促尿酸排泄藥

促尿酸排泄藥主要通過抑制近端腎小管對尿酸的重吸收而促進尿酸排泄。適用於血尿酸增高，腎功能尚好，每日尿酸排出不多的患者。最大缺點是能引起尿酸鹽晶體在尿路的沉積，引發腎絞痛和腎功能損害。

2. 促尿酸排泄藥物

2.1第一代促尿酸排泄藥 促尿酸排泄藥通過抑制腎小管對尿酸的重吸收來促進尿酸排泄。臨床多用丙磺舒、苯溴馬隆等。苯溴馬隆由於發現導致肝功能衰竭的不良反應已退出美國市場，目前在德國和日本、新加坡等一些亞洲國家使用。2012年美國風濕病學會發布的治療指南不將促尿酸排泄藥 (Uricosuric)作為降尿酸的一線藥物，只將丙磺舒作為黃嘌呤氧化酶抑制劑（XOI）不耐受或使用禁忌時的選擇，但如果患者肌酐清除率<50ml/min，丙磺舒不推薦單獨用於降尿酸治療。同時有尿路結石的患者，因結石相關性風險增加禁用促尿酸排泄藥物。對於XOI療效不佳者，可以加用丙磺舒或有尿酸排泄作用的非諾貝特、氯沙坦。2013年中華醫學會內分泌學分會發布的專家共識中，建議藥物治療前進行臨床分型診斷，根據分型決定選擇促尿酸排泄藥物或XOI。對於24小時尿尿酸排出量>3.54mmol或泌尿繫結石者禁用促尿酸排泄藥物。使用促尿酸排泄藥物時要注意多飲水和鹼化尿液。

2.2第二代促尿酸排泄藥

2.2.1 Lesinurad( RDEA594) 主要通過抑制 URAT1以促進尿酸排泄 。 阿斯利康已經向歐洲藥品管理局申請將 Lesinurad 聯合黃嘌呤氧化酶抑制劑用於高尿酸血症的長期控制，而美國 FDA於 2015 年批准了該申請，但對別嘌醇或非布司他（非布索坦）不耐受的患者的單藥治療仍處於Ⅲ期臨床試驗中。Lesinurad 是抗 HIV 逆轉錄蛋白酶抑制劑RDEA806 的主要代謝產物，不具有抗病毒活性，但具有促進尿酸排泄的作用。本品聯合別嘌呤醇治療難治性痛風可呈劑量相關性降低血尿酸，提高應答率，也具有良好的耐受性。與傳統促尿酸排泄藥比較，其肝毒性很小，且對輕、中度腎功能不全者有效。Lesinurad可顯著促進腎臟排泄尿酸，導致腎結石形成、一過性肌酐升高和其他腎臟損傷。因此美國FDA發出黑框警告：該藥單獨套用或高於批准劑量可能導致腎功能不全。

2. 2. 2 Verinurad ( RDEA3170 ) 是繼Lesinurad 之後的另一個選擇性URAT1 抑制劑，目前正處於Ⅱ 期臨床研究中。體外研究中 Verinurad對URAT1 的 IC 50為 24 nmol /L，效能比苯溴馬隆大3倍，丙磺舒大100倍。2011年7月開展的I期臨床試驗表明單劑量40 mg Verinurad能促進尿酸排泄，用藥後36 h內血清尿酸水平下降均值超過60%，至72 h尿酸水平仍明顯下降。臨床II a試驗也於2014年開始，進而評估Verinurad聯合非布司他後對成年痛風患者的安全性和有效性，目前尚未公開試驗結果。

2. 2. 3 UR-1102 UR-1102是一種處於臨床前研究階段的促尿酸排泄藥，共3個研究機構 ( JWPharmaceut ical、Chugai Pharmaceutical及C&C Research Labs) 在開發此藥，促尿酸排泄機制為抑制URAT1。 由於捲尾猴的嘌呤代謝和尿酸排泄與人類非常相似，以捲尾猴為研究對象，連續3 d 餵食不同劑量UR-1102和苯溴馬隆，一定時間間隔測定血清和尿液中的尿酸水平，對比兩種藥物對URAT1的選擇性， 結果表明UR-1102對URAT1 轉運體的抑制效能及選擇性明顯高於苯溴馬隆。

2. 2. 4 Arhalofenate ( MBX-102 ) 為Halofenate 的對映異構體，是 PPAR-γ 的部分激動劑，還能調節細胞信號傳導，目前正處於Ⅱ期臨床研究中。Ⅱ期臨床研究的最初目的是探究 Arhalofenate 治療2型糖尿病的療效， 在研究過程中發現其具有促尿酸排泄作用。Arhalofenate 不僅能調節體內尿酸平衡，還能影響許多其他的體內代謝。

2. 2. 5 曲尼司特 (tranilast) 於 1982 年上市， 適應證為支氣管哮喘; 在 1995 年增加過敏性結膜炎適應證，之後又被批准用於治療異位性皮炎和過敏性鼻炎。健康志願者的短期研究顯示曲尼司特能引起血尿酸水平下降，目前曲尼司特的降尿酸研究處於Ⅱ期臨床研究。研究發現，曲尼司特的促尿酸排泄機制為抑制腎小管尿酸轉運體URAT1和GLUT9。共20名高尿酸血症(或痛風) 患者參與一項Ⅱ期臨床研究，結果表明曲尼司特與別嘌醇聯用後的降尿酸療效高於單藥治療，無嚴重不良反應，耐受性好。

2.2.6左旋托非索泮 左旋托非索泮(levotofisopam)是托非索泮的S對映體，屬於苯二氮䓬類化合物，藥理作用包括鎮靜、抗癲癇、抗痛風及治療嘌呤和嘧啶代謝紊亂，其中抗痛風和高尿酸血症的研究正處於II期臨床。