基本介紹
- 中文名：Hedgehog信號通路
- 外文名：Hedgehog signaling pathway
- 類型：分節極性基因
- 原因：酷似受驚刺蝟
- 領域：生物學
哺乳動物中存在三個Hedgehog的同源基因：SonicHedgehog(SHH)、Indian Hedgehog(IHH)和Desert Hedgehog(DHH)，分別編碼Shh、Ihh和Dhh蛋白。Hh蛋白家族成員均由兩個結構域組成：氨基端結構域(Hh-N)及羧基端結構域(Hh-C)，其中Hh-N有Hh蛋白的信號活性，而Hh-C則具有自身蛋白水解酶活性及膽固醇轉移酶功能。Hh前體蛋白在內質網中通過自身催化分裂成 Hh-N及Hh-C兩部分，其中Hh-C共價結合膽固醇分子、並將其轉移到Hh-N的羧基端，隨後在醯基轉移酶的作用下Hh-N氨基端的半胱氨酸發生棕櫚 醯化。Hh蛋白只有通過這些翻譯後的修飾過程才能獲得完全功能。
Hh信號傳遞受靶細胞膜上兩種受體Patched(Ptc)和Smoothened(Smo)的控制。受體Ptc由腫瘤抑制基因Patched編碼，是由12個跨膜區的單一肽鏈構成，能與配體直接結合，對Hh信號起負調控作用。受體Smo由原癌基因Smothened 編碼，與G蛋白偶聯受體同源，由7個跨膜區的單一肽鏈構成，N端位於細胞外，C端位於細胞內，跨膜區胺基酸序列高度保守，C 末端的絲氨酸與蘇氨酸殘基為磷酸化部位，蛋白激酶催化時結合磷酸基團。該蛋白家族成員只有當維持全長時才有轉錄啟動子的功能，啟動下游靶基因的轉錄；當羧 基端被蛋白酶體水解後，就形成轉錄抑制子，抑制下游靶基因的轉錄。Smo是Hh信號傳遞所必須的受體。在無Hh、Ptc的情況下，激活Smo可導 致Hh 靶基因的活化；基因Smo突變時，可出現與Hh 基因突變相同的表征。
目前發現的參與Hh信號轉導的核內因子包括轉錄因子Ci/Gli、絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶Fused(Fu)、Fu抑制劑(SuFu)、類運動蛋白 Costal-2(Cos2)、蛋白激酶A(PKA)等。其中Ci/Gli、Fu起正調控作用，Cos 2、PKA起負調控作用。Gli蛋白家族成員是較大的多功能的轉錄因子，屬於C2 H2型鋅指結構蛋白。
在正常情況下，Ptc抑制Smo蛋白活性，從而抑制下游通路，這時下游的Gli蛋白在蛋白酶體(Proteasome)內被截斷，並以羧基端被截斷的形式進入細胞核內，抑制下游靶基因的轉錄。當Ptc和Hh結合以後，解除對Smo的抑制作用，促使 Gli蛋白與PKA及一些未知因子與微管形成大分子複合物，使得全長Gli蛋白進入核內激活下游靶基因轉錄。Hh-Gli通路可以誘導Ptc的轉錄，形成 負反饋的調控環。當Ptc發生突變或缺失時、或是Smo突變導致對Ptc的抑制作用不敏感致使基因活化，致使Hh信號通路失控，使Gli持續激活、啟動靶 基因轉錄。在正常時，Ptch蛋白抑制跨膜蛋白Smo的活性。Hh結合Ptch後釋放Smo來阻斷Ptch蛋白的功能，並通過 潛伏的Gli 家屬轉譯因子激活轉譯靶分子。 Gli蛋白可以通過與Su(fu)蛋白的抑制物的結合來調節。
