胸苷酸合成酶抑制劑，Nolatrexed hydrochloride[1~3][化學名：2-氨基-3,4-二氫-6-甲基-5-(4-吡啶巰基)喹唑啉-4-酮(5)二鹽酸鹽]是由美國Agouron製藥有限公司研製的一個水溶性的非經典高效胸苷酸合成酶 抑制劑，在體內外均顯示出較強的抗腫瘤作用，用於治療肝癌 療效顯著。
基本介紹
- 中文名：胸苷酸合成酶抑制藥
- 外文名：Nolatrexed hydrochloride
- 功效：肝癌
- 研製公司：Agouron製藥有限公司
簡介,分類,
簡介
胸苷酸合成酶( T hymidylate synthase, TS ) 系由相同亞基構成的同源二聚體胞漿酶, 它參與體內脫氧核糖核酸( DNA)生物合成所需的胸腺嘧啶核苷酸的起始合成過程, 是該過程的限速酶。英文名Nolatrexed hydrochloride[1~3][化學名:2-氨基-3,4-二氫-6-甲基-5-(4-吡啶巰基)喹唑啉-4-酮(5)二鹽酸鹽]是由美國Agouron製藥有限公司研製的一個水溶性的非經典高效胸苷酸合成酶抑制劑,在體內外均顯示出較強的抗腫瘤作用,用於治療肝癌療效顯著。細胞在沒有外源性的胸腺嘧啶供應時, 這一限速反應是體內胸腺嘧啶脫氧核苷酸( dT MP) 的唯一來源以及其後DNA合成的唯一途徑。由於腫瘤細胞內的DNA 合成水平明顯高於正常細胞, 因此腫瘤細胞在沒有外源性的胸腺嘧啶的情況下, 抑制TS 活性將引起胞內胸腺嘧啶的缺失, 從而使胞內的DNA 合成不能正常進行, 隨之產生缺陷的DNA 合成、裂解以及細胞凋亡[1]。因此, TS已成為化療藥物一個非常重要的理想作用靶點。
分類
根據T S 的結合特性, 其抑制劑可分為嘧啶類似物( 與TS底物位點結合) 、葉酸類似物( 與T S 輔酶位點結合) 及具有獨特結構的T S 抑制劑( 它們不與底物結合位點和輔酶結合位點結合, 但具有TS 抑制活力) 3 類, 本文著重綜述近年來各類TS抑制劑中代表藥物的研究現狀和發展前景。
1 嘧啶類似物
嘧啶類似物T S 抑制劑主要有: 5- 氟尿嘧啶( 5- FU) 、替加氟( Teg afur ) 、雙呋氟尿嘧啶( Difur adin) 、卡莫氟( Carmofur ) 、去氧氟尿苷( Dox iflur idine) 等。這類化合物在體內首先轉變成氟尿嘧啶脫氧核苷酸與TS 結合, 再與輔酶5,10- 次甲基四氫葉酸作用, 由於氟尿嘧啶脫氧核苷酸C- F 鍵很穩定, 導致不能有效地合成胸腺嘧啶脫氧核苷酸, 使TS 失活, 從而抑制DNA 的合成, 最後導致腫瘤細胞死亡[2]。嘧啶類似物T S 抑制劑中最早套用於臨床的是5- FU , 其抗腫瘤譜較廣, 被廣泛地用於各種腫瘤尤其是胃腸道腫瘤的治療。而替加氟和雙呋氟尿嘧啶均為5- FU 的前藥, 在體內均通過轉化為5- FU 而發揮作用, 但毒性較低; 卡莫氟也屬於5-FU 的前體藥物, 抗腫瘤譜廣, 臨床上可用於胃癌、結腸癌、直腸癌、乳腺癌的治療, 特別是對結腸癌、直腸癌的療效較高; 去氧氟尿苷也可在體內被嘧啶核苷磷酸化酶作用, 轉化為游離的5- FU 而發揮作用, 臨床上主要用於胃癌、結腸直腸癌、乳腺癌的治療[3]。該類TS 抑制劑雖然已被用作臨床中有效的抗腫瘤藥物,但卻存在著一些不可克服的缺陷: 首先, 它們不能特異性地阻斷T S 活性; 其次, 嘧啶類似物是競爭性地與TS 底物結合位點結合而發揮抑制T S 活性; 另外, 長期使用該類藥還易產生耐藥性。
2 葉酸類似物
可分經典葉酸類似物和非經典葉酸類似物2 類。
2、1 經典葉酸類似物
經典葉酸類似物的分子結構中含谷氨酸側鏈, 在胞內通常易被葉酸多聚谷氨醯化合成酶( Fo lypolyg lut amy lat e synthase, FPGS ) 多聚谷氨醯化, 並通過還原葉酸載體( Reducedfo la te carr ie r, RFC) 以主動運輸的方式進入細胞, 抑制胞內TS酶的活性, 發揮抑制細胞增殖的作用。這一類化合物主要有CB3717、ZD1694、BW1843U 89、LY231514 等, CB3717 是第一種有較高選擇性的葉酸結構類似物TS 抑制劑, 在
1 嘧啶類似物
嘧啶類似物T S 抑制劑主要有: 5- 氟尿嘧啶( 5- FU) 、替加氟( Teg afur ) 、雙呋氟尿嘧啶( Difur adin) 、卡莫氟( Carmofur ) 、去氧氟尿苷( Dox iflur idine) 等。這類化合物在體內首先轉變成氟尿嘧啶脫氧核苷酸與TS 結合, 再與輔酶5,10- 次甲基四氫葉酸作用, 由於氟尿嘧啶脫氧核苷酸C- F 鍵很穩定, 導致不能有效地合成胸腺嘧啶脫氧核苷酸, 使TS 失活, 從而抑制DNA 的合成, 最後導致腫瘤細胞死亡[2]。嘧啶類似物T S 抑制劑中最早套用於臨床的是5- FU , 其抗腫瘤譜較廣, 被廣泛地用於各種腫瘤尤其是胃腸道腫瘤的治療。而替加氟和雙呋氟尿嘧啶均為5- FU 的前藥, 在體內均通過轉化為5- FU 而發揮作用, 但毒性較低; 卡莫氟也屬於5-FU 的前體藥物, 抗腫瘤譜廣, 臨床上可用於胃癌、結腸癌、直腸癌、乳腺癌的治療, 特別是對結腸癌、直腸癌的療效較高; 去氧氟尿苷也可在體內被嘧啶核苷磷酸化酶作用, 轉化為游離的5- FU 而發揮作用, 臨床上主要用於胃癌、結腸直腸癌、乳腺癌的治療[3]。該類TS 抑制劑雖然已被用作臨床中有效的抗腫瘤藥物,但卻存在著一些不可克服的缺陷: 首先, 它們不能特異性地阻斷T S 活性; 其次, 嘧啶類似物是競爭性地與TS 底物結合位點結合而發揮抑制T S 活性; 另外, 長期使用該類藥還易產生耐藥性。
2 葉酸類似物
可分經典葉酸類似物和非經典葉酸類似物2 類。
2、1 經典葉酸類似物
經典葉酸類似物的分子結構中含谷氨酸側鏈, 在胞內通常易被葉酸多聚谷氨醯化合成酶( Fo lypolyg lut amy lat e synthase, FPGS ) 多聚谷氨醯化, 並通過還原葉酸載體( Reducedfo la te carr ie r, RFC) 以主動運輸的方式進入細胞, 抑制胞內TS酶的活性, 發揮抑制細胞增殖的作用。這一類化合物主要有CB3717、ZD1694、BW1843U 89、LY231514 等, CB3717 是第一種有較高選擇性的葉酸結構類似物TS 抑制劑, 在
