抗痛風藥是一類通過抑制尿酸的合成、抑制尿酸在腎小管的重吸收或促進尿酸排泄而產生治療作用的藥物。抗痛風藥目前品種不多，針對痛風的不同臨床階段可分為控制急性關節炎症狀和抗高尿酸血症兩大類藥物[1]。
基本介紹
- 中文名：抗痛風藥
- 性質：臨床用藥
- 組成：秋水仙鹼、別嘌醇、丙磺舒等
- 主治：痛風
1 概述,2 抗痛風藥的分類,2.1控制急性關節炎症狀類藥物,2.2抗高尿酸血症類藥物,2.3其他抗痛風藥,3 抗痛風藥用藥指南,
1 概述
痛風是因血尿酸增高及尿酸鹽結晶在關節和組織沉積而引起的一組綜合徵，它包括關節炎、痛風石、泌尿道尿酸性結石及痛風性腎病等。引起痛風的原因為體內嘌呤代謝的最終產物—尿酸過剩，高於正常值。這可因尿酸氧化酶（或尿酸酶）的缺乏使尿酸不能被氧化而增多；亦可因腎臟功能不全使尿酸排泄減少，兩者均可造成高尿酸血症。
2 抗痛風藥的分類
針對痛風的不同臨床階段，抗痛風藥可分為控制急性關節炎症狀和抗高尿酸血症兩大類藥物。控制痛風性關節炎症狀的藥物主要包括秋水仙鹼、非甾體類抗炎藥和糖皮質激素等；抗高尿酸血症類藥物主要包括抑制尿酸生成藥（如別嘌醇）和促進尿酸排出藥（如苯溴馬隆和丙磺舒等）。
2.1控制急性關節炎症狀類藥物
秋水仙鹼（Colchicine）
【適應證】適用於痛風性關節炎的急性發作、預防復發性痛風性關節炎的急性發作、家族性地中海熱。
【藥理】（1）藥效學：①與中性白細胞微管蛋白的亞單位結合而改變細胞膜功能，包括抑制中性白細胞的趨化、黏附和吞噬作用；②抑制磷脂酶A2，減少單核細胞和中性白細胞釋放前列環素和白三烯；③抑制局部細胞產生IL-6等，從而達到控制關節局部的疼痛、腫脹及炎症反應。秋水仙鹼不影響尿酸鹽的生成、溶解及排泄，因而無降血尿酸的作用。（2）藥動學：口服後在胃腸道迅速吸收，蛋白結合率低，僅為10%~34%，服藥後0.5~2小時血藥濃度達峰值。口服2mg的血藥峰值為2.2ng/ml。本品在肝內代謝，從膽汁及腎臟排出，原形及代謝物主要從糞便排出，10%~20%經腎排泄。肝病患者從腎臟排泄增加。停藥後藥物排泄持續約10天。急性痛風於口服後12~24小時起效，90%的患者在服藥24~48小時疼痛消失。
【不良反應】與劑量大小有明顯相關性，口服較靜脈注射安全性高。常見不良反應包括：①胃腸道症狀；②肌肉、周圍神經病變；③骨髓抑制；④休克；⑤影響生育；⑥靜脈炎、蜂窩織炎；⑦致畸；⑧其他：脫髮、皮疹、肝損傷及發熱等。
【禁忌症】①孕婦及哺乳者禁用；②對本品過敏者禁用；③骨髓增生低下，及肝腎功能不全者禁用。
【注意事項】①由於對秋水仙鹼治療痛風的療效和危險性的認識尚不一致。因此，在選用本品時一定要慎用，儘量避免靜脈注射和長期口服給藥。即使在痛風發作期也不要靜脈和口服途徑並用；②對老年人及肝腎功能有潛在損害者應減少劑量；③秋水仙鹼可抑制細胞的正常分裂，對胎兒有致畸作用。服藥父母必須在停藥數月後方能妊娠；④消化性潰瘍、炎症性腸炎、心功能不全者慎用；⑤患者在服藥期間必須進行血常規及肝腎功能的定期監測。
【藥物相互作用】①本品可導致可逆性的維生素B12吸收不良；②本品可使中樞神經系統抑制藥增效，擬交感神經藥的反應性加強；③本品可降低口服抗凝藥、降壓藥的作用，合用時需調整劑量。
【用法與用量】口服。急性期成人常用量為：①一次1mg，一日3次，症狀緩解後酌情減量，或②每1~2小時服0.5~1 mg，直到關節症狀緩解，或出現腹瀉或嘔吐。治療量24小時內不宜超過6mg，並在48小時內不需服本品。以後每日量為0.5~1.5mg，分次服用，共7~14日。
2.2抗高尿酸血症類藥物
2.2.1抑制尿酸生成藥
別嘌醇（Alloprinol）
【適應證】①原發性和繼發性高尿酸血症，尤其是尿酸生成過多而引起的高尿酸血症；②反覆發作和慢性痛風者；③痛風石；④尿酸性腎結石和（或）尿酸性腎病；⑤伴有腎功能不全的高尿酸血症。
【藥理】（1）藥效學：本品為黃嘌呤氧化酶抑制藥，是目前唯一能抑制尿酸合成的藥物。別嘌醇及其代謝產物氧嘌醇均能抑制黃嘌呤氧化酶，阻止次黃嘌呤和黃嘌呤代謝為尿酸，從而減少了尿酸的生成。使血和尿中的尿酸含量降低到溶解度以下水平，防止尿酸形成結晶沉積在關節及其他組織內，也有助於痛風病人組織內的尿酸結晶重新溶解。別嘌醇亦通過對次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核酸轉換酶的作用抑制體內新的嘌呤的合成。（2）藥動學：口服本品後在胃腸道內吸收80~90%，在肝臟內約70%代謝為有活性的氧嘌呤醇，兩者都不能和蛋白結合。別嘌呤醇1~2小時血藥濃度達峰值，t1/21~3小時。其代謝產物氧嘌呤醇5.2~6.5小時血藥濃度達峰值，t1/214~28小時。腎功能損害者t1/2大大延長。用藥量的70%左右以氧嘌呤醇、10%以別嘌醇由腎臟排泄，其餘由腸道排出。並用促尿酸排泄藥可促進氧嘌呤醇的排泄。但肝腎功能減退者，排出量減少。24小時血尿酸濃度就開始下降，而在2~4周時下降最為明顯。
【不良反應】發生率為5%~20%，其中約有半數需停藥，停藥後一般均能恢復正常。常見不良反應包括：①皮疹：可呈瘙癢性丘疹或蕁麻疹；②胃腸道反應：包括腹瀉、噁心、嘔吐和腹痛等；③白細胞減少或血小板減少或貧血；④周圍神經炎；⑤其他：脫髮、頭痛、嗜睡、眩暈、乏力、發熱、淋巴結腫大、肝毒性、間質性腎炎及過敏性血管炎等；⑥國外曾報導數例患者在服用本品期間發生原因未明的突然死亡。
【禁忌症】①孕婦及哺乳者禁用；②對本品有過敏史者禁用。
【注意事項】①本品必須由小劑量開始，逐漸遞增至有效量維持正常血尿酸和尿尿酸水平。以後逐漸減量，用最小有效量維持較長時間；②與排尿酸合用可加強療效；③本品促使尿酸結晶重新溶解時可再次誘發並加重關節炎急性期症狀，故不可用於痛風性關節炎的急性發作期；④用藥前及用藥期間要定期檢查血尿酸及24小時尿尿酸水平，以此作為調整藥物劑量的依據；⑤有肝、腎功能損害者及老年人應慎用，並減少每日用量；⑥用藥期間應定期檢查血象及肝腎功能。
【藥物相互作用】①乙醇、氯噻酮、依他尼酸、呋塞米、美托拉宗、吡嗪醯胺或噻嗪類利尿藥均可增加血清中尿酸含量。本品與上述藥物同用或飲酒就會降低其控制痛風和高尿酸血症的效力，套用本品要注意用量的調整。對高血壓或腎功能差的患者，本品與噻嗪類利尿藥同用時，有發生腎功能衰竭及出現過敏的報導；②與氨苄西林同用時，皮疹的發生率增多，尤其在高尿酸血症患者；③與抗凝藥如雙香豆素、茚滿二酮衍生物等同用時，後者的效應可加強，應注意調整劑量；④與硫唑嘌呤或硫嘌呤同用時，因酶的氧化受阻更顯著，用量一般要減少1/4~1/3；⑤與環磷醯胺同用時，對骨髓的抑制可更明顯；⑥與尿酸化藥同用時，可增加腎結石形成的可能。
【用法與用量】口服。①成人：初次劑量一次口服50mg，一日1~2次，以後每周可遞增50~100mg，至一日200~300mg，分2~3次服。每2周測血和尿酸水平，如已達正常水平，則不再增量，如仍高可再遞增。但一日最大量一般不超過600mg。維持量：一次100~200mg，一日2~3次。 ②兒童：6歲以下每次50mg，6~10歲每次100mg，一日1~3次。
2.2.2促進尿酸排出藥
2.2.2.1丙磺舒（Probenecid）
【適應證】適用於發作頻繁的痛風性關節炎伴高尿酸血症者及痛風石，但必須：①腎小球濾過率>50~60 ml/min；②無腎結石或腎結石史；③酸性尿不強；④不服用水楊酸類藥物者。
【藥理】（1）藥效學：本品可抑制近端腎小管對尿酸鹽的重吸收，使尿酸排出增加，從而降低血尿酸濃度，減少尿酸沉積。（2）藥動學：口服後吸收迅速而完全。蛋白結合率為65~90%，主要與白蛋白結合。本品在肝內代謝為成羧化代謝物及羥基化合物，這些代謝物均具有促尿酸排泄的活性。代謝物主要經腎排出，在24~48小時中約有5~10%的給藥量以原形由尿排出。在腎功能下降時，本品的促尿酸排泄作用明顯減弱或消失。
【不良反應】①胃腸道症狀：如噁心、嘔吐等。偶有引起胃潰瘍。②可促進腎結石形成，故必須保證尿pH值在6.0~6.5，大量飲水並同服枸櫞酸鉀，以防止形成腎結石。③呼吸困難、發熱、皮膚瘙癢、皮疹等過敏反應；④偶引起白細胞減少，骨髓抑制及肝壞死等少見不良反應。
【禁忌症】①有磺胺藥過敏史及對本品過敏者禁用；②腎功能不全者，尤其是腎小球濾過率低於30ml/min者；③2歲以下兒童禁用。
【注意事項】①本品與磺胺有交叉過敏反應，包括、皮膚瘙癢及發熱等，但少見。②老年人、伴腫瘤的高尿酸血症、肝功能不全、活動性消化性潰瘍或有消化性潰瘍病史及腎結石者不宜服用。③痛風性關節炎急性發作期症狀尚未控制時不宜用本品。④服用本品時應保持攝入足量水分（2500ml左右/日），保持尿流通暢，防止形成腎結石，必要時同時服用枸櫞酸鉀。⑤服用本品期間不宜服用水楊酸類製劑。⑥定期檢測血和尿pH值、肝腎功能及血尿酸和尿尿酸等。⑦根據臨床表現及血和尿尿酸水平調整藥物用量。原則上以最小有效量維持較長時間。
【藥物相互作用】①套用本品時可抑制腎小管對青黴素、吲哚美辛、萘普生及氨苯碸的排出，使它們的血藥濃度增高而加大毒性；②本品與水楊酸鹽和阿司匹林並用時可抑制本品的排尿酸作用。③本品可影響利福平和肝素的代謝，使後者的毒性增大。④有痛風石的患者同時使用本品與別嘌醇時，本品可加速別嘌醇的排出，而別嘌醇則可延長本品的半衰期。因此別嘌醇的有效劑量需適當增高，而本品發揮的療效則有所增加。⑤利尿藥可增加血尿酸濃度，與本品同時用需調整本品劑量。⑥與甲氨蝶呤同用可使甲氨蝶呤血藥濃度增高，毒性加大。⑦與磺胺同用時使磺胺排出減慢，血濃度升高。⑧與口服降糖藥同用時，使降糖藥的效應增強。
【用法與用量】口服。成人常用量：治療痛風，開始一次口服0.25g，一日2次，共1周；以後一次口服0.5g，一次2次；1周后可增至0.5~1.0g，一日2次，一日最大劑量2.0g。老年患者因腎功能減退，用量應適當減少。
2.2.2.2苯溴馬隆（Benzbromarone）
【適應證】本品為強有力的促尿酸排泄藥，適用於反覆發作的痛風性關節炎伴高尿酸血症及痛風石。
【藥理】（1）藥效學：其作用機制與丙磺舒相似，即抑制腎小管對尿酸的重吸收而達到降低高尿酸血症和組織中尿酸結晶的沉著，亦可促進尿酸結晶的重新溶解。本品促尿酸排出的作用比丙磺舒強，並與丙磺舒有協同作用。（2）藥動學：本品口服吸收好。口服本品50~100mg，吸收約50%，其餘以原形從糞便中排出。由於在腸內排泄，此藥亦可用於血肌酐值5mg/100ml的腎功能不全者。口服100mg，6小時血藥濃度達峰值，而在6~12小時稍降，其蛋白結合率為99%。本品在肝臟代謝，其代謝物為有效型。服藥24小時血中尿酸降為服藥前的66.5%。在肝內去溴離子後以游離型或結合型主要從膽汁排出，其次從糞便排出，少部分從尿液排出。
【不良反應】①胃腸道反應：噁心、腹瀉及腹部不適等。②引起腎結石形成和腎絞痛。③偶見粒細胞減少，激發關節炎急性發作。以上不良反應都不常見。其他如發熱、皮疹和肝腎功能損害則更為少見。
【禁忌症】對本品過敏者。腎結石者（腎小球濾過率<20ml/min）、孕婦及哺乳期婦女禁用。
【注意事項】①服用過程中多飲水，鹼化尿液。對腎功能下降，血肌酐>130μmol/L者仍然有效，但必須保持每日尿量在2000ml以上。② 定期檢測腎功能以及血尿酸和尿尿酸的變化。長期用藥應定期檢測肝功能。③必須在痛風性關節炎的急性症狀控制後方可套用本品。
【藥物相互作用】①本品的促尿酸排泄作用可因水楊酸鹽、吡嗪醯胺等拮抗而減弱。②本品可增強口服抗凝藥的作用，故合用時應調整後者劑量。
【用法與用量】口服。成人常用量。由小劑量開始，一次25mg，一日1次，無不良反應可逐漸遞增至一日100mg。早餐後服，同時加服碳酸氫鈉一日3g。
2.3其他抗痛風藥
非布司他（Febuxostat）
非布司他為選擇性黃嘌呤氧化酶抑制劑，可通過降低血尿酸鹽濃度而發揮作用，是一種治療痛風的新藥。臨床研究表明非布司他在治療高尿酸血症及其引起的痛風方面具有良好的療效及安全性。與別嘌醇相比，非布司他可快速降低血尿酸水平，尤其對於存在輕中度腎功能不全的患者無需調整劑量，且無明顯不良反應。
【適應證】適用於痛風患者高尿酸血症的長期治療
【不良反應】①個別患者可能出現貧血、特發性血小板減少性紫癜、白細胞增多/減少嗜中性白血球減少症、全血細胞減少症、脾大、血小板減少症。②心絞痛、心房纖維性顫動、心雜音、ECG異常、心悸竇性心動過緩、心動過速。③耳聾、耳鳴、眩暈和視力模糊。④腹脹、腹痛、便秘、口乾燥、消化不良、腸胃氣脹等。
【禁忌症】本品禁用於正在接受硫唑嘌呤、巰嘌呤治療的患者。
【注意事項】在服用非布司他的初期，經常出現痛風發作頻率增加。這是因為血尿酸濃度降低，導致組織中沉積的尿酸鹽活動引起的。為預防治療初期的痛風發作，建議同時服用非甾體類抗炎藥或秋水仙鹼。在非布司他治療期間，如果痛風發作，無需中止非布司他治療。應根據患者的具體情況，對痛風進行相應的治療。
【藥物相互作用】①非布司他是一種黃嘌呤氧化酶抑制劑。根據一項在健康受試者上開展的藥物相互作用研究，非布司他可改變茶鹼（黃嘌呤氧化酶的一種底物）在人體內的代謝。因此，非布司他與茶鹼聯用時應謹慎。尚無非布司他與其他通過黃嘌呤氧化酶代謝的藥物相互作用的研究。由於非布司他可抑制黃嘌呤氧化酶的活性，進而使得一些經黃嘌呤氧化酶代謝的藥物在血漿中的濃度升高，從而導致中毒。因此非布司他禁用於正在接受硫唑嘌呤或巰嘌呤治療的患者。②基於在健康受試者體內進行的藥物相互作用研究，非布司他與秋水仙鹼、萘普生、吲哚美辛、氫氯噻嗪、華法林、地昔帕明合用時無顯著的相互作用。因此，非布司他可與這些藥物聯用。
【用法及用量】非布司他片的口服推薦劑量為40 mg或80 mg，每日一次。推薦非布司他片的起始劑量為40 mg，每日一次。如果2周后，血尿酸水平仍不低於6mg/dl（約360μmol/L），建議劑量增至80mg，每日一次。
3 抗痛風藥用藥指南
3.1 痛風急性發作期，推薦及早（一般在24h內）進行抗炎止痛治療（推薦級別：2B）
痛風急性發作期，及早（24h以內）有針對性地使用非甾體類抗炎藥（NSAIDs）、秋水仙鹼和糖皮質激素可有效抗炎鎮痛，提高患者生活質量。
3.2 痛風急性發作期，推薦首先使用NSAIDs緩解症狀（推薦級別：1B）
痛風急性發作時，首先考慮緩解患者的臨床症狀。目前僅有間接證據比較不同非選擇性NSAIDs治療痛風的相對療效與安全性。選擇性環氧化酶2（COX-2）抑制劑能更有針對性地抑制COX-2，減少胃腸道損傷等副作用，可用於有消化道高危因素的患者。
3.3 痛風急性發作期，對NSAIDs有禁忌的患者，建議單獨使用低劑量秋水仙鹼（推薦級別：2B）
高劑量秋水仙鹼（4.8~6.0 mg/d）能有效緩解痛風急性期患者的臨床症狀，但其胃腸道不良反應發生率較高，且容易導致患者因不良反應停藥。低劑量秋水仙鹼（1.5~1.8 mg/d）與高劑量秋水仙鹼相比，在有效性方面差異無統計學意義；在安全性方面，不良反應發生率更低。低劑量秋水仙鹼48h內用藥效果更好。
3.4 痛風急性發作期，短期單用糖皮質激素，其療效與安全性與NSAIDs類似（推薦級別：2B）
對急性痛風患者短期單用糖皮質激素（30mg/d，3d）可起到與NSAIDs同樣有效的鎮痛作用，且安全性良好，特別是對NSAIDs和秋水仙鹼不耐受的急性發作期痛風患者。
3.5 對急性痛風關節炎頻繁發作（>2次/年），有慢性痛風關節炎或痛風石的患者，推薦進行降尿酸治療（推薦級別：1B）
降尿酸治療的目標是預防痛風關節炎的急性復發和痛風石的形成，幫助痛風石溶解。將患者血尿酸水平穩定控制在360 μmol/L（6 mg/dl）以下，有助於緩解症狀，控制病情。有研究表明，別嘌醇、苯溴馬隆、別嘌醇聯合苯溴馬隆、非布司他、聚乙二醇重組尿酸酶（尚未在我國被批准上市）通過降低尿酸，可以減少痛風石。
3.6 痛風患者在進行降尿酸治療時，抑制尿酸生成的藥物，建議使用別嘌醇（推薦級別：2B）或非布司他（推薦級別：2B）；促進尿酸排泄的藥物，建議使用苯溴馬隆（推薦級別：2B）
對抑制尿酸生成的藥物，非布司他在有效性和安全性方面較別嘌醇更具優勢。對促進尿酸排泄的藥物，苯溴馬隆和丙磺舒均可用於慢性期痛風患者。苯溴馬隆在有效性和安全性方面優於丙磺舒。使用別嘌醇時，應從低劑量開始，腎功能正常者起始劑量為0.1 g/d，腎功能不全時劑量應更低，逐漸增加劑量，密切監視有無超敏反應出現。使用苯溴馬隆時，應從低劑量開始，過程中增加飲水量，鹼化尿液，避免與其他肝損害藥物同時使用。醫生應根據患者具體情況，有針對性的使用以上降尿酸藥物，並在用藥過程中警惕可能出現的肝、腎毒性和其他副反應。
3.7 對合併慢性腎臟疾病的痛風患者，建議先評估腎功能，再根據患者具體情況使用對腎功能影響小的降尿酸藥物，並在治療過程中密切監測不良反應（推薦級別：2C）
慢性腎功能受損會影響降尿酸藥物的半衰期和排泄期間，對藥物代謝動力學產生影響，進而影響降尿酸藥物的有效性和安全性。較高的血尿酸水平及尿酸鹽沉積會影響腎功能。抑制尿酸生成的藥物（別嘌醇和非布司他）和促進尿酸排泄的藥物（苯溴馬隆）均可降低腎小球尿酸負荷。別嘌醇用於腎功能不全患者時起始劑量應降低，逐漸增加劑量，密切監測有無超敏反應發生。非布司他套用輕中度腎功能不全的患者時，無需調整劑量。促尿酸排泄的藥物慎用於存在尿酸性腎結石的患者和重度腎功能不全的患者。
3.8 痛風患者在降尿酸治療初期，建議使用秋水仙鹼預防急性痛風關節炎復發（推薦級別：2B）
痛風患者在降尿酸治療初期，預防性使用秋水仙鹼至少3~6個月可減少痛風的急性發作，小劑量秋水仙鹼安全性高，耐受性好。
