開普拓

開普拓（鹽酸伊立替康注射液），適應症為本品適用於晚期大腸癌患者的治療：·與5-氟尿嘧啶和亞葉酸聯合治療既往未接受化療的晚期大腸癌患者；·作為單一用藥，治療經含5-氟尿嘧啶化療方案治療失敗的患者。

基本介紹

• 藥品名稱：開普拓?
• 藥品類型：處方藥、醫保工傷用藥
• 用途分類：細胞毒性藥物

成份

本品主要成份及其化學名稱為：鹽酸伊立替康，4S-4，11-二乙基-4-羥基-9[（ 4-哌啶基哌啶）羰基]-1H 吡喃[3’,4’:6,7]吲哚嗪[1,2-b]喹啉-3,14(4H,12H)-二酮鹽酸鹽
化學結構式：
　　分子式：C₃₃H₃₉ClN₄O₆
分子量：623.15
輔料名稱：山梨醇，乳酸和注射用水，溶液的PH值用氫氧化鈉調到3.5.

性狀

本品為淡黃色澄明液體。

適應症

本品適用於晚期大腸癌患者的治療：
·與5-氟尿嘧啶和亞葉酸聯合治療既往未接受化療的晚期大腸癌患者；
·作為單一用藥，治療經含5-氟尿嘧啶化療方案治療失敗的患者。

規格

本品2ml:40mg，含40mg 鹽酸伊立替康三水合物靜脈滴注濃縮液
本品5ml:0.1g，含0.1g 鹽酸伊立替康三水合物靜脈滴注濃縮液
本品15ml:0.3g，含0.3g 鹽酸伊立替康三水合物靜脈滴注濃縮液

用法用量

推薦預防性給予患者止吐藥。當患者出現膽鹼能綜合症時要考慮預防性或治療性地給予阿托品治療（參見注意事項）。
聯合用藥
劑量方案
鹽酸伊立替康與5-FU（5-氟尿嘧啶）和LV（亞葉酸鈣）聯用
[u]兩周用藥方案[/u]
鹽酸伊立替康180mg/m2 靜脈滴注30~90 分鐘，第1 天； LV 400mg/m[sup]2[/sup] 應該在鹽酸伊立替康輸注後立即給予，滴注時間相同，之後再立即給予5-FU，第1 天和第2 天； 5-FU400mg/m[sup]2[/sup] 靜脈推注，然後600mg/m[sup]2 [/sup]持續靜脈輸注22 小時，第1 天和第2 天。每2 周重複。
鹽酸伊立替康180mg/m[sup]2[/sup] 靜脈滴注30~90 分鐘，第1 天； LV 400mg/m[sup]2[/sup] 應該在鹽酸伊立替康輸注後立即給予，滴注時間相同，第1 天； 5-FU 400mg/m[sup]2[/sup] 靜脈推注，第1 天，然後1,200mg/m[sup]2[/sup]/d×2 天持續靜脈輸注（總量2,400mg/m[sup]2[/sup], 輸注46~48 小時）。每2 周重複。
劑量調整
每次治療之前都要仔細地監測和評估患者出現的毒性反應，特別是在治療的第一周期。鹽酸伊立替康和5-FU 的劑量應該根據患者個體對治療的耐受情況而進行調整。表1 為聯合用藥時推薦的劑量調整方案。所有的劑量調整都應該以先前出現的最嚴重的毒性反應為依據。患者只有在不使用止瀉藥的情況下至少24 小時內不再腹瀉（恢復到治療前的腸功能狀態）才能開始下一療程的治療。
當毒性作用恢復至NCI 1 級或更低，粒細胞計數恢復至≥1.5 x 10[sup]9[/sup]/L，血小板計數恢復至100 x 10[sup]9[/sup]/L 以及治療相關腹瀉完全解決之後才能開始下一個新的治療周期。治療應被延遲1－2 周以幫助相關的毒性反應的恢復。如果延遲2 周后患者仍不能恢復，應該考慮停止化療。如果未發生不可耐受的毒性反應，那么只要患者能繼續有臨床獲益，則應繼續以後的鹽酸伊立替康/5-FU/LV 方案治療。
表1 鹽酸伊立替康/5-FU/LV 聯合治療周期中和在下一療程開始時鹽酸伊立替康的推薦劑量調整方法
毒性反應 NCI CTC分級[sup]a[/sup]在治療周期中下一療程開始時[sup]b[/sup]
沒有毒性反應 維持劑量水平維持劑量水平
中性粒細胞減少
1 維持劑量水平 維持劑量水平
2 減少1個劑量水平 維持劑量水平
3 停藥直到恢復至≤2級，然後減少1個劑量水平 減少1個劑量水平
4 停藥直到恢復至≤2級，然後減少2個劑量水平 減少2個劑量水平
中性粒細胞減少性發熱停藥直到恢復，然後減少2個劑量水平
其他血液系統毒性在某一治療周期中和下一療程開始時，根據白細胞減少和血小板減少進行的劑量調整也要基於NCI毒性
評估標準，並且與上述中性粒細胞減少維持的劑量調整方案一致。
腹瀉
1 延遲用藥直至恢復至基線水平，然後給予相同的劑量 維持劑量水平
2 延遲用藥直至恢復至基線水平，然後減少1個劑量水平 維持劑量水平
3 延遲用藥直至恢復至基線水平，然後減少1個劑量水平 減少1個劑量水平
4 延遲用藥直至恢復至基線水平，然後減少2個劑量水平 減少2個劑量水平
其他非血液系統毒性[sup]c[/sup]
1 維持劑量水平 維持劑量水平
2 停藥直到恢復至≤1級，然後減少1個劑量水平 維持劑量水平
3 停藥直到恢復至≤2級，然後減少1個劑量水平 減少1個劑量水平
4 停藥直到恢復至≤2級，然後減少2個劑量水平 減少2個劑量水平
單藥治療
劑量方案
本品應該靜脈給藥，滴注時間大於90 分鐘（參見輸注液的準備），如表2 所推薦的每周或每3 周一次給藥方案
表2：本品單藥方案及劑量調整
每周方案a
6周一個療程 125mg/m2靜滴90分鐘以上，第1,8,15,22天，然後休息2周
第43天治療重新開始
起始劑量和調整c
起始劑量（mg/m2） 劑量水平-1（mg/m2） 劑量水平-2（mg/m2）
125 100 75
每3周一次方案b350mg/m2靜滴90分鐘以上，每3周一次
起始劑量和調整c
起始劑量（mg/m2） 劑量水平-1（mg/m2） 劑量水平-2（mg/m2）
350 300 250
a 隨後的劑量可被調高至150mg/m2或減低至50mg/m2，根據患者個體耐受情況以25例50mg/m2的水平遞減。
b 隨後的劑量可被調整至200mg/m2，根據患者個體耐受情況以50mg/m2的水平遞減。
c 參見表5.
患者有以下任一情況者，可考慮鹽酸伊立替康的起始劑量減少1 個劑量等級：年齡大於65 歲、曾接受盆腔/腹部放療、體力狀態2 分或膽紅素水平中度升高（17 - 34 μmol/L)。
有肝功能損害的患者（單藥治療）
肝功能異常的患者，推薦以下起始劑量：
表3: 有肝功能不全患者的起始劑量－單藥方案
方案 血清總膽紅素濃度 血清ALT/AST濃度 起始劑量，mg/m2
單藥每周方案 1.5-3.0×IULN ≤5.0×IULN60
3.1-5.0×IULN ≤5.0×IULN50
<1.5×IULN 5.1-20.0×IULN 60
1.5-5.0×IULN 5.1-20.0×IULN 40
單藥每3周一次 1.5-3.0×IULN-- 200
方案 >3.0×IULN-- 不推薦a
a 在膽紅素]3.0 x IULN 的患者中，鹽酸伊立替康每3 周一次給藥方案的安全性和藥代動力學尚不明確。而且該方案不推薦在這類患者中使用。
[u]有腎功能損害的患者（單藥治療）[/u]
目前沒有對腎功能損害患者進行臨床研究。因此要特別注意監測腎功能損害患者。不推薦透析患者使用本藥物。
老年用藥
在一些研究中每周輸注鹽酸伊立替康，其在≥65 歲的患者體內的終末半衰期是6.0 小時，而在﹤65 歲的患者體內為5.5 小時。在≥65 歲的患者中SN-38 的劑量－標準化AUC0-24 比﹤65 歲的患者高11%。沒有關於老年患者每三周一次給藥方案的藥代動力學數據。基於這個給藥方案的臨床藥物毒性經驗，建議在≥65 歲的患者中使用較低的初始劑量（參考用法用量）。
兒童用藥
兒童使用本品的安全性或有效性尚不確定。
劑量調整
要密切監測患者的毒性反應，應該根據患者個體對治療的耐受情況來調整鹽酸伊立替康的劑量。基於表2 和3 的推薦劑量，可根據表4 中所建議的調整方案對本品後續療程的劑量進行調整。所有的劑量調整都應該基於先前出現的最嚴重毒性反應基礎之上。
只有當毒性反應恢復到NCI 1 級或更低，粒細胞計數恢復至≥1.5 x 10[sup]9[/sup]/L，血小板計數恢復至100 x 10[sup]9[/sup]/L 以及治療相關腹瀉完全解決之後才能開始新的一輪治療。治療應被延遲1－2 周以幫助相關的毒性反應的恢復。如果延遲2 周后患者仍不能恢復，應該考慮停止化療。
如果未發生不可耐受的毒性反應，那么只要患者能繼續有臨床獲益，則應繼續以後的鹽酸伊立替康/5-FU/LV 方案治療。
表 4: 推薦單藥方案的劑量調整
毒性反應 在某一治療周期中 下一療程開始時
NCIa分級 每周一次每周一次 每3周一次
沒有毒性反應 維持劑量水平 增加1個劑量水平， 維持劑量水平
最高達150mg/m2
中性粒細胞減少
1 維持劑量水平 維持劑量水平 維持劑量水平
2 減少1個劑量水平維持劑量水平 維持劑量水平
3 停藥直到恢復至≤2級， 減少1個劑量水平 減少1個劑量水平
然後減少1個劑量水平
4 停藥直到恢復至≤2級， 減少2個劑量水平 減少1個劑量水平
然後減少2個劑量水平
中性粒細胞減 停藥直到恢復， 減少2個劑量水平 減少1個劑量水平
少性發熱 然後減少2個劑量水平
其他血液系統 在某一治療周期中和下一療程開始時，根據白細胞減少、血小板減少和貧血進行的
毒性 劑量調整也要基於NCI毒性評估標準，並且與上述中性粒細胞減少推薦的劑量調整方案一致。
腹瀉
1 維持劑量水平 維持劑量水平 維持劑量水平
2 減少1個劑量水平維持劑量水平 維持劑量水平
3 停藥直到恢復至≤2級， 減少1個劑量水平 減少1個劑量水平
然後減少1個劑量水平
4 停藥直到恢復至≤2級， 減少2個劑量水平 減少1個劑量水平
然後減少2個劑量水平
其它非血液系統
毒性
1 維持劑量水平 維持劑量水平 維持劑量水平
2 減少1個劑量水平維持劑量水平 維持劑量水平
3 停藥直到恢復至≤2級， 減少1個劑量水平 減少1個劑量水平
然後減少1個劑量水平
4 停藥直到恢復至≤2級， 減少2個劑量水平 減少1個劑量水平
然後減少1個劑量水平
製備和用藥注意事項
如同其它有潛在毒性的抗腫瘤藥物，在製備本品輸注液時要小心操作。推薦使用手套。如果鹽酸伊立替康溶液接觸到皮膚，應立即用肥皂和清水徹底沖洗皮膚。如果本品接觸到黏膜，則用清水徹底沖洗。
製備輸注液
與其他注射用藥一樣，本品溶液的配製必須嚴格遵循無菌原則。
鹽酸伊立替康注射液只能一次性使用，任何未使用的部分必須丟棄。
鹽酸伊立替康注射液在輸注之前必須用5%葡萄糖注射液或0.9%氯化鈉注射液稀釋至終濃度為0.12 至2.8mg/ml 的輸注液。其它藥物不能加入輸注液中。在輸注之前檢查輸注液中是否有可見的顆粒物質和變色。
在5°C 或30°C/相對濕度和避光條件下，鹽酸伊立替康注射液稀釋於輸注液（0.9%氯化鈉溶液和5%葡萄糖溶液）並貯藏在低密度聚乙烯或聚氯乙烯容器中，其化學和物理穩定性可保持28 天。如在光照條件下其化學和物理穩定性可保持3 天。
然而為了減少微生物感染的風險，推薦在使用之前才準備輸注液，而且輸注液準備好後應儘快使用。如果未立即使用，輸注液在2－8°C 條件下貯藏時間不應超過24 小時，或在室溫條件下（25°C）貯藏時間不超過6 小時。
不要冰凍鹽酸伊立替康或其溶液混合物，因為這可能導致藥物沉澱形成。

不良反應

聯合治療
在兩項III 期研究中，共有995 名轉移性結直腸癌患者接受鹽酸伊立替康/5-FU/LV 、單用5-FU/LV、或鹽酸伊立替康單藥治療（參見表8，臨床研究）。在這些研究中，370 例患者
接受了鹽酸伊立替康/5-FU/LV 聯合治療，362 例接受了單用5-FU/LV 治療，223 例接受了鹽酸伊立替康單藥治療。
59 名患者（6.1%）在最後一次治療後30 天內死亡：其中27 例（7.3%）患者接受鹽酸伊立替康/5-FU/LV 聯合治療，19 例(5.3%)接受單用5-FU/LV 治療，13 例(5.8%)接受鹽酸伊
立替康單藥治療。鹽酸伊立替康/5-FU/LV 聯合治療的患者中有3 例(0.7%)死亡（3 例死於中性粒細胞減少性發熱/膿毒血症），接受5-FU/LV 治療的患者中3 例(0.7%)死亡（1 例死
於中性粒細胞減少性發熱/膿毒血症，1 例死於血小板減少時發生中樞神經系統出血，1 例死因不明），接受鹽酸伊立替康單藥治療的患者中有2 例(0.9%)死亡（2 例死於中性粒細胞減少性發熱）與治療有潛在的關聯。18 例(4.9%)接受鹽酸伊立替康/5-FU/LV 聯合治療的患者，18 例(5.0%)接受5-FU/LV 治療的患者和15 例 (6.7%)接受鹽酸伊立替康單藥治療的患者在治療後60 天內死亡。26 例(7.0%)接受鹽酸伊立替康/5-FU/LV 聯合治療的患者，15 例 (4.1%)接受單用5-FU/LV 治療的患者和26 例(11.7%)接受鹽酸伊立替康單藥治療的患者因不良事件而停藥。
　　患者接受鹽酸伊立替康治療後臨床最顯著的不良事件是腹瀉、噁心、嘔吐、中性粒細胞減少和脫髮（頭髮完全脫落=2 級）。接受5-FU/LV 治療的患者，臨床最顯著的不良事件是
腹瀉、中性粒細胞減少、中性粒細胞減少性發熱和黏膜炎。在臨床研究1 中，4 級中性粒細胞減少、中性粒細胞減少性發熱（定義為≥ 2 級發熱和4 級中性粒細胞減少）、黏膜炎的發生率在鹽酸伊立替康/5-FU/LV 組要低於5-FU/LV 組。
單藥治療
本品單藥治療的一些不良反應的資料來源於以下幾個臨床研究，共有304例轉移性結直腸癌患者入組的研究每周一次給藥方案的II期研究，有316例患者參與的研究每三周一次給藥方案的研究以及共有1100名不同種類腫瘤患者參加的在日本進行的臨床研究。
三個研究中觀察到的毒性反應的類型相似。有4.3%的接受每周給藥方案的患者和8%的接受每三周一次給藥方案的患者因為不良事件而中止鹽酸伊立替康治療。304例接受每周給藥方案患者中有17例在接受本品後30天內死亡，其中5例(1.6%)可能與藥物有關。11例接受鹽酸伊立替康每三周一次給藥方案的患者在治療後30內死亡，其中3例(1%)可能與鹽酸伊立替康有關。與治療相關死亡的主要原因是中性粒細胞減少性感染、4級腹瀉和乏力。
單藥二線治療研究中報導最常見的不良事件如表6 所列。表格後為不良事件的附加信息，按身體系統分類來編排。
　　胃腸道：腹瀉和噁心、嘔吐是接受鹽酸伊立替康治療後常見的不良事件，且可能是嚴重的。接受單藥125 mg/m2每周給藥方案的患者中，發生任何級別的遲發性腹瀉，其中位持續時間是3天，其中3或4級遲發性腹瀉的中位持續時間是7天。≥65歲的患者發生3和4級腹瀉的頻率明顯增高(39.8% 比 23.4%, p=0.0025)。詳細處理原則見【注意事項】
腹部疼痛和痙攣與早發性腹瀉有關（在用藥後的24小時內發生）。在研究中發現，阿托品有助於緩解這些症狀。發現結腸潰瘍，有時伴胃腸道出血、梗阻和感染與使用鹽酸伊立替
康有關。
血液系統：本品通常會引起中性粒細胞減少、白細胞減少（包括淋巴細胞減少）和貧血。嚴重的血小板減少很少見。在評估單藥每周給藥方案的研究中，有一例由不伴發熱的中性粒
細胞減少性膿毒血症所導致的死亡事件被認為可能與藥物有關(0.3%, 1/304)。9.9%的患者接受了輸血治療。在評估單藥每周給藥方案研究中，先前接受盆腔/腹部放療的患者3或4級中性粒細胞減少的發生率顯著增高(48.1% 比 24.1%, p=0.0356)。在同樣的研究中，基線時總血清膽紅素濃度為17 μmol/L或更高的患者，其在化療第一周期發生3或4級中性粒細胞減少的可能性顯著高於血清膽紅素濃度低於17 μmol/L 的患者(50% 比17.7%, p[0.001)。
膽鹼能綜合症：患者可能出現鼻炎、流涎增多、瞳孔縮小、流淚、出汗、潮紅和可引起腹部痙攣或早發性腹瀉的腸蠕動亢進等膽鹼能綜合症。這些症狀在靜脈滴注藥物的同時或結束後短時間內發生。它們被認為與鹽酸伊立替康母體化合物的抗膽鹼酯酶活性有關，在高劑量的時候更容易發生。出現這些症狀的時間與胃腸外鹽酸伊立替康給藥血漿峰濃度出現的時間一致。
代謝和營養：臨床研究中14.8%的患者出現由於腹瀉、噁心和嘔吐而引起的脫水。
肝臟：在評估單藥每周方案的臨床研究中發現少於10%的患者出現NCI 3或4級肝酶異常。這些事件典型地發生於已有肝轉移的患者。套用每三周一次給藥方案，在一項研究中有8.5%患者發生肝臟事件，例如腹水和NCI 3/4級的黃疸，而在另一項研究中有8.7%的患者發生。
腎臟：血清肌酐或血尿素氮增加通常是由於並發感染或噁心、嘔吐、腹瀉引起的脫水所致。有發生急性腎功能衰竭的病例報導。很罕見的由於腫瘤溶解綜合症而導致腎功能損害的病例也有報導。
皮膚病：有報導在鹽酸伊立替康治療中出現脫髮。也有報導會發生皮疹，但不會引起治療的中斷。
呼吸系統：嚴重的肺部不良事件很少見。在評估單藥每周給藥方案的臨床研究中，超過半數有呼吸困難症狀的患者有肺部轉移；累及肺部的惡性疾病或其它先前存在的肺部疾病可能與引起呼吸困難有關，但是它們的影響程度尚不明確。對於每三周一次給藥方案，呼吸系統不良事件，如呼吸困難和NCI 3/4級的咳嗽，在一項臨床研究中有10.1%的患者發生，而另一項研究中有4.7%的患者發生。
在日本早期的研究中發現小部分患者出現了有潛在致命可能的肺部綜合症，包括呼吸困難、發熱和胸部X片顯示網狀結節影。鹽酸伊立替康對這些事件的影響難以評估，因為這些患者本身患有肺部腫瘤，一些患者先前就患有非惡性的肺部疾病。由於這些發現，在美國進行的臨床研究中很少入組患有肺功能障礙、顯著腹水或胸腔積液的患者。
神經系統：在單藥每周給藥方案的臨床研究中，患者失眠和頭暈的發生率分別為19.4%和14.8%，但通常不認為它們與鹽酸伊立替康有直接的關係。頭暈有時是脫水患者發生直立性低血壓所致。
心血管系統：在輸注鹽酸伊立替康的過程中可能發生血管舒張（潮紅）。鹽酸伊立替康有抗膽鹼酯酶的活性。有可能出現與用藥相關的心血管不反應，包括猝死、一過性黑蒙和心動過緩。在輸注本品的時候要監測患者是否出現膽鹼能效應，並且準備好阿托品以及時給予對症治療。在對304例患者進行的單藥每周方案的II期臨床研究中未報導有猝死發生。在這些研究中，2例患者(0.7%)出現了暈厥，一例患者(0.3%)出現了心動過緩。
在接受本品治療的患者中罕有血栓事件的報導，包括心絞痛、動脈血栓形成、腦梗死、腦血管意外、深部血栓靜脈炎、下肢血栓、心臟停搏、心肌梗塞、心肌缺血、外周血管病症、肺栓塞、猝死、血栓性靜脈炎、血栓形成和血管病症。這些事件發生的原因尚不明確。
其它：在臨床研究中有1-10%的患者發生了其它NCI 3/4級藥物相關不良事件，包括黏膜炎、膽紅素血症和低容量血症。少於1%的患者發生NCI 3或4級直腸疾病、胃腸道念珠菌感染、低血鉀、低血鎂、GGTP增高、不適、膿毒血症和步態異常。
上市後監測
胃腸道異常：腸梗阻、巨結腸或胃腸道出血的病例報導很少，結腸炎包括盲腸炎（回盲部綜合症）、局部缺血和潰瘍性結腸炎的病例報導也很罕見。有些病例，發生結腸炎伴潰瘍、出血、梗阻或感染。先前沒有結腸炎的患者發生的梗阻也有報導。腸穿孔的報導很罕見。
低容量血症：腎功能損害和急性腎功能衰竭的報導罕見，一般發生在因為嚴重的胃腸道毒性反應而導致感染和/或血容量不足的患者。很少發生腹瀉和/或嘔吐或膿毒血症引起脫水的患者出現腎功能不全、低血壓或循環衰竭。
免疫功能異常：過敏反應包括嚴重的過敏性或類過敏性反應也被報導過。
實驗室檢查：主要與腹瀉和嘔吐相關的低鈉血症的報導罕見。無肝轉移患者血清轉氨酶（如 AST和ALT）水平的增高；澱粉酶暫時性升高和脂肪酶偶然的暫時性升高也罕有報導。
肌肉骨骼和結締組織異常：有早期反應的報導如肌肉攣縮或痛性痙攣和感覺異常。
呼吸系統、胸廓和縱隔異常：在鹽酸伊立替康治療期間間質性肺部疾病表現如肺部浸潤少見。早期反應如呼吸困難有被報導（參見注意事項）。呃逆也曾有報導。
心臟異常：接受鹽酸伊立替康的患者中曾觀察到心肌缺血事件，主要發生在有潛在心臟疾病、具有其它心臟疾病危險因素或曾接受細胞毒藥物化療的患者。
神經系統異常：有報導經伊立替康治療的患者會出現言語障礙，通常為一過性。在某些患者，其原因為在伊立替康注射中或注射後出現的膽鹼能綜合症所引起。

禁忌

慢性腸炎和/或腸梗阻；
對鹽酸伊立替康三水合物或本品中的賦型劑有嚴重過敏反應史 ；
孕期和哺乳期 ；
膽紅素超過正常值上限3倍 ；
嚴重骨髓功能衰竭 ；
WHO一般狀態評分] 2。
本品禁用於對該藥物或輔料過敏的患者。在臨床研究中未發現鹽酸伊立替康具有抗原性，但是在豚鼠和兔子的被動皮內過敏反應實驗中以及豚鼠的主動性全身過敏反應實驗中都發現鹽酸伊立替康有抗原性。在這些實驗中，所有的動物都產生了針對鹽酸伊立替康的抗體，部分豚鼠因為對鹽酸伊立替康過敏而死亡。
本品禁用於準備懷孕的婦女（參考藥理毒理，致癌性、致突變性和生育能力損害）。
本品禁用於懷孕和哺乳期的婦女（參考孕婦及哺乳期婦女用藥）。

注意事項

套用：本品須在有使用細胞毒化療藥物經驗的腫瘤專科醫師的監督指導下使用。只有在能方便地獲得充足的診斷和治療設備的情況下，才可能給予併發症恰當的處理。
藥物外滲：本品是通過靜脈滴注給藥的。需要注意防止外滲，靜滴部位要注意觀察是否有炎症發生。一旦發生外滲，用無菌水沖洗並推薦給予冰敷。
Mayo Clinic 方案：除非是設計完善的臨床研究，本品不能與“Mayo Clinic”方案中的5-FU/LV 給藥方法（連續給藥4－5 天，每4 周一次，參見表9）聯用是因為報告顯示毒性有所增加，包括中毒性死亡。應根據“用法用量”部分的推薦使用鹽酸伊立替康。
免疫抑制劑效應/感染易感性增加：由於使用化療藥物包括鹽酸伊立替康而導致免疫功能低下的患者接種活疫苗或減毒活疫苗，可能導致嚴重或致命的感染。使用鹽酸伊立替康的患者應當避免接種活疫苗。可以接種死疫苗或滅活疫苗，但是可能會減弱疫苗的療效。
心血管系統：使用本品的患者血栓事件罕有發生。具體發生的原因仍然不明（參見心血管系統不良反應）。
腹瀉和處理方法
本品可以引起早發性和遲發性腹瀉，它們由不同的機制產生。兩種腹瀉都可能是嚴重的。
早發性腹瀉（在靜滴鹽酸伊立替康時或結束後的短時間內發生）是因為膽鹼能作用所致。它通常是暫時性的，很少為嚴重性的。它有可能同時伴有鼻炎、流涎增多、瞳孔縮小、流淚、出汗、潮紅、心動過緩和可引起腹部絞痛的腸蠕動亢進症狀。對使用鹽酸伊立替康時或結束後短時間內出現膽鹼能綜合症的患者靜脈內或皮下注射0.25 至1mg（總劑量≤1mg/d）的阿托品（除非有使用禁忌症）。在下次使用本品時，應預防性使用硫酸阿托品。年齡≥65 歲的患者中，發生早發性腹瀉的可能性較大，應該多加監測。
遲發性腹瀉（通常在使用本品24 小時後發生，出現第一次稀便的中位時間為滴注後第5 天）持續時間可能較長，可能導致脫水、電解質紊亂或感染，甚至為致命性的。一旦發生遲發性腹瀉需要及時給予易蒙停治療。應指導患者備有易蒙停，一旦出現糞便不成形或解稀便或排便頻率比以往增多時就要開始易蒙停治療。臨床研究中的易蒙停給藥方案為，首劑4mg，然後每2 小時給予2mg 直至患者腹瀉停止後12 小時。 在晚上，患者可以每4 小時服用易蒙停4mg。不推薦連續使用以上劑量易蒙停48 小時以上，因為有出現麻痹性腸梗阻的風險，也不推薦使用時間少於12 小時。不推薦易蒙停預防性給藥。
腹瀉患者須密切監護，如果出現脫水要補充水和電解質，如果出現腸梗阻、發熱或嚴重的中性粒細胞減少需給予抗生素治療。首次治療以後，應推遲後續的化療，直到患者在不使用止瀉藥的情況下至少24 小時不再腹瀉（恢復到治療前的腸功能狀態）。如果出現NCI 2、3 或4 級腹瀉，需要降低本周期中後續的鹽酸伊立替康給藥劑量（參見用法用量）。
在下列情況中，除了抗生素治療以外，尚推薦住院治療腹瀉：伴發熱的腹瀉、嚴重腹瀉（需要靜脈補液）、伴有與遲發性腹瀉相關的嘔吐以及在接受首劑高劑量易蒙停治療後腹瀉持續時間超過48 小時；另外個別情況下，治療不良反應時患者有不遵醫囑的可能（一旦出現遲發性腹瀉需要立即並長時間接受止瀉治療並大量補液）。
血液系統疾病
鹽酸伊立替康通常會引起中性粒細胞下降、白細胞減少和貧血。上述症狀都可能很嚴重，因此鹽酸伊立替康不能用於有嚴重骨髓抑制的患者（參見血液系統不良反應）。嚴重的血小板減少並不常見。
中性粒細胞減少
有報導患者使用鹽酸伊立替康後死於由嚴重的中性粒細胞減少而導致的膿毒血症。出現中性粒細胞減少的併發症時應及時給予抗生素治療。如果出現中性粒細胞減少性發熱或中性粒細胞絕對計數低於1.5x 109/L 時，應暫停鹽酸伊立替康化療。新療程的化療應該在粒細胞計數恢復到]1.5 x 109/L 後再開始。在患者恢復之後，後續的鹽酸伊立替康治療劑量應該根據患者中性粒細胞減少的情況而降低（參見用法用量）。並不需要常規給予集落刺激因子（CSF）治療，但是醫師可以考慮給予中性白細胞減少患者使用CSF。
結腸炎/腸梗阻
曾有結腸炎病例的報導。在一些病例中，結腸炎同時並發潰瘍、出血、腸梗阻和感染。也曾報導先前無結腸炎的腸梗阻病例。發生腸梗阻的患者應該及時接受抗生素治療。
慢性炎性腸病和/或腸梗阻
在腸梗阻症狀消除前，患者不能接受鹽酸伊立替康治療。
具有UGT1A1 酶活性減低的患者
尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉移酶(UGT1A1)由UGT1A1 基因編碼，介導了活性代謝產物SN-38 的結合反應（參見藥代動力學：代謝和排泄)。UGT1A1 基因的高度多態性，造成不同個體間代謝活性的差異。其中一種多態性發生在UGT1A1 的啟動子區，即UGT1A1*28等位基因變異型。這種變異型和先天性UGT1A1 表達缺乏的疾病（如Crigler-Najjar 綜合徵和Gilbert 綜合徵）與UGT1A1 酶活性的降低及SN-38 全身暴露量的增加有關。與具有1 或2 條野生型等位基因的患者相比，具有UGT1A1*28 等位基因純合子（又被稱為UGT1A1 7/7基因型）的患者觀察到較高的血漿SN-38 濃度。
Crigler-Najjar 綜合徵（I 型及II 型）或具有UGT1A1*28 純合子的患者（Gilbert 綜合徵）在使用中、高劑量的伊立替康（]150mg/m2）後，發生3～4 級血液毒性的風險增大。但是UGT1A1 基因型和伊立替康相關腹瀉之間的關係還沒有完全明確。
UGT1A1*28 純合子的患者，初始給藥時，應給予常規劑量的伊立替康，並監測血液毒性。既往治療時發生過血液毒性的患者應該考慮降低伊立替康的初始劑量。但在此類患者中，初始劑量具體降低多少並未明確，後續劑量的調整應當基於患者對治療的耐受情況。
在下述情況時慎用
有特殊風險的患者：體力狀態差的、年老的和曾接受過盆腔/腹部放療的患者接受本品治療的時候，醫師要特別注意監測（參見不良反應）。體力狀態差的患者發生鹽酸伊立替康相關不良事件的風險會增加。臨床研究中比較接受鹽酸伊立替康/5-FU/LV 或5-FU/LV 的患者，發現住院率、中性粒細胞減少性發熱、血栓栓塞、第一療程化療中斷率和早期死亡的發生率在體力狀態評分為2 分的患者高於0 或1 分的患者。體力狀態評分為3 或4 分的患者不能接受本品治療。
腎功能損害：目前沒有對腎功能不全患者進行臨床研究（參見藥理學、藥代動力學和特殊人群藥代動力學）。因此要特別注意監測腎功能不全患者。不推薦透析患者使用本藥物。
放療：曾接受盆腔/腹部放療的患者在接受鹽酸伊立替康治療後，發生嚴重骨髓抑制的風險增加。關於放療與本品同時進行的方案沒有充分的研究，不推薦這種治療方案。
肝功能不全：高膽紅素血症的患者，鹽酸伊立替康的清除率下降，所以其血液毒性的風險增加（參見藥理學、藥代動力學和特殊人群藥代動力學）。血清總膽紅素大於正常值上限3 倍的患者，鹽酸伊立替康作為單藥每3 周一次給藥方案尚未確定。在單藥每周給藥方案的臨床研究中，血清總膽紅素中度增高（17-34 μmol/L)的患者在治療第一周期中發生3 或4 級中性粒細胞減少的可能性高於血清總膽紅素小於17 μmol/L 的患者(50% 比18%； p[0.001)（參見藥理學、藥代動力學和特殊人群藥代動力學和劑量與用法）。膽紅素糖脂化過程異常的患者，如有Gilbert 綜合症的患者，在接受本品治療後發生骨髓抑制的風險較高。膽鹼能效應：鹽酸伊立替康具有膽鹼能效應，有哮喘或心血管疾病的患者在使用時要謹慎。有機械性腸梗阻或尿路梗阻的患者使用時也要謹慎。
呼吸系統：表現為肺內浸潤的間質性肺部疾病在鹽酸伊立替康治療中很少見。間質性肺部疾病可能是致命的。先前存在的肺部疾病、使用有肺毒性的藥物、放療和使用集落刺激因子都可能是發生間質性肺部疾病的風險因子。有以上風險因子的患者在使用鹽酸伊立替康之前和治療期間都要密切觀察呼吸系統症狀。
給藥前監測：推薦在每次使用本品前要密切監測白細胞計數及分類，血紅蛋白和血小板計數。在每次用藥前、每月或有臨床指征時監測肝功能。
噁心和嘔吐：鹽酸伊立替康可以引起嘔吐。推薦患者用藥前先給予止吐劑。在每周給藥方案的臨床研究中，大部分患者接受地塞米松10mg 聯合另一種止吐劑如5-HT3 阻滯劑（例如恩丹司瓊或格拉司瓊）的治療。應該在化療的當天，輸注本品前至少30 分鐘給予止吐藥。
根據隨後的需要，醫師也可以考慮給予患者止吐藥（例如丙氯拉嗪）。如果患者嘔吐伴有遲發性腹瀉則需要儘快住院治療。
患者須知：應該告知患者使用本品後的毒副作用，尤其是胃腸道併發症例如腹瀉、噁心、嘔吐、腹部痙攣和感染。
告知患者一旦在使用本品後出現下述任一情況，必須向醫師諮詢：第一次腹瀉；24 小時內無法控制腹瀉；嘔吐；發熱或有感染的徵象；脫水症狀如身體衰弱、輕度的頭暈或頭昏；血便或黑便；因為噁心或嘔吐而不能攝入液體。告知患者有脫髮的可能。禁止使用瀉藥（參見藥物相互作用），如需使用任何瀉藥應聯繫自己的醫師。
其它
因為本品含有山梨糖醇，所以不適用於患有遺傳性果糖不能耐受的患者。
實驗室檢查的影響
目前尚不知鹽酸伊立替康和實驗室檢查之間有相互作用。
對駕駛和機械操作的影響
鹽酸伊立替康對於駕駛和機械操作的影響尚未被評估。
然而，應該告知患者在使用鹽酸伊立替康後24 小時內有可能出現頭暈或視覺障礙，並建議如果出現這些症狀不要進行駕駛或機械操作活動。

孕婦及哺乳期婦女用藥

懷孕期用藥
當懷孕婦女使用本品後可能引起胎兒的損害。在器官發育階段，以6 mg/kg/天的劑量靜脈滴注鹽酸伊立替康至鼠的體內（其AUC 相當於患者每周輸注125 mg/m2 後的0.2 倍）和兔子體內（大約是推薦患者每周起始劑量mg/m2 的1/2），顯示有胚胎毒性，以胚泡植入後丟失增多和胎兒存活減少為特徵。給鼠鹽酸伊立替康使用劑量大於1.2 mg/kg/天（其AUC相當於患者每周輸注125 mg/m2 後的1/40）以及給兔子劑量為6.0 mg/kg/天時，鹽酸伊立替康有致畸形的作用。包括導致不同的外觀、內臟和骨骼的異常。
目前沒有關於懷孕婦女使用鹽酸伊立替康的嚴格對照的研究。如果在懷孕期間使用本藥物，或者如果在使用本藥物時懷孕，那么要告知患者本藥物對胎兒潛在的危害。應告之育齡婦女在使用本品時避免懷孕。
哺乳期用藥
給鼠靜脈滴注放射標記的鹽酸伊立替康後5 分鐘內，乳汁中顯示有放射活性。而且在輸注後的4 小時乳汁中濃度是相應血漿濃度的65 倍。已證明鹽酸伊立替康會損害鼠的學習能力而且會引起出生後發育遲緩。由於很多藥物通過人乳排泄，餵養嬰兒具有發生嚴重不良反應的潛在風險，所以推薦在使用本品時中斷人乳餵養。

兒童用藥

本品套用於兒童的有效性及安全性尚未確定。

老年用藥

在一些研究中每周輸注鹽酸伊立替康，其在≥65 歲的患者體內的終末半衰期是6.0 小時，而在﹤65 歲的患者體內為5.5 小時。在≥65 歲的患者中SN-38 的劑量－標準化AUC0-24比﹤65 歲的患者高11%。沒有關於老年患者每三周一次給藥方案的藥代動力學數據。基於這個給藥方案的臨床藥物毒性經驗，建議在≥65 歲的患者中使用較低的初始劑量（參考用法用量）。

藥物相互作用

神經肌肉阻斷劑：鹽酸伊立替康和神經肌肉阻斷劑之間的相互作用不能被排除。因為鹽酸伊立替康有膽鹼酯酶抑制劑的活性，有膽鹼酯酶抑制活性的藥物可以延長氯琥珀膽鹼的神經肌肉阻滯作用，並且可以對抗非去極化藥物的神經肌肉阻滯作用。
抗腫瘤藥物：本品的不良反應，如骨髓抑制和腹瀉可以被其它有相似不良反應的抗腫瘤藥物加重。
抗驚厥劑：合併使用CYP3A 誘導的抗驚厥劑（如卡馬西平、苯巴比妥或苯妥英）會引起SN－38 暴露減少。對於需要抗驚厥劑治療的患者，應該考慮在初次使用鹽酸伊立替康治療之前至少一周開始或換用非酶誘導的抗驚厥劑。
酮康唑：同時接受酮康唑治療會引起鹽酸伊立替康的清除率顯著下降，導致其活性代謝產物SN－38 暴露增加。在開始鹽酸伊立替康治療前至少一周應停止使用酮康唑，當然它也不能與鹽酸伊立替康一同給藥。
St. John’s Wort（貫葉連翹）：在同時接受貫葉連翹治療的患者，活性代謝產物SN-38的暴露減少。在初次使用鹽酸伊立替康前至少一周停用貫葉連翹，該藥也不能與鹽酸伊立替康同時使用。
阿扎那韋：同時使用阿扎那韋，一種CYP3A4 和UGT1A1 的抑制劑，可能使SN-38 暴露增加。醫師在同時使用這些藥物的時候要考慮到這一點。
地塞米松：接受鹽酸伊立替康治療的患者有淋巴細胞減少的報導，地塞米松作為止吐藥使用時可能會使這種情況加重。然而，並沒有發現嚴重的機會性感染，也沒有發現因為淋巴細胞減少症而導致的任何併發症。
接受本品的患者有血糖增高的報導。通常這種情況發生在本品治療之前就有糖尿病病史或有葡萄糖耐量下降的患者。部分患者的血糖增高有可能是因為接受地塞米松而引起的。
丙氯拉嗪：在單藥每周給藥方案的臨床研究中，在鹽酸伊立替康治療當天同時給予丙氯拉嗪的患者，其靜坐不能的發生率比較高（8.5%, 4/47 患者)，當這兩種藥不是同天給予時其發生率比較低（1.3%, 1/80 患者)。然而，8.5%的靜坐不能的發生率仍在丙氯拉嗪作為用其他藥物化療前用藥出現靜坐不能的報導範圍之內。
緩瀉劑：本品治療的同時使用緩瀉劑有可能會加重腹瀉的嚴重程度或發生率，但是尚未進行這方面的研究。
利尿劑：由於在嘔吐和/或腹瀉後有繼發脫水的潛在風險，醫師應該避免在鹽酸伊立替康治療時使用利尿劑，當然在腹瀉或嘔吐時也不能使用利尿劑。

藥物過量

曾有過量使用約2倍推薦劑量的報導，其結果可能是致命的。最顯著的不良反應是嚴重中性粒細胞減少症和嚴重腹瀉。目前尚無已知本藥的解毒劑。最佳支持療法應著重預防由腹瀉引起的脫水以及治療任何感染性併發症。

藥理毒理

藥理作用：
伊立替康是半合成喜樹鹼的衍生物，是能特異性抑制DNA拓撲異構酶I的抗腫瘤藥。它在大多數組織中被羧酸酯酶代謝為SN-38，而後者作用於提純的拓撲異構酶I的活性比伊立替康更強，且對幾種鼠和人腫瘤細胞系的細胞毒性也強於伊立替康。SN-38或伊立替康可誘導單鏈DNA損傷，從而阻斷DNA複製叉，由此產生細胞毒性。這種細胞毒性是時間依賴性的，並特異性作用於S期。
在體外實驗中，並未發現伊立替康和SN-38可被P-糖蛋白[sup]MDR[/sup]有效識別，且顯示出對阿黴素和長春花鹼耐藥的細胞系仍有細胞毒作用。
另外，在體內實驗中，伊立替康對鼠腫瘤模型顯示了廣譜的抗瘤活性（P03胰導管腺癌，MA-16/C乳腺癌，C38和C51結腸腺癌）並有抗人異種移植腫瘤的活性（Co-4結腸腺癌，MX-1乳腺癌，St-15和SC-6胃腺癌），伊立替康對表達P-糖蛋白[sup]MDR[/sup]的腫瘤（長春新鹼和阿黴素耐藥的P388白血病）也有抗瘤活性。
本品除具有抗腫瘤活性外，最相關的藥理學作用為抑制乙醯膽鹼酯酶。
臨床資料 ：
[u]單藥治療 ：[/u]
在超過980例經含5-FU方案化療失敗的轉移性大腸癌患者中進行了本品3周方案的II/III期臨床試驗。本品的療效在其中765例患者中得到評估，這些病人在進入試驗時病例記載經5-FU方案化療後仍出現病變進展（見表1）。
表1-本品單藥治療效果 ：用於在進入試驗時病例記載經5-FU方案化療後仍出現病變進展的患者
　　NA ：不適用
* ：統計學上有顯著性差異
在II期臨床試驗中，有455例患者接受了3周給藥方案，6個月的無進展生存率是30%，中位生存期為9個月。中位至進展時間為18周。
另外，在304例患者接受的每周治療計畫的非對比性II期臨床試驗中，本品的給藥劑量為125 mg/㎡，每次持續90分鐘靜脈滴注，連續給藥4周之後休息2周。研究表明，中位至進展時間為17周，中位生存時間為10個月。在193例接受初始劑量為125 mg/㎡的每周給藥方案患者中，觀察到的安全性和3周給藥方案的安全性相似。發生首次稀便的中位時間為第11天。
[u]聯合治療 ：[/u]
有385例既往未接受治療的轉移性大腸癌患者入組一項2周給藥方案或1周給藥方案的III期臨床試驗。在2周給藥方案的第1天，本品的給藥劑量為180 mg/㎡，每2周重複1次，在靜脈滴注本品後，滴注亞葉酸（200 mg/㎡連續2小時靜脈滴注）和5-氟尿嘧啶（先以劑量400 mg/㎡靜脈推注，之後以劑量600 mg/m[sup]2[/sup]連續22小時靜脈滴注）。第2天，以相同的劑量和方案給予亞葉酸和5-氟尿嘧啶。在1周給藥方案中，本品的給藥劑量為80 mg/㎡，隨後滴注亞葉酸（500 mg/㎡連續2小時靜脈滴注），然後滴注5-氟尿嘧啶（2300 mg/㎡連續24小時靜脈滴注），重複6周。
在以上描述的2種聯合治療方案的臨床試驗中，本品的療效在198例患者中進行評價（見表2）
表2-本品聯合用藥治療效果 ：
　　5FU ：5-氟尿嘧啶
FA ：亞葉酸
NS ：不顯著
* ：以每治療方案人群分析
在1周給藥方案中，本品與5FU/FA聯合治療時，嚴重腹瀉的發生率為44.4%，而單獨使用5FU/FA治療時其發生率為25.6%。本品與5FU/FA聯合治療時，嚴重中性粒細胞減少症（中性粒細胞計數[500/mm[sup]3[/sup]）的發生率為5.8%，而單獨使用5FU/FA治療時其發生率為2.4%。
另外，本品聯合治療組的至一般狀態明顯惡化的中位時間比單獨使用5FU/FA治療組顯著延長（P=0.046）。
在此III期臨床試驗中，使用EORTC QLQ-C30調查表進行生命質量評估。在本品組最終衰退的時間顯著延遲。在整體健康狀態/生命質量進展方面，本品聯合治療組儘管不顯著但有輕度改善，表明本品聯合治療有效且不影響生命質量。

藥代動力學

使用本藥後，主要毒副作用的強度（如白細胞減少症和腹瀉）與母體藥物和其代謝產物SN-38的曲線下面積相關。在單藥治療中，血液學毒性（白細胞及中性粒細胞下降至最低點）或腹瀉的程度與伊立替康和其代謝產物SN-38的曲線下面積值顯著相關。
伊立替康和SN-38(其活性代謝產物)的藥代動力學特性在I期臨床試驗中進行了研究，60例患者接受了推薦劑量方案的藥物治療，即30分鐘靜脈滴注本品100-750 mg/m[sup]2[/sup]。伊立替康的動力學是非劑量依賴性的。在臨床研究中登記的患者接受不同伊立替康給藥方案，其藥代動力學均相似。
其血漿衰減模式既是二室的又是三室的。三室模型中平均血漿半衰期在第一階段為12分鐘，第二階段為2.5小時，最終階段為14.2小時。在使用推薦劑量350 mg/m[sup]2[/sup]靜滴結束時，伊立替康和SN-38達到血漿峰濃度，分別為7.7 ug/mL，56 ug/mL，其曲線下面積分別為34 ug/h/mL，451 ug/h/mL，其穩態分布容積很大，並保持相對穩定，為劑量的函式，平均為157 L/m2。機體總清除率平均值為15 L/h/m[sup]2[/sup]，且在同一患者的不同治療周期保持穩定。SN-38在不同個體其藥物代謝參數變化很大。
伊立替康和SN-38的24小時平均尿排泄率分別為使用劑量的19.9%和0.25%。
關於伊立替康藥代動力學的II期臨床研究試驗在72例腫瘤患者中進行。限制採樣模型計算出的藥代動力學參數與I期研究的參數十分接近。
體外實驗中，伊立替康和SN-38的血漿蛋白結合率分別為65%和95%。
當患者的膽紅素在正常值上限的1.5-3倍時，伊立替康清除率降低約40%。在這些患者中給予伊立替康200 mg/m[sup]2[/sup]時，其血漿藥物濃度與正常肝功能的癌症患者給予伊立替康350 mg/m[sup]2[/sup]時相同。
與5-氟尿嘧啶/亞葉酸合用，不改變伊立替康的藥代動力學特性。

貯藏

儲存特殊注意事項：
小瓶裝本品靜脈滴注濃縮液需避光保存。
使用保管說明：
與其他抗腫瘤物一樣，本品在準備和操作時都需謹慎，佩帶眼鏡、口罩、手套等都是必需的。
如本品溶液或輸注的溶液接觸到皮膚，立即用肥皂和清水徹底沖洗。
如本品溶液或輸注的溶液接觸到皮膚，立即清水沖洗。
靜脈輸液前的準備：
以其他注射用藥一樣，本品溶液的準備需遵循無菌原則。
如在溶液或配製的注射液中發現沉澱物，應根據細胞毒藥物的標準處理程式棄置。
用校準的注射器從小瓶中無菌抽取所需劑量本品溶液，注入裝有0.9%氯化鈉溶液或5%葡萄糖溶液的250ml輸液袋或瓶中，用手搖晃使之完全混勻。
本品滴注液應輸入外周或中央靜脈。本品不可靜脈推注，輸液時間不得少於30分鐘，亦不得超過90分鐘。
處置
所以用於稀釋或輸注的材料的處置僅需按照細胞毒藥物的標準處理程式進行。

包裝

棕色、玻璃瓶裝本品。
包裝規格：每瓶2ml：40mg，每盒1瓶；每瓶5ml：0.1g，每盒1瓶

有效期

未開瓶的藥品儲存期為36個月。
本品溶液內不含抗菌防腐劑，故一旦溶解稀釋後應立即使用。如在嚴格的無菌條件下（如在層流工作檯上）進行溶解、稀釋，本品溶液在首次打開後可在室溫下保存12小時，在2-8°C保存24小時。

執行標準

進口藥品註冊標準JX20000101

批准文號

2ml：40mg：H20030263
5ml：0.1g：H20030219

生產企業

Aventis Pharma (Dagenham)

核准日期

2007年2月20日

修訂日期

2008年10月6日 2009年7月20日 2010年6月18日 2010年8月12日