美國GMP認證

美國GMP認證最初是由美國坦普爾大學6名教授編寫制訂，20世紀60-70年代的歐美已開發國家以法令形式加以頒布，要求製藥企業廣泛採用。

基本介紹

• 中文名：美國GMP認證
• 外文名：Good Manufacturing Practices
• 全稱：Good Manufacturing Practices
• 對象：製藥企業
• 縮寫：GMP

簡介

中國自1988年正式推廣GMP標準以來，先後於1992年和1998年進行了兩次修訂。

GMP要求在機構、人員、廠房、設施設備、衛生、驗證、檔案、生產管理、質量管理、產品銷售與回收、投訴與不良反應報告、自檢等方面都必須制訂系統的、規範化的規程，通過執行這一系列的規程，藉以達到一個共同的目的：

防止不同藥物或其成份之間發生混雜；

防止由其它藥物或其它物質帶來的交叉污染；

防止差錯與計量傳遞和信息傳遞失真；

防止遺漏任何生和檢驗步驟的事故發生；

防止任意操作及不執行標準與低限投料等違章違法事故發生；

制訂和實施GMP的主要目的是為了保護消費者的利益，保證人們用藥安全有效；同時也是為了保護藥品生產企業，使企業有法可依、有章可循；另外，實施GMP是政府和法律賦予製藥行業的責任，並且也是中國加入WTO之後，實行藥品質量保證制度的需要----因為藥品生產企業若未通過GMP認證，就可能被拒之於國際貿易的技術壁壘之外。

由此可見，GMP的推行不僅是藥品生產企業對人民用藥安全有效高度負責精神的具體體現，是企業的重要象徵，也是企業和產品競爭力的重要保證，是與國際標準接軌，使醫藥產品進入國際市場的先決條件。因此可以說，實施GMP標準是藥品生產企業生存和發展的基礎，通過GMP認證是產品通向世界的"準入證"。

發展歷程

上世紀初：美國早年的醫藥用品是在四輪運貨馬車的車廂後部出售的，號稱"流動藥品展"。那時人們使用一種被稱作"神奇的萬能藥"的瓶裝油膏來治療疼痛、黏膜炎、風濕和痛風。當然，對馬也有用。萬幸的是，這樣的日子已經一去不復返。

三十年代：FDA於1933年舉辦的一次題為"美國恐怖之室"的展覽會揭示了1906年法案的缺陷。這次著名的展覽會向公眾展示危險的食品、藥品、醫用設備和化妝品，包括一種如不正確使用會刺破子宮的子宮托、能導致禿頂的毛髮去除劑、可導致汞中毒的洗液和軟膏、可導致中毒的染髮劑、可使婦女失明的睫毛染色劑。後來這些展品被帶到了白宮，要求政府對消費者進行更有力的保護。 磺胺類藥物是1935後發現的，當時有許多廠商開始生產這種抗菌劑。一家公司將二甘醇（一種有毒的溶劑和防凍劑的化學類似物）用於口服的磺胺醑劑中，在發現問題前，已有107人死亡，其中多數為兒童。作為對此事件的回應，國會通過了1938年《聯邦食品、藥品化妝品法》。第一次要求生產廠商必須證明他們的產品上市前是安全的。

四十年代和五十年代：1941年美國一家製藥公司生產的磺胺噻唑片因被鎮靜安眠藥苯巴比妥污染而致使近300人死亡或受傷害。這一事件促使FDA對有關藥品的生產和質控的規定進行徹底修改，後來就演變成為今天的GMP。1944年通過的《公眾健康服務法》覆蓋了相當大的範圍，包括對生物製品的管理和可傳染疾病的控制。

二戰時期，FDA就要求製藥公司對某一產品進行批認證。從每一批產品中抽出的樣品必須上交到FDA進行檢測，FDA再對產品的銷售進行批准。這一規定分別於1941年和1945年開始對胰島素和青黴素執行，以後又擴展到了所有的抗生素。後來，這種對藥品生產進行批認證的規定在1983年前停止執行。

1955年，Jonas Salk發現了用預防接種的方法預防脊髓灰質炎。許多廠商開始生產自己的疫苗。由於有一家公司未能將其一批產品中的病毒完全滅活，導致約60人接種此種疫苗後感染病毒而患病，另外，在這些患者的家庭成員還有99人也感染上了該病毒。

六十年代：沙利度胺作為一種治療婦女妊娠嘔吐的安眠藥在歐洲上市。當時的管理機構批准這種藥品用於此種適應症時，對它的嚴重副作用致畸性一無所知。該藥可使發育中的胎兒產生嚴懲畸形。妊娠前三個月服用過該藥的婦女生出的嬰兒手壁和腿嚴重畸形。據估計，歐洲有1000例嬰兒的畸形與使用該藥有關。而美國未批准該藥。當時負責對此藥進行審評的是一位女科學家Frances Kelsey女土。1962年當時的美國總統甘迺迪因此授予她"傑出聯邦公民服務總統獎"，這是政府雇員以公民身份可獲得的最高榮譽。沙利度胺事件引起了公眾的注意。國會通過了更加嚴厲的法規，要求製藥公司不僅要保證其產品的安全的，而且還要保證其產品對所指明的適應證是有效的；修改的法規要求藥品在用於人體之前必須先進行動物實驗，同時規定了對臨床試驗的管理，使研究人員負責對所研究的藥品進行監管；製藥廠商應告知受試者該藥品是否用於研究目的，並應在進行試驗前獲得受試者的同意；製藥廠商必須報告未預見的藥品傷害（不良事件）；FDA被授權管理處方藥的廣告。

七十年是一個分水嶺。藥品生產的GMP（21CFR的210和211部分）以及醫用設備的GMP（21CFR的820部分）最終於1978年獲得批准，旨在保證所有這些產品的安全和有效。這些規定是"目前在進行生產、處理、包裝或保證藥品的安全性，使其具有聲標的成份、效能，並滿足質量和純度性狀的要求時所使用的方法，設備或控制的最低的良好生產規範"。GLP是在1979年制定的，適用於"為獲得FDA所監管產品的研究或上市申請的批准而進行的非臨床試驗室研究工作，包括食品和有色添加劑、動物食品添加劑、人用或動物用藥品、人用醫療設備、生物製品和電子產品，制定這些規定是為了保證藥品安全數據的質量和完整性"。

1976年簽署的《醫用設備修正案》，加強了FDA對醫用設備的監管權。一種由2百萬婦女使用的避孕器械致使許多人嚴重受傷而促成了該修正案的通過。該產品因與高發生率的骨盆感染、不孕和一些死亡病例有關而於1975年從市場上被撤銷。該修正案規定多數醫用設備（特別是中度或高度危險的設備）的生產商在上市前必須向FDA提供產品的安全性和有效性數據，另外還建立了一套藥品上市前和上市後監管體系，包括FDA監管制藥公司是否符合GMP，是否在產品設計和生產時正確地記錄，並根據申訴對體系進行維護。

1982年，一名叫Mary Kellerman的12歲兒童因感冒而服用了強力對乙醯氨基酚膠囊（泰勒膠囊），幾小時後，她就死了；另外有6個也死於該事件，強生公司為此發表聲明在世界範圍內召回三千一百萬瓶泰勒膠囊進行銷毀。後來的研究發現罪魁禍首是一個被無意中打開的封口條，致使膠囊被氰化物污染。FDA發布了所有人用非處方藥必須有防干擾包裝的規定，並把此規定寫入GMP。國會於1983年通過了《聯邦反干擾法》，規定破壞已包裝好的消費產品為一種犯罪行動。泰勒膠囊事件對製藥業產生了極大的影響。它提醒我們不僅需要不斷地對員工進行GMP培訓，還需意識到我們的產品可能會成為危害公眾安全的"殺手"。

八十年代，FDA開始出版一系列的指導性檔案，對於理解目前GMP規則起了很大作用。其中之一就是1983年出版的《藥品處理過程中計算機系統的檢查指南》，對計算機的功能做出了早期的展望，可能已標誌著計算機認證的開始。1989年，著名的《過程認證中的總原則指導方針》概括了目前我們對藥品和設備的過程認證的思考與期望。

藥用活性成分（Active Pharmaceutical Ingredients）以前被稱作藥用化學物質（Bulk Pharmaceutical Chemicals）。近來這種術語上的變化反映了這樣的事實，有些活性成份是利用生物學的方法而不是化學方法生產的。新化學實體（New Chemical Entity）這一術語現在常被表述成新分子實體（New Molecular Entity），也是同樣的道理。

天然產生的L-色氨酸和5-羥色氨酸過去常常被用作食品補充劑，作為對失眠、憂鬱、肥胖和注意力缺失兒童的輔助治療。1989年，人們發現一種流行病，嗜曙紅細胞過多—肌痛綜合症的發病與含L-色氨酸的食品補充劑有關。美國疾病控制中心對1500多個病例進行了鑑定，其中包括至少38例死亡病例，最終確定該病與L-色氨酸有關。FDA和Mayo診所共同進行的試驗表明市場上的一些L-色氨酸產品中含有雜質，其中一種被稱為"X峰"的雜質，目前雖然不知道該物質的意義，但1991年在一個與L-色氨酸有關的病例中發現了此物質。

美國70%-80%或更多的用於生產的藥用活性成份來自於生產標準並不高的境外廠商。有鑒於此，歐盟和美國最近發表了藥用活性成份生產指導的草案檔案。《生產、處理或持有藥用活性成份的工業指導》是1989年發布的，藥品GMP（CFR第210和211部分）同樣適用於藥用活性成份的生產。

九十年代以來，對藥品和生物製品的GMP進行修訂的工作並未完成，但它卻真正代表了FDA目前的思想。《電子記錄的最終規則》（21CFR第11部分）要求進行某些控制，以保證所有數據和計算機系統的安全性和準確性。

國際協調大會是一個由來自歐洲、北美和日本的同行對許多關於質量、安全性和有效性檔案進行討論的協會組織。許多檔案最終是由該組織通過或制定的，並成為所有成員國的"工業管理規範"。1996年國際協調大會通過的關於GCP的E6指導現已成為進行臨床試驗的事實上的標準。最近發布了許多其他的指導性檔案，包括一個有關處理異常試驗結果的指導草案，有可能很快會獲得通過而成為"目前的工業管理規範"。

1992年美國國會通過《通用名藥品強制法》，對一些簡化新藥申請中的非法行為進行禁止和處罰。該法案的產生來源於一件賄賂和造假案。一家通用名藥品公司的經理賄賂FDA的新藥審評人員，向FDA遞交的資料不是對自己產品的檢測結果，而是對商標名藥品的檢測結果。涉案人員最終被清除出製藥業，禁止再在此行業工作。

相關認證

FDA是美國食品藥物管理局的英文縮寫，它是國際醫療審核權威機構，由美國國會即聯邦政府授權，專門從事食品與藥品管理的最高執法機關。FDA是一個由醫生、律師、微生物學家、藥理學家、化學家和統計學家等專業人事組成的致力於保護、促進和提高國民健康的政府衛生管制的監控機構。通過FDA認證的食品、藥品、化妝品和醫療器具對人體是確保全全而有效的。在美國等近百個國家，只有通過了FDA認可的材料、器械和技術才能進行商業化臨床套用

FDA

食品和藥品管理局(Food and Drug Administration，FDA)隸屬於美國國務院保健與服務部 (U．S． Department Of Health and Human Services)的公共健康服務署(Public Health Service)，負責美國所有有關食品，藥品，化妝品及輻射性儀器的管理，它也是美國最早的消費者保護機構，將近9,000名員工，管理著每年約1兆美元市場的製造、進口、運送和儲藏，所管轄的動物、食物與藥品製造業者超過12萬家，其中以食品製造業者最多，約5萬家。其次便是醫療器械製造業者有三萬兩千餘家，影響美國每個納稅義務人約3美元，可以說與社會大眾的生活福利和生命安全息息相關。

FDA之中約有1，100名檢查員，每年要赴海內外15,000個工廠，去確認他們的各種活動是否符台美國的法律規定；同時他們也必須蒐集80，000項美國境內製造或進口的產品樣品並施以檢驗。

器材與輻射保健中心(Center for Device and Radiological Health)是FDA之下與醫療器械產業最密切的部門，約有1，100人左右，設有標準與法規處、保健醫學處、總務處、資訊系統處、保健與工業計畫處、稽查處、器械查核處、科技處及法規管理處等9個部門，其中最重要的是法規管理處(Office Of Compliance)、器械管理處(Office of Device Evaluation)及保健與工業計畫處(Office Of Health & Industry Program)。保健與工業計畫處下的小型製造商服務（Division Of Small Manufacturers Assistance，DSMA）是專門負責服務小型製造商的部門，同時也是CDRH負責對外的聯絡部門及協調部門，協助醫療器械及輻射性產品的小型製造商與CDRH、FDA及其他聯邦和各州部門聯絡：同時也幫助廠商獲知其申請器械上市過程的進度，並向小型製造商及相關團體說明CDRH的相關活動、計畫、政策及決策。

在管理醫療器械時，FDA也常與職業衛生與安全署(Occupational Health and Safety Administration)、美國海關(U．S．Customs Service)及核能管理委員會(Nuclear Regulatory Commission)等其他部門協調合作，而由於FDA的工作與民眾生命健康息息相關，所以極受到美國國會的重視。在參眾兩院之中，有許多委員會經常指導FDA的工作，審查FDA的預算。因此FDA對國會部門的溝通、立法推動等工作相當重視，國會中與FDA職權相關的機構包括參議院、美國農業部、消費者產品安全委員會，環境保護署等等。

自1990年以後，FDA對ISO組織及國際調合的活動採取積極態度，同時柯林頓總統在1997年11月簽署“FDA現代化法案”，推動一連串革新措施。FDA將在21世紀前改造醫療器械的管理制度。一方面確保消費者享用高品質的醫療器械，一方面提供及時、專業的產品審查服務，協助優秀的製造商及時進入市場。

GMP

1963年美國首先開始實施GMP制度。經過了幾年的實踐後，證明GMP確有實效，故1967年世界衛生組織（WHO）在《國際藥典》的附錄中收錄了該制度，並在1969年的第22屆世界衛生大會上建議各成員國採用GMP體系作為藥品生產的監督制度。1979年第28屆世界衛生大會上世界衛生組織再次向成員國推薦GMP，並確定為世界衛生組織的法規。此後30年間，日本、英國以及大部分的歐洲國家都先後建立了本國的GMP制度。到目前為止，全世界一共有100多個國家頒布了有關GMP的法規。GMP的誕生是製藥工業史上的里程碑，它標誌著製藥業全面質量管理的開始。實施藥品GMP認證是國家對藥品生產企業監督檢查的一種手段，是藥品監督管理工作的重要內容。

GMP是英文單詞Good Manufacturing Practices的縮寫，它最初是由美國坦普爾大學6名教授編寫制訂，20世紀60-70年代的歐美已開發國家以法令形式加以頒布，要求製藥企業廣泛採用.中國自1988年正式推廣GMP標準以來，先後於1992年和1998年進行了兩次修訂。

GMP要求在機構、人員、廠房、設施設備、衛生、驗證、檔案、生產管理、質量管理、產品銷售與回收、投訴與不良反應報告、自檢等方面都必須制訂系統的、規範化的規程，GMP通過執行這一系列的規程轉以達到一個共同的目的:

1.防止不同藥物或其成份之間發生混雜;

2.防止由其它藥物或其它物質帶來的交叉污染;

3.防止差錯與計量傳遞和信息傳遞失真;

4.防止遺漏任何生和檢驗步驟的事故發生;

5.防止任意操作及不執行標準與低限投料等違章違法事故發生;

制訂和實施GMP的主要目的是為了保護消費者的利益，保證人們用藥安全有效;同時也是為了保護藥品生產企業，使企業有法可依、有章可循;另外，實施GMP是政府和法律賦予製藥行業的責任，並且也是中國加入WTO之後，實行藥品質量保證制度的需要，因為藥品生產企業若未通過GMP認證，就可能被拒之於國際貿易的技術壁壘之外。

由此可見，GMP的推行不僅是藥品生產企業對人民用藥安全有效高度負責精神的具體體現，是企業的重要象徵，也是企業和產品競爭力的重要保證是與國際標準接軌，使醫藥產品進入國際市場的先決條件。因此可以說實施GMP標準是藥品生產企業生存和發展的基礎，通過GMP認證是產品通向世界的“準入證"。

保健食品通用的主要國際標準： 1、GMP：即工廠質量環境認證。要求工廠方圓300公里以內沒有任何的污染源才能接受認證。 2、FDA：是美國國家食品藥品管理局的英文縮寫，FDA的認證是世界上所有的保健品、藥品還有營養食品通往歐洲和北美市場銷售的一個通行證（最低門檻），FDA的認證需要2-3萬人次，3-7年的臨床檢驗，花費約3.5億美元的成本，通過143項關鍵檢測點程式才能獲得認證

中美的差異

美國FDA於1963年首先頒布了GMP，這位是世界上第一部GMP，最初是由美國坦普爾大學6名教授編制制定，當時僅作為FDA內部參考而非標準檔案。當20世紀最大的藥物災難—“反應停事件”發生後，美國國會將其頒布為法令，並規定凡是在藥品生產、加工、包裝或貯存過程中存在任何不符合GMP陳述的藥品，依據美國聯邦食品藥品法，其生產負責人應受到法律的制裁，1969年，WHO建議各成員國的藥品生產採用藥品GMP制度，並規定出口藥品必須按GMP要求進行。至今，全球一百多個國家和地區實行了GMP制度。在藥品生產企業推行GMP已經是國際慣例。 中美GMP側重點不同

儘管國內GMP規範和美國GMP法規涉及的內容大致上一致，都針對藥品生產過程的三要素—硬體系統、軟體系統和人員管理規範，但通過認真比較，能看出美國現行GMP法規和我國GMP規範存在的明顯區別。

由於我國目前執行的GMP法規是WHO規定的適用於開發中國家的規範，從目錄上可以看出，我國GMP對硬體要求高多如對企業的廠房設備，強調應避免污染和交叉污染，要求設備與產品生產相適應。而美國GMP更注重軟體管理，對生產過程中的軟體及人員要求較多，如涉及操作人員對所從事工作的理解及操作人員如何處理生產流程中的突發事件等。美國的FDA認為，由於生產設備的廣泛同質化，藥品的生產質量從根本上來說取決於職工的操作，因此人員在GMP管理中擔當的角色比廠房設備更為重要，強調人員的責任制度更能保證藥品的生產質量。

在中國GMP規範中，對認證現場檢查人員的任職資格(學歷水平)有詳細的規定，但對現場檢查人員的具體職責卻很少約束。

因此就會出現有的檢查人員對相關檔案和法律法規不熟悉，業務不精，現場檢查時不夠深入、細緻，有應付心理或是依賴心理等問題。而美國的GMP規範中對認證現場檢查

人員的資格規定簡潔明了，如要求“每位從事藥品生產、加工、包裝或倉儲的工作人員，應接受培訓、教育及有實踐經驗，並完成委派的各項職務”。同時，對檢查人員的職責規定嚴格細緻，美國FDA的檢查員權力很大豐富，他們有資格判定被檢查企業在GMP的依從l生上所採取的各種操作是不是符合現行的GMP標準。

此外，在美國，FDA的檢查員業務精湛、薪水豐厚，工作相對FDA的其他官員來說更加獨立，已經形成了一個獨立的專家體系。而國內的檢查員相對來說水平不高、薪水也不高，且和SFDA的其他官員綁定在一起工作甚至本身就是SFDA官員，並不獨立。

中美GMP檢查方式不同

據專家介紹，我國的GMP規範中要求檢查員面面俱到，覆蓋面廣，重點不突出，對藥品生產企業的很多具體操作，如設備確認和驗證、工藝驗證、分析方法驗證、無菌工藝驗證等影響產品質量的關鍵工藝沒有制定詳細的操作規範，往往會造成檢查員忽略對這些關鍵環節的檢查，如檢查員在倉儲區檢查，往往根據現場實際，抽出幾個品種的管理情況，調取其主要成分或輔料的有關信息以備生產管理檢查所需。實際上，這種抽查手段所得到的信息量非常少，難免以偏概全，很難摸清企業的實際情況，為企業弄虛作假提供了機會。同樣，對生產管理的檢查，也有脫節情形，如檢查人員在生產現場往往無法看到完整的批生產記錄，從而無從了解生產的實際情況，也就不能發現企業的客觀缺陷。