基本介紹
疾病病因,發病機制,臨床表現,診斷,疾病治療,疾病預後,
疾病病因
發病機制
儘管DDD形態學上與MPGN有相似之處，但在發病機制上卻有著本質的差異。Ⅰ型和Ⅲ型MPGN主要為免疫複合物介導的疾病，與之相反，DDD多與免疫複合物無關，而是由於體記憶體在補體活化調節異常，觸發補體系統功能紊亂的因素包括C3腎炎因子，H因子等。
1. C3腎炎因子（C3NeF） 正常時，體內補體旁路活化途徑C3轉換酶（C3bBb）含量很低，並受I因子和H因子調節，補體C3裂解產物維持在較低水平，避免補體過度激活。C3NeF為C3bBb的自身抗體，與C3bBb或IgG-C3b-C3bBb複合物結合，後者半衰期延長近10倍，增強C3bBb的作用，補體旁路持續激活，C3不斷降解為C3a和C3b，血清C3水平降低。補體系統激活會最終形成膜攻擊複合物，導致腎臟損傷。腎小球固有細胞也能產生補體成分，C3NeF可直接作用在腎小球引起局部補體活化而損傷腎臟。
80%的DDD兒童患者和55%的成人患者血清中可檢出C3NeF，C3NeF可以在疾病早期陽性而後期為陰性。C3NeF不僅見於DDD，亦可見於少數Ⅰ型、Ⅲ型MPGN患者或部分性脂質代謝障礙患者，甚至是健康人群。
2. H因子功能失調 H因子是補體旁路途徑中主要的C3活性調節因子，是C3b裂解酶I因子（C3b滅活因子）的輔助因子，可促進I因子滅活C3b，並可競爭性抑制B因子與C3b結合，還可使C3b從C3bBb中解離，從而加速C3bBb的滅活，防止C3的持續活化。H因子功能失調、導致補體代謝途徑中C3b蓄積，繼而導致更多的C3bBb，形成放大環路，出現不可抑制的補體旁路途徑活化。
除H因子基因突變外， C3NeF能與H因子結合，大量消耗H因子，H因子滅活C3b的作用減弱或消失，C3b形成過多，補體旁路途徑過度活化。此外，H因子缺乏還可導致凝血因子激活，血小板聚集形成微血栓，在家族性及散發性溶血性尿毒症綜合徵患者發病機制中起重要作用。
無論是體記憶體在C3NeF，還是H因子功能失調，兩者單獨或協同作用，導致C3bBb失去調控，旁路補體途徑被持續激活。
3. 其他因素 本病發生還可能與遺傳因素有關，部分患者家族內會出現不同自體免疫性疾病，如甲狀腺炎、1型糖尿病等患者。DDD與部分性脂質代謝障礙密切相關，部分性脂質代謝障礙患者體內脂肪細胞表面存在C3NeF，並產生過多脂素，後者與補體旁路代謝途徑中D因子作用相似，可激活補體旁路途徑，導致脂肪組織和腎組織損傷。此外，家族性卵磷脂-膽固醇醯基轉化酶缺乏症患者，可以發展成為DDD。
腎移植後DDD常復發，可能是因為患者血清中存在某些可引起異常糖蛋白形成的物質，繼而沉積於基膜，再次引起DDD。
臨床表現
本病少見，目前缺乏可靠流行病學數據。在西方國家，本病發病率為2~3人/百萬人群。在我國，本病發病率更低，到目前為止，國內病例報導僅20多例。
DDD主要發生在兒童和青年，高發年齡為5~20歲，成人少見，平均年齡為15±11歲。男女發病率大致相同。臨床表現特徵與MPGN非常相似，因而僅憑臨床表現無法區分。腎病綜合徵是DDD最常見的臨床症候群，約占42%~65%；16%~38%的患者以急性腎炎綜合徵起病；在病程中，幾乎所有患者均有大量蛋白尿和鏡下血尿；表現為肉眼血尿、高血壓、血清肌酐升高也較普遍。血尿可為肉眼和（或）鏡下血尿：肉眼血尿多見於病程後期，少數患者可表現為反覆發作性肉眼血尿；鏡下血尿相對多見，可見於起病時或疾病全程。有時可見無菌性膿尿；80%以上患者有蛋白尿。在疾病初期或發展過程中高血壓常見，起初多為一過性高血壓，爾後逐漸發展成為持續性高血壓，血清肌酐升高的發生率為18.2%。
DDD患者可伴有部分脂質代謝障礙及視網膜損傷。20%~25%的兒童患者合併出現部分脂質代謝障礙，主要因補體介導及體內高脂素水平導致脂肪組織破壞。約10%DDD患者可出現脈絡膜小疣（drusen）。這些淡黃色沉積物分布於視網膜的Bruch膜內，早期對視敏度及視野無影響，隨著病程的延長，患者可能出現視敏度下降。此外，DDD偶見於麻醉品成癮、獲得性表皮鬆弛症、系統性紅斑狼瘡、單克隆丙種球蛋白病、繼發性腦膜炎球菌血症等患者。
診斷
1.腎臟病理
1.1. 光鏡
腎小球：DDD在光鏡下多數腎小球呈輕度分葉狀改變，腎小球細胞無明顯增生，突出病變腎小球基膜，表現為腎小球基膜嗜強伊紅性和PAS強陽性，部分患者腎小球腎小囊和腎小管基膜也表現為PAS強陽性。三色套染腎小球外周毛細血管袢明顯嗜復紅物沉積，部分患者在腎小球系膜區、腎小囊壁和腎小管基膜也可見嗜復紅物沉積；傳統認為光鏡下DDD表現為MPGN，新近病理資料分析顯示，僅有約25%的病例呈MPGN樣改變，腎小球可見系膜細胞明顯增生及基膜增厚，約40%病例表現為輕度系膜細胞增生，少部分病例系膜區幾乎完全正常，並無明顯細胞增生，僅表現為毛細血管壁增厚；其他還可表現為明顯的毛細血管內增生性腎炎、新月體性腎小球腎炎。7%~33%病例可見新月體形成。還可觀察到中性粒細胞浸潤、局灶節段性腎小球毛細血管襻壞死等病變。總之，本病病理改變多種多樣，依據主要形態特點可大致劃分為七型（表1）。
附表1：DDD病理形態學分型
分型 | 形態學改變 |
膜增生型 | 與Ⅰ型MPGN型相似，毛細血管壁增厚，毛細血管內增生，腎小球分葉狀，雙軌征 |
單純性系膜細胞增生型 | 局灶節段性或瀰漫性系膜細胞增生， |
新月體型 | 新月體形成>50%，以細胞性新月體為主，無新月體腎小球多呈MPGN或系膜增生型改變 |
輕微病變型 | 腎小球形態大致正常，無明顯改變，僅電鏡下可見緻密沉積物沉積 |
膜型 | 毛細血管壁呈瀰漫性增厚 |
局灶節段性壞死型 | 腎小球毛細血管袢局灶節段性纖維素樣壞死 |
瀰漫性增生及滲出型 | 毛細血管內增生，中性粒細胞浸潤 |
腎小管及腎間質：可見腎小管上皮細胞內透明變性或空泡變性，近曲小管、遠曲小管基膜增厚。疾病後期腎小球硬化，相應腎小管萎縮，腎間質纖維化，間質內慢性炎細胞浸潤（淋巴細胞等）。腎病綜合徵者腎間質內常見泡沫細胞。
腎血管：出現動脈內膜增厚，提示疾病進展，患者多伴有高血壓。少數間質內毛細血管和小動脈壁可見沉積物。
1.2. 免疫螢光 具有獨特表現。多數病例僅有C3呈強陽性、沿腎小球毛細血管壁線性或不連續短線狀或緞帶狀沉積，在腎小囊或腎小管基膜側多呈節段性陽性。免疫球蛋白或其他補體呈陰性。
由於大量C3沿基膜內沉積物的內緣和外緣分布，而沉積物內部無C3，因而高倍鏡下可見螢光呈纖細的雙軌狀分布。系膜區內沉積多為散在顆粒樣、粗顆粒樣，或是環形、不均勻著色的“系膜環”。與基膜“雙軌狀”螢光表現的成因相同，“系膜環”同樣是由於C3沿系膜區內沉積物邊緣分布，而沉積物中央並無C3沉積所致。電鏡下相應系膜區內可見圓形結節狀電子緻密物沉積。Ⅰ型和Ⅲ型MPGN無上述“雙軌狀”及“系膜環”樣螢光分布特徵。
DDD多無早期補體（C1q、C4等）沉積，偶見局灶節段性微弱螢光。免疫球蛋白常缺乏或呈局灶節段性分布，強度明顯弱於C3，多為IgM節段性分布，IgG、IgA少見。
1.3. 電鏡 DDD命名源於其獨有的電鏡下腎小球超微結構改變的特點，基膜緻密層內嗜鋨性電子緻密物緞帶狀沉積。儘管DDD具有典型形態學表現，可通過光鏡和免疫螢光鏡作出診斷，但電鏡觀察是確診的手段。基膜內緻密沉積物多為瀰漫性分布，呈連續條帶狀，質地均勻，密度極高。亦可節段性不連續分布或稀疏散在分布，被形容為“臘腸串”或“紡錘形”，沉積物之間的基膜節段正常。在部分病例，緻密沉積物更易沉積於系膜區鄰近的毛細血管壁基膜內，膜內電子緻密沉積物沉積致使基膜明顯增厚。
緻密沉積物也可沉積於腎小囊、腎小管基膜（以近曲小管為主）內，甚至破壞腎小管基膜，進入腎小管周圍間質。但腎間質內毛細血管基膜內或小血管基膜內緻密沉積物少見。
少數患者腎小球上皮下可見“駝峰狀”電子緻密沉積物，與急性感染後腎小球腎炎的超微結構改變相似，尤其在基膜內緞帶狀緻密沉積物不明顯時，極易誤診為感染後腎小球腎炎，應仔細觀察基膜的超微結構改變加以鑑別。疾病後期沉積物溶解消散，基膜內沉積物為散在、非連續性分布，呈現“蟲蝕樣”改變，應警惕避免與膜性腎病相混淆。
2.實驗室檢查
2.1.血液 可以表現為貧血，血清補體水平降低是DDD的重要特徵有資料顯示，DDD患者幾乎恆定地出現低補體血症。其中80%的患者為持續性補體C3降低，血清中早期補體C1q、C4、C5及終末補體成分水平多正常，而H因子和P因子水平降低。絕大多數患者可檢出C3NeF，因其也見於少數Ⅰ型MPGN、狼瘡性腎炎等，因而C3NeF不能作為DDD的特異性標記物。，晚期患者可以有血清肌酐升高、低鈣、高磷等。
2.2.尿液 可以有蛋白尿、鏡下血尿（尿紅細胞呈多種形態，可伴紅細胞管型）。
疾病治療
近10年來，針對本病的治療取得了一些進展，但對現有治療方案也一直存有爭議，對激素隔日治療方案、抗凝劑或抗血小板藥物的使用，均有不同的主張和觀點。
由於DDD為補體旁路途徑異常激活所致。因此，激素及免疫抑制劑療效欠佳。臨床研究表明，雖然激素可使成人DDD患者蛋白尿減少， 腎存活期延長，但進一步分析顯示，潑尼松對DDD的療效並不優於安慰劑。鈣神經蛋白抑制劑環孢素和他克莫司也未延長DDD患者的腎存活期。
H因子基因突變患者，可採用血漿輸注或血漿置換療法，補充H因子，糾正補體缺陷。
臨床非特異治療包括控制高血壓、延緩疾病進展和減少蛋白尿。一線降壓藥物為ACEI或ARB。治療高脂血症，他汀類藥物降脂治療，可延緩疾病進展，糾正內皮細胞功能異常，降低動脈粥樣硬化風險。此外，還可套用抗凝劑和抗血小板聚集藥以及保腎對症等治療。
套用CD20單克隆抗體利妥昔單抗（Rituximab）可能對C3NeF陽性、無H因子基因突變和C3過度消耗者有一定的治療效果。
口服或注射舒洛地爾（Suloctidil）治療DDD。舒洛地爾是由多個硫酸化雙糖的線性鏈構成，為一種對動脈和靜脈系統均有顯著抗血栓活性的糖胺聚糖 （Glycosaminoglycans，GAG）。舒洛地爾具有類肝素作用，為高效乙醯肝素酶抑制劑，可特異性降低患者體內乙醯肝素酶，減輕損傷。此外，舒洛地爾還具有干擾白細胞黏合及GAG替代作用，並可激活循環中和血管壁的纖溶系統而具有抗血栓作用。
套用抗C5單克隆抗體Eculizumab（又稱Soliris）來拮抗C5a介導的腎臟損傷，可能給DDD的治療帶來新的希望。
南京軍區南京總醫院解放軍腎病研究所套用中藥雷公藤多苷治療激素及免疫抑制劑方案治療無效患者，使用劑量為20 mg，3次/d，可以減少尿蛋白，可能對DDD有效。但有待積累更多的臨床資料。
