Usher綜合症

Usher綜合症又稱遺傳性耳聾-色素性視網膜炎綜合徵，視網膜色素變性-感音神經性耳聾綜合徵，聾啞伴視網膜色素變性綜合徵等。是以先天性感音神經性聾、漸進性視網膜色素變性而致視野縮小、視力障礙為主要表現的一種常染色體隱性遺傳性疾病，具有遺傳異質性。1858年Von Graefe首先發現聾啞合併視網膜色素變性病例。1914年英國眼科學家Charles Usher調查了視網膜色素變性人群中耳聾的發病率，首次提出耳聾-視網膜色素變性與遺傳因素有關。1972年Holland等將該病正式命名為Usher綜合徵。

Usher綜合徵並不罕見。Usher綜合徵發病率在瑞典為3/100 000，芬蘭為3.5/100 000，美國為4.4/100 000。在先天性重-深度神經性聾患者中Usher綜合徵發生率為0.6%～28%，在視網膜色素變性患者中重-深度神經性耳聾占8.0%～33%。在美國16 000聾盲人中一半以上患有Usher綜合徵。

Usher綜合徵可導致聾啞，眼部病變可發展至完全失明，應引起高度重視。

臨床表現

耳科表現

先天性雙耳感音神經性聾，有些表現為全聾或聾啞，並伴有眩暈和步態不穩等前庭功能障礙症狀。Romberg征閉眼時(+)，寬步基步態。內耳大體形態正常。Moller等對25例Usher綜合徵患者MRI觀察顯示：全部患者內耳發育正常，未見腦幹或小腦萎縮。顳骨CT掃描未見骨質異常。

眼科表現

臨床上常以夜盲為首發症狀，患者暗適應遲緩，暗光下或夜間行走困難。雙眼視野逐漸向心性縮小，早期視野環形缺損，逐漸發展成管視或全盲。視力呈進行性減退，早期視力一般正常，視野嚴重縮小後還可保持相當好的中心視力，隨病情進一步發展，最終中心視力受損，半數患者中年後全盲。晚期並發白內障。由於幼年時出現視力障礙，黃斑失去固視機能，常出現眼球震顫。部分患者還可出現紅綠色盲和青光眼。

眼底檢查：視乳頭蠟黃色萎縮，視網膜色素變性，典型者色素沉著呈骨細胞樣，不典型者可呈圓形或不規則形。視網膜色素改變開始於赤道部，逐漸向眼底周邊及中央擴展；視網膜血管狹窄，尤以動脈狹窄嚴重。

視野檢查：早期視野環形缺損，盲點範圍逐漸擴大，周圍視野退行性變，僅保留5～10°中心視野。最終中心視野逐漸喪失，導致全盲。

視網膜電圖：早期有暗適應異常，閾值升高，大多記錄不到波形。用強光刺激與疊加平均技術部分可記錄到低波。

眼電圖：降低甚至消失。

其它表現

少數患者還可出現嗅覺減退或喪失，智力低下，腦電圖異常，精神分裂症，血漿多鏈不飽和脂肪酸降低等。

臨床分型及特點

Usher綜合徵同一家系內患者在發病時間、病變程度和臨床表現等方面比較相近，不同家系之間變異較大，故臨床上將Usher綜合徵分為2～4型。1977年Davenport和Omenn將Usher綜合徵臨床上分為四型即：

Ⅰ型為先天性重深度感音神經性聾，前庭反應消失。10歲左右出現視網膜色素變性；

Ⅱ型為先天性中重度感音神經性聾，前庭反應正常，18～20歲出現視網膜色素變性；

Ⅲ型為進行性感音神經性聾，前庭反應不確定，視網膜色素變性發生時間不確定；

Ⅳ型為與Ⅱ型相似，但為X連鎖隱性遺傳或常染色體顯性遺傳；

由於Ⅳ型發病率極低，是否存在Ⅳ型尚有爭議，近年來根據聽力和前庭功能在臨床上一般將Usher綜合徵分為三型即：

Ⅰ型：先天性重深度感音神經性聾，前庭反應消失；

Ⅱ型：先天性中重度感音神經性聾，前庭反應正常；

Ⅲ型：進行性感音神經性聾，前庭反應正常。

前庭反應是否存在是區別Ⅰ、Ⅱ型最可靠的標準。最初Hallgen統計Ⅰ型約占Usher綜合徵的90%，Ⅱ型約占10%，其它型極少見。而最近研究發現Ⅱ型發病被大大低估了，實際上Ⅱ型在所有Usher綜合徵患者中占一半以上。Fish報導106例Usher綜合徵患者中71例為Ⅱ型，Grondahl報告24例Usher綜合徵患者中也有10例為Ⅱ型，Eudy報導560個家系中59%為Ⅱ型。

USⅠ型

出生時即表現為先天性深度感音神經性聾，前庭反應消失，低頻可有殘餘聽力90～100 dB，但250～8 000 Hz不存在聽力島。因語言發育障礙而表現聾啞，傳統的助聽器對這些患者沒有用，大功率耳背式助聽器或調頻式助聽器及遠紅外助聽器對一部分患者有幫助。大多數未用過助聽器的US Ⅰ型患者用手語交流。前庭功能障礙在臨床上表現為運動發育遲緩 ，患兒獨立坐立均遲於同齡兒，18個月齡前極少學會走路[1]。簡單觀察步態似乎正常，但隨著視力逐漸下降步態變得不穩且步基逐漸增寬。由於US Ⅰ型幼年時僅有前庭功能異常，視覺和本體感覺尚能起到代償作用而保持平衡；隨著年齡增長，視力逐漸下降後，僅靠本體感覺維持平衡則非常困難。患者的運動技能如跑步、騎車、走平衡木基本不能完成。視覺惡化發生之前前庭功能異常可以用Bruninks-Oseretsky試驗查出，USⅠ型患者不能完成Bruninks-Oseretsek試驗，冷熱水試驗無反應，姿態圖明顯異常。

USⅡ型

聽力呈中重度感音神經性聾，聽力曲線呈下降型，低頻為輕中度聽力下降，高頻為重度聽力下降。Ⅱ型聽力損害基本穩定。因為語言頻率範圍內聽力尚可，患者語言發育接近正常。前庭功能正常。患者運動功能與正常人相近，Bruninks-Oseretsky試驗正常，冰水試驗有反應，姿態圖正常。

USⅢ型

USⅢ型與Ⅱ型類似，聽力損害呈進行性發展，前庭反應正常，Ⅲ型發病率低。

遺傳方式及致病基因定位

Usher綜合徵為單基因遺傳病，系常染色體隱性遺傳。致病基因位於常染色體上，純合子發病，雜合子為致病基因攜帶者。Usher綜合徵具有遺傳異質性，其致病基因位點分別為，ⅠA：14q32，ⅠB：11q14,ⅠC:11p13-15,ⅠD:10q,ⅠE:21q21;ⅡA:1q41,ⅡB:其它；Ⅲ：3q21-25。其中ⅠB發病率約占Ⅰ型的70%。目前僅克隆出USⅠB的致病基因MYOVⅡA基因和USⅡA基因。

發病機理

耳和視網膜的色素細胞都來源於視神經嵴，耳蝸和前庭又有著共同的胚胎來源，故推測致病基因系通過影響構成聽力、平衡、視覺所必需的基質而導致聾盲。免疫學定位發現myoVIIA蛋白在豚鼠Corti器內外毛細胞和成年鼠的視網膜色素上皮表達，原位雜交發現myoVIIA的mRNA局限於內耳(耳蝸和前庭)的感覺細胞，而支持細胞和蝸神經、前庭神經則未發現myoVIIA的 mRNA。在毛細胞發育和功能研究中發現myoVIIA作用有：①參與靜纖毛束的發育和維持；②影響內毛細胞。故myoVIIA基因突變造成內耳發育和功能障礙，表現感音神經性聾和前庭功能異常。

病理

顳骨病理：1975年Belal在一例USⅢ型顳骨屍檢發現耳蝸基底轉血管紋萎縮，基底轉15 mm以內毛細胞完全變性，其對應區域內螺旋神經節明顯減少甚至完全缺失，球囊斑、橢圓囊斑、壺腹嵴細胞明顯減少，蓋膜正常。1984年Shinkawa和Nadol在一例USⅢ型顳骨屍檢亦發現基底轉毛細胞變性，螺旋神經節明顯減少，蝸神經廣泛變性，且Corti器支持細胞也發生變性，但血管紋、蓋膜、壺腹嵴均正常。對Usher綜合徵鼠模型觀察證實：內耳感覺上皮纖毛束排列不規則。

眼部病理：視網膜桿細胞、錐細胞明顯減少， 神經突觸減少，殘餘桿細胞內可見自噬泡和自噬絲堆積。Hunter等對10例Usher綜合徵患者(1例US Ⅰ，9例US Ⅱ)的視網膜纖毛超微結構觀察發現受體軸絲外圈的微管雙體異常占60%，Barrong等觀察1例US Ⅱ發現纖毛微管數量異常占86%。視網膜色素變性患者卻未發現纖毛結構異常。對Usher綜合徵患者精子結構和功能研究顯示：精子軸絲結構異常，精子運動減少，運動速度減慢。

診斷

為便於各國研究者之間的協作，1991年成立國際Usher綜合徵委員會(International Usher syndrome Consortium)。1994年公布Usher綜合徵臨床診斷標準和US Ⅰ型、US Ⅱ型臨床分型標準[2]，見表1、表2。

表1 Usher綜合徵診斷標準

試　驗	US Ⅰ	US Ⅱ
Bruninks-Oseretsky試驗; 冰水試驗; 聽力; 眼底鏡*; 視網膜電圖	不能完成; 無眼震; 重～深度感音神經性聾; 色素變性; 視網膜萎縮	完成; 短暫眼震; 輕～重度感音神經性聾，非進行性; 色素變性; 視網膜萎縮
*眼底鏡未發現視網膜色素變性時，必須作視網膜電圖

表2 Usher綜合徵Ⅰ型、Ⅱ型分型標準

臨床表現	US Ⅰ	US Ⅱ
聽力損失; 前庭反應; 視網膜色素變性	重～深度; 無反應; 有	中～重度; 正常; 有

典型的先天性感音神經性耳聾，伴進行性視網膜色素變性即可診斷Usher綜合徵。其中進行性視網膜色素變性是確診Usher綜合徵所必須的。根據聽力損害情況，前庭反應不同，將Usher綜合徵臨床分三型，前庭反應不同是區別Ⅰ、Ⅱ型最可靠的標準。而視網膜色素變性發生年齡和診斷年齡在US Ⅰ和US Ⅱ有重疊，不能作為鑑別Ⅰ、Ⅱ型的指標。觀察發現幾乎所有的Usher綜合徵患者在嬰兒期以後視網膜都有瀰漫性色素增加、色素減少或二者共存。眼底鏡檢查未發現視網膜色素變性時，必須作視網膜電圖，視網膜電圖應表現為與視網膜營養不良一致的視網膜反應降低。數個作者觀察均表明2～3歲的Usher綜合徵患者在其眼底鏡尚未發現異常時視網膜電圖已不正常。臨床上高度懷疑Usher綜合徵時，學齡前兒童視網膜電圖即使正常也能不完全排除Usher綜合徵，應於6～12個月後複查視網膜電圖，隨著視網膜營養不良的發展，視網膜電圖逐漸記錄不到。如果眼底鏡檢查和視網膜電圖均未發現視網膜變性時，不能作出Usher綜合徵診斷。

鑑別診斷

(1)　先天性風疹、梅毒、巨細胞病毒感染而致聾盲；

(2)　Alstrom綜合徵：肥胖，糖尿病，視網膜退行性變，神經性耳聾及腎臟病變，AR；

(3)　Biedl綜合徵：肥胖，性幼稚，智力發育障礙，色素性視網膜炎，耳聾，多指畸形，AR；

(4)　Bassen-Kornzweig綜合徵：無B脂蛋白血症，色素性視網膜炎，共濟運動失調，棘形細胞增多，AR；

(5)　Cockayne綜合徵：侏儒，智力發育障礙，視網膜色素變性，耳聾，AR；

(6)　Edward綜合徵：智力發育障礙，先天性心臟病，耳位低，手指屈曲攣縮畸形。18號染色體三體；

(7)　Hallgren綜合徵：前庭小腦共濟失調，神經精神障礙，視網膜色素變性，耳聾，AR；

(8)　Kearns-Sayre綜合徵：心臟傳導阻滯，眼肌麻痹，視網膜色素變性，耳聾；

(9)　Rafsum綜合徵：遺傳性共濟失調，色素性視網膜炎，魚鱗病，多發性周圍神經病變，AR；

(10)　Senier綜合徵：腎小管間質性腎病，視網膜變性；

(11)　Stickler綜合徵：進行性關節、耳、眼病變，AD。

治療

本病目前尚無有效治療方法。US Ⅰ型重深度耳聾，可選佩適宜助聽器。確定突變基因是未來一切干預手段的關鍵。目前英國已開展了篩查MYOVⅡA基因的工作，以期對遺傳諮詢和產前診斷起到一定的指導作用，對患兒未來教育也具有指導意義。