤(MTX)阿糖胞苷(Ara-C)鞘注，一般不採用放療。

2.先天性AML治療 多採用柔紅黴素(DNR)阿糖胞苷(Ara-C)依託泊苷(VP-16)HHT、米托蒽醌(MTZ)、替尼泊苷(VM-26)硫鳥嘌呤(6-TG)等藥物誘導治療以DA(T)或HA(T)方案鞏固強化治療用MA、EA方案等，維持治療可用長春新鹼(VCR)甲氨蝶呤(MTX)、阿糖胞苷(Ara-C)、硫鳥嘌呤(6-TG)、潑尼松(Pred)等選擇allo-BMT可延長患者生存期。

3.強烈聯合化療 可明顯改善AML療效 Fernandez綜述29例先天性AML,20例接受不同的治療方案10例獲CR，2例死於藥物毒性，8例死於白血病耐藥，完全緩解(CR)率為50%該作者報導的一例伴t(5；11)(q31；q23)的先天性AML-M5型套用強烈聯合化療1個月內獲CR6個月時結束化療，完全緩解持續17個月。周雅德綜合分析國內28例CL，僅4例化療2周以上無一例達CR最長存活13個月

4.加強支持治療 是改善預後的重要手段，通過輸血抗感染治療可減少併發症死亡率

CL的自發緩解CL的自發緩解是一種罕見的現象，至今已有13例報導，James報導3例患兒並綜合其他9例報導發現所有患兒發病均在新生兒期，白血病類型為AML，以M5型居多(8/12)發病時染色體分析多數顯示正常核型(10/12)只有2例為t(8；16)和t(5；6)易位發病至自發緩解的時間由數天至數月不等(3天～5.5個月，中位時間4周)。6例存活至隨訪期無復發，存活時間10個月至16年，中位時間3年另4例患兒經歷l～2次復發後仍處緩解期其中2例接受骨髓移植，生存時間為5.8～16年中位時間8年其他2例分別在白血病發病後3個月及9個月死亡中位自發緩解期為2年出現自發緩解這一現象的機制未明，James推測可能是由於發病時患兒體內的腫瘤負荷相對較低，隨著患兒免疫系統的不斷健全而行使免疫監視的功能，消滅了體內的白血病細胞。另外發病時所觀察到的白血病細胞僅為來源於異常的多能幹細胞演化而來的髓系克隆這些克隆缺乏無限自我更新的能力而自我消亡但惡性的多能幹細胞卻保留下來以致導致患者在晚期復發。

針對自發緩解這一特有的難以預料的臨床現象，近年來的一些學者認為對於CL患兒除非已發現如11q23異常特徵性染色體改變，不應急於進行早期強烈化療，而應採取保守治療，加強支持治療，如出現病情進展再行化療，並不影響總的生存期。由於自發緩解的患兒常有復發，因此長期密切隨訪非常重要採取及時治療仍可達到長期生存的目的。

預後

t(4；11)t(1；4；11)及IgHCJ基因擴增重排者預後不良t(11；19)治療反應較好。