B肝病毒耐藥

隨著抗病毒治療藥物的廣泛套用，B肝病毒耐藥變異成為困擾臨床醫師的重大難題。近日媒體報導，中國目前有超過10萬B肝患者發生耐藥。中國工程院院士莊輝教授認為，B肝病毒耐藥已成為當今B肝治療領域最大的挑戰。在B肝治療中，耐藥情況一旦發生，原本有效的抗病毒藥物的抑制病毒複製能力就會大大降低。同時，耐藥會導致病情反覆、疾病進展等不良後果，而藥物之間的交叉耐藥也會給後續治療的選擇帶來極大的困難。

基本介紹

• 中文名：B肝病毒耐藥
• 導致：病情反覆 疾病進展等不良後果
• 出現情況：藥物之間的交叉耐藥
• 發生原因：抗病毒治療藥物的廣泛套用

B肝病毒變異耐藥

使用核苷類似物治療B肝已經成為目前臨床治療B肝的主流，歐洲、美國、亞太地區以及我國都將其列為B肝防治的必備藥物。這些藥物的共同特點是口服方便，可以迅速抑制B肝病毒，防止或延緩慢性B肝進展為肝硬化、肝癌。但是這些藥物又有“通病”，就是療程漫長，不能輕易停藥，停藥後易復發，還可能發生病毒變異導致耐藥產生。其實，治療B肝過程中出現病毒變異耐藥屬於必然。病毒基因變異在自然界中廣泛存在，也可由藥物誘導產生。抗病毒治療過程中出現病毒變異耐藥問題是嚴重的，但是並非災難，無法補救，積極應對，可以將耐藥問題的風險降至最低。

B肝病毒耐藥的危害

一、肝硬化、肝癌發生幾率增高。在B肝治療過程中，一旦B肝病毒的結構發生改變，產生變異，就有可能發生耐藥。B肝病毒耐藥一旦發生，原本對病毒有效的藥物就會失去療效或者療效大大下降，由此造成患者病毒反彈、血清ALT升高、疾病進展、e抗原血清轉換率下降，同時，患者發展為肝硬化、肝癌等嚴重併發症的風險也將大大增加。

二、影響治療效果。B肝病毒發生變異時，常可引起藥物治療效果減低。目前多數學者認為HBV前C區基因發生變異時，雖藥物治療有效，但復發率增高，持久療效降低。

三、加重患者心理負擔和精神壓力。由於B肝病毒耐藥發生之後，患者進行換藥或加藥治療易產生多藥耐藥，從而限制了患者後續治療的選擇，使其陷入耐藥、換藥、再耐藥的迷途困境，治療之路越走越窄。由此耐藥患者將需面臨沉重的心理負擔和精神壓力。而由於心理狀態與免疫狀態相關，嚴重的負面情緒甚至會進一步導致患者病情加重，進入“疾病與心理”的惡性循環。

B肝病毒耐藥

B肝病毒耐藥表現

B肝耐藥在臨床上是比較常見的，因為干擾素的副作用比較大的，用起來也不方便，所以現在很多的人會選擇使用口服類的藥物進行抗病毒治療。而目前口服類的藥物主要是核苷酸類的藥物，這類的藥藥物有一個共同的缺點就是長時間用藥容易產生耐藥性，像拉米夫定、恩替卡韋、阿德福韋酯、替比夫定等等，而這些藥物的療效又比較慢，也決定了需要長期用藥，所以並不是理想的治療B肝的藥物。

不過B肝是否耐藥目前是可以通過設備檢測出來的，目前江蘇南武肝病研究院肝病治療中心最新引進做此檢測的設備，通過這個檢測就可以知道患者是否對某種抗病毒的藥物產生耐藥，如果耐藥以後這個藥物就不能再吃了，因為吃了也是浪費錢，也起不到抗病毒的效果。

怎樣發現B肝病毒耐藥

患者在治療期間原本療效不錯，血清B肝病毒DNA一度被抑制，病毒載量明顯下降，但在繼續治療過程中病毒載量又慢慢升上來，與下降的最低值相比，升高了10倍以上，並經再次複查證實，這就意味著病毒耐藥的發生，醫學上稱之為病毒學突破。

如果原本治療效果不錯，突然病毒載量上升超過2萬國際單位/升或是高於治療前水平，這就稱為病毒反跳。如果病毒載量慢慢復升的同時，血清轉氨酶水平也升至正常水平以上，這反映了由於病毒複製水平的增加，導致肝臟炎症活動，醫學上稱之為生化學突破。

治療期間，需要定期觀察耐藥是否發生，一般檢查的間隔時間是半年，主要化驗檢查血清B肝病毒DNA水平、耐藥基因序列以及肝功能。目前，北京等地區傳染病專科醫院可以利用PCR擴增B肝病毒DNA多聚酶基因序列分析等方法，檢測B肝病毒耐藥基因。

B肝病毒耐藥的檢查

B肝病毒耐藥的檢查主要是檢查機體的B肝病毒是否產生變異以及耐藥，通過B肝病毒耐藥變異的檢查，我們可以了解到B肝病毒的數量，複製情況，傳染性的強弱以及適合服用哪一類的藥物比較有效等。從而為B肝的治療康復打下堅實的基礎。

怎樣預防B肝病毒耐藥

為了預防耐藥的發生，可以採取以下措施。

一、使用強效的抗病毒藥物，快速持續抑制病毒載量至不可測水平。病毒耐藥的發生與病毒抑制程度密切相關，減少耐藥發生率首先是減少血液中病毒的數量，或者儘可能降低病毒載量。病毒複製越低，發生變異的可能性越小，耐藥率的發生也就越低。

二、選擇具有高耐藥基因屏障的抗病毒藥物，也就是需要多個位點同時突變才能產生耐藥的藥物。“耐藥基因屏障”好比一堵牆，1個位點發生變異的幾率大概為5萬分之一，而3個位點同時發生變異的幾率則在一千萬分之一左右。初始治療應選擇抗病毒活性強、低耐藥的藥物，這已經是當今國際醫學界對慢性B肝治療的共識。

三、提高用藥的依從性，在進行治療之前，患者應了解整個治療的時間以及治療過程中的注意事項，同時建立治療檔案，定期隨訪。患者應杜絕濫用藥物，不隨意停用，嚴格遵照醫囑服藥。

四、加強整個抗病毒治療期間的監測，每3個月到半年需要檢測1次病毒複製指標和病毒耐藥基因序列。如果耐藥出現，需要根據患者病情、經濟狀況以及耐藥提示進行藥物調整。

五、抗病毒治療3個月內療效不明顯，需要及時調整方案，更換其他藥物治療。

六、避免單藥序貫治療。不要用一段時間拉米夫定，又換成阿德福韋，過一段時間又換成恩替卡韋，這是非常錯誤的。

七、不盲目聯合用藥。干擾素聯合核苷類抗病毒藥物不能增加療效。幾種核苷類藥物聯合使用有可能導致多藥交叉耐藥情況發生，也不值得提倡。

八、嚴格掌握抗病毒適應症，對於肝功正常，也沒有肝組織學炎症證據的患者不要輕易使用抗病毒藥物治療。

九、抗病毒治療整個過程需要按照B肝防治指南的要求，善始善終，不要隨意更改或終止治療。

B肝病毒耐藥怎么辦

耐藥發生後，醫生會根據耐藥病毒基因測序的結果，為患者選擇沒有耐藥的那些藥物進行補救治療。

拉米夫定耐藥

1、加用或改用阿德福韋。2、改用恩替卡韋（一天兩片）。

拉米夫定

3、改用Truvada（恩曲他濱和替諾福韋的複合製劑）。

4、加用替諾夫韋。

阿德福韋酯耐藥

1、加用替比夫定或改用替比夫定；加用或改用拉米夫定。

2、加用恩替卡韋。

3、改用恩替卡韋。

4、改用Truvada。

恩替卡韋耐藥

1、加用阿德福韋。

2、改用阿德福韋。

3、加用替諾夫韋。4、改用替諾夫韋。

恩替卡韋

如果出現上述核苷類抗病毒藥物的耐藥，也可以改用干擾素特別是聚乙二醇化干擾素治療。

產生耐藥性的危害

B肝病毒產生耐藥後，原本有效的抗病毒藥物抑制病毒複製的能力大打折扣，病毒又活躍起來，導致患者病情反覆，嚴重的還可能會導致病情惡化。同時，藥物之間的交叉耐藥也會給患者的後續治療增加很大的難度。

B肝病毒耐藥檢測人群

需要做B肝病毒耐藥變異檢測主要有以下這些人群：

一、急性B型肝炎、B肝表面抗原攜帶者;

二、反覆注射B肝疫苗不出現抗體者;

三、各型慢性B肝久治不愈者;

四、已出現肝纖維化、肝硬化者;

五、家族中有親屬因B肝引起肝硬化的患者;

六、家族中曾有肝癌史親屬的患者;

B肝病毒耐藥檢測

檢測意義

在B肝治療過程中，不能正確理解抗病毒治療的意義和採取規範的抗病毒治療，已使B肝病毒變異、耐藥逐漸成為抗病毒治療道路上最大的絆腳石，很多B肝病人的治療因此半途而廢，甚至前功盡棄。通過B肝病毒耐藥變異檢測可以知道患者病情發展，肝損傷程度，對藥物敏感度等。科學的診斷患者病情，針對患者病情擇優選擇最好的抗病毒療法治療。

B肝病毒耐藥

檢測方法

病毒基因DNA定性定量檢測和高通量病毒基因變異（耐藥）生物晶片檢測，對實現B肝的科學轉陰有了堅實的、精準的數據支持，專家根據這些數據來判斷該病人是否需要治療、什麼藥物有效，什麼藥物無效，這樣的治療的方案成功的幾率相當大。如：若患者的P區基因發生突變，表明系長期服用核苷類藥物所致，繼續服用可導致病情加重；X區變異的患者則極易發生爆發性肝病、肝硬化和肝腫瘤，需高度警惕；C區基因變異則表明採用干擾素無用；S區基因變異表明疫苗無效。據了解，這兩種高科技B肝病毒檢測方法，對實驗室的條件、操作者的技術等都有很高的要求

B肝病毒變異耐藥檢測的作用

B肝病毒變異耐藥檢測的作用主要表現在八個方面：

一、提前判斷藥物治療的療效。

二、檢測B肝病毒是否變異耐藥。

三、檢測B肝病毒在體記憶體在的數量。

四、判斷肝功能異常改變是否由病毒引起。

五、了解B肝病毒是否在複製。

六、了解B肝病毒是否傳染，傳染性有多強。

七、根據病人的病情判斷是否有必要服藥。

八、幫助病人選擇最適合，避免耐藥的病毒藥物。