基本介紹
流行病學,發病原因,臨床表現和有關輔助檢查,診斷標準,鑑別診斷,疾病治療,預後與展望,
流行病學
全球最先提出DPB 概念的是日本的本間、山中等 。他們於1969 年在研究肺氣腫的過程中, 發現7 例以呼吸性細支氣管為主要病變的新的獨立病種,並將其命名為瀰漫性泛細支氣管炎。1980 ～1982 年日本厚生省組織了DPB 第1 次全國性調查 確診319 例,82 例經病理組織學證實為DPB。1988 年日本厚生省研究班組織DPB 第2 次全國性調查[3] ,確診229 例。90 年代後, 韓國、台灣、新加坡等亞洲國家和地區陸續有病例報導，義大利、英國、法國、美國等西方國家也有零星病例報導 ，但有一半以上是亞裔移民，因此目前認為DPB是主要發生在東亞人種的疾病。1990年,Fraser 在Diagnosis and diseases of the chest ,3rded一書中對DPB 進行了描述,由此DPB 成為世界公認的新的病種。我國大陸1996 年中華結核和呼吸雜誌上,劉又寧和王厚東分別報導各1例有病理證實的DPB ( TBLB 和開胸肺活檢) ; 至2002 年底,大陸文獻報導已達78 例,至今報導不超過100例，我科近6年收治70餘例。
有學者認為DPB可能為一種全球性的疾病,但確有人種和地域的差異,以日本、韓國、中國為代表的東亞地區較為常見。目前尚缺乏全球發病情況的調查資料。日本流行病學調查資料 ,總結DPB 特點如下: ①本病遍及日本各地,無地區分布差異; ②患病性別:男女之比為1.4∶1 ,男性稍高,如考慮到就診率則性別間無明顯差異; ③發病年齡從10～80 歲各年齡組均有分布,以40～50 歲為發病高峰,推算患病率為11.1/ 10 萬; ④發病與吸入刺激性氣體及吸菸無密切關係; ⑤84. 8% 患者合併慢性副鼻竇炎或有既往史,並且20.0 % 患者有慢性副鼻竇炎家族史。但發病時間與慢性副鼻竇炎的發病久暫和手術時間無關; ⑥發病的最初診斷常為其他呼吸道疾病,如慢性支氣管炎、支氣管擴張、支氣管哮喘、肺氣腫等占90% ,而診斷為DPB 的僅占10.0%。
我國大陸缺乏大樣本的流調資料，筆者將截至2002年底報導的78例進行了初步分析，結果如下：男性發病多於女性；北方多於南方；均為漢族；90%以上有副鼻竇炎；與吸菸無關；家族發作傾向不明顯；冷凝集試驗絕大多數陽性；HLA-B54 ：11例作過檢測，5例陽性；下呼吸道感染菌：以綠膿桿菌占絕大多數, 少數為肺炎克雷白桿菌和流感嗜血桿菌；肺功能改變：絕大多數為中度阻塞性通氣障礙, 彌散功能絕大多數正常, 極個別降低；初診誤診率約75%, 但隨時間逐漸降低趨勢明顯, 說明對本病的認識有所提高 ；大環內酯類抗生素治療絕大部分預後好。
康健等2005年回顧性分析了40例中國大陸報導的符合日本診斷標準的DPB病例，認為本病男性多於女性（31/40）;全國各地都有分布；絕大多數有副鼻竇炎（37/40）; HLA-BW54檢測12例，5例陽性（41.6%）；75%的患者在診斷DPB前曾被誤診；中國大陸DPB患者的臨床，影像和病理學特徵與日本病例相似。
2006年底我院70例患者的資料，具有以下特點：1、男女比例為1.6 :1。年齡21 ~ 80歲，平均年齡53 ±14歲。2、 所有病例均有咳嗽；95.8%病例有咳痰；氣促者占91.6%；87.5%伴有肺氣腫。3、有副鼻竇炎者占91.6%、繼發支氣管擴張者25%。4、合併細菌感染以銅綠假單胞菌最多（41.6%）；其次為副流感嗜血桿菌（16.6%），第三位是肺炎克雷白桿菌（12.5%）。 5、75% 的病人最初被誤診為慢性支氣管炎，79.2% 的病例被誤診為支氣管擴張症。6、與HLA-B54關係不甚密切。本組11例行HLA-B54檢測，僅3例陽性（27.3%）。7、5例（7.1%）患者有家族聚集現象。8、從起病到確診時間1年6個月~ 40年不等，中位數為7年。9、第一診斷正確率由2001年的0%提高到2006年的75%，總的正確診斷率達62.5%；10、以大環內酯類抗生素為主的綜合治療近期有效率達到96%。
發病原因
本病至今病因不清,但最近的一系列分子基因研究進展，提示本病不是一種單基因疾病，而是一種涉及到多種因素的疾病。相關因素如下:
1、與遺傳因素有關：①本病有家族發病傾向; ②日本患者HLA-B54 (人類白細胞抗原B54) 多陽性(63.2 %) ，DPB 患者與編碼HLA-B54的B*5401基因有高度相關性, 主要的組織相容性抗原為HLA-B54-Cwl-A11/24。HLA-B54是除印地安人與大部分猶太人外,包括中國人在內的蒙古系人種的特有抗原, 在日本人中約14.1% 陽性,中國人約10.4% 陽性。白種人極為少見,推測本病可能有一定的人種特異性。但目前已有白人患病的報導,因此本病與人種及地域相關的結論尚待總結大量病例後證實。而在韓國,DPB患者高頻率出現HLA-B55-Cwl-A11 和B62-A11, 提示HLA-A11 與疾病有高度相關性。因此, Keicho 等提出“DPB 疾病易感基因”位於第6號染色體的HLA-B54和HLA-A11之間的假設; ③由於DPB與囊性纖維化在鼻竇炎和支氣管肺部的感染，氣道大量高粘度分泌物等臨床表現，銅綠假單胞菌等病原體感染諸多方面有很多相似性，因此不能排除CFTR基因突變在DPB發病機理中的作用； ④另一種遺傳性疾病，所謂I型裸淋巴細胞綜合徵（bare lymphocyte syndrome type I）,其臨床特徵與DPB及其相似，與HLA的I類抗原加工不完全有關，用大環內酯類抗生素治療效果很好，是否與DPB有關尚不清楚；⑤冷凝集效價的升高也被認為與免疫異常有關。
2、感染：DPB 同時患有慢性鼻竇炎者占80% 以上;DPB 患者均有不同程度的支氣管黏膜病變或氣道分泌物增多,呈慢性氣道炎症改變。因此,有觀點認為與感染有關。冷凝集試驗多陽性及紅黴素療效好,推測也與肺炎支原體感染有關。
3、刺激性有害氣體吸入與大氣污染：強酸煙霧、氯氣、溶媒性氣體、化學藥品和各種粉塵等易致本病,如二氧化硫污染區域DPB 發病率較一般地區為高。
臨床表現和有關輔助檢查
1、臨床表現：超過80%的患者有/或曾患慢性副鼻竇炎,有些患者即便沒有症狀，但影像學檢查顯示其有副鼻竇炎。慢性咳嗽和較多量的膿痰是常見症狀，隨後逐漸發生活動後的呼吸困難。肺部聽診常可聞及細小濕羅音或哮鳴音，或兩者同時存在。後期由於反覆感染，低氧血症逐漸加重，可合併高碳酸血症，肺動脈高壓，肺心病等。大多數死亡原因為慢性呼吸衰竭。在未套用紅黴素治療以前，合併銅綠假單胞菌感染後的10年生存率僅為12%，而沒有銅綠假單胞菌感染者10年生存率為73%。
2、痰菌檢查：呼吸道感染致病菌以流感嗜血桿菌和銅綠假單胞菌為常見。
3、實驗室檢查：大多數患者儘管沒有找到支原體感染的直接證據，但血清冷凝集試驗(CHA) 效價往往增高。其他實驗室檢查主要提示慢性非特異性炎症。
4、肺功能及動脈血氣檢查：肺功能顯示明顯的氣流受限，但對支氣管擴張劑療效不佳。一秒鐘用力呼氣容積占用力肺活量( FEV1/FVC%) 往往降低（< 70%），肺活量降低（< 80%的預計值），功能殘氣量通常增加（RV > 150%預計值）以及低氧血症( PaO2 < 80mmHg)。
5、影像學檢查：胸部X 線見兩肺瀰漫性分布的顆粒樣小結節狀陰影，下肺明顯，並有過度充氣。後期出現捲髮影和軌道征等支氣管擴張表現。胸部HRCT對診斷非常有幫助，可見兩肺瀰漫分布的小葉中心性顆粒樣結節，嚴重時可出現兩下肺為主的囊狀支氣管擴張。
診斷標準
1、臨床診斷標準：目前我國尚無自己的診斷標準,主要參考日本厚生省1998 年第二次修訂的臨床診斷標準 。診斷項目包括必須項目和參考項目。必須項目: ①持續咳嗽、咳痰及活動時呼吸困難; ②合併有慢性副鼻竇炎或有既往史; ③胸部X 線見兩肺瀰漫性散在分布的顆粒樣結節狀陰影或胸部CT見兩肺瀰漫性小葉中心性顆粒樣結節狀陰影。參考項目: ①胸部聽診斷續性濕羅音; ② FEV1/FVC 低於70% 以及PaO2 < 80mmHg; ③血清冷凝集試驗(CHA) 效價 ≥ 1 :64 。確診:符合必須項目1 、2 、3 ,加上參考項目中的2 項以上。一般診斷:符合必須項目1 、2 、3 。可疑診斷:符合必須項目1 、2 。
2、病理診斷：有利於本病的確診。大體標本: 肺表面瀰漫分布多個細小灰白色結節, 觸之有細沙樣、顆粒樣不平感;切面可見廣泛細支氣管為中心的結節,有時可見支氣管擴張。顯微鏡下組織病理學特點: ①DPB 定位於細支氣管和呼吸性細支氣管,而其他肺組織區域可以完全正常; ②主要特點為細支氣管全壁炎，而肺泡壁多不受累; ③特徵性改變為細支氣管,呼吸性細支氣管炎症使細支氣管狹窄、阻塞;肺泡間隔和間質可見泡沫樣細胞。而細支氣管,呼吸性細支氣管炎症則表現為管壁增厚,淋巴細胞,漿細胞和組織細胞浸潤。需要說明的是,典型病例經X 線和HRCT 即可診斷;臨床和影像學改變不典型者,須取肺組織活檢。肺活檢以開胸或經胸腔鏡為好。
鑑別診斷
DPB的鑑別診斷可以從三個層面進行分析:第一,從臨床表現相似的疾病入手,需與COPD、支氣管擴張、支氣管哮喘、囊性纖維化、特發性纖毛不動綜合徵、閉塞性細支氣管炎等氣道炎症性疾病鑑別。第二,可從X 線及CT 表現相似的疾病展開鑑別,包括COPD、支氣管擴張、囊性纖維化、特發性纖毛不動綜合徵、閉塞性細支氣管炎、粟粒型肺結核、結節病、肺淋巴管癌病、肺泡細胞癌、間質性肺疾病、職業性塵肺等。第三,與病理改變相似的疾病進行鑑別。主要沿細支氣管分布的炎性病變除DPB 外,還有支氣管擴張、囊性纖維化、慢性支氣管炎、呼吸性細支氣管炎伴間質性肺病(RBILD) 、慢性外源性過敏性肺泡炎、隱源性機化性肺炎（COP）和氣道中心性肺間質纖維化（airway centered interstitial fibrosis, ACIF）等。它們的病理改變都以細支氣管為中心,而且均為炎性改變,無特徵性的細胞以供鑑別。與上述慢性氣道炎症性疾病的鑑別主要根據臨床、影像甚至遺傳學檢查等資料進行綜合分析後加以鑑別；而RBILD 可見到細支氣管管腔內和周圍的肺泡腔內大量的巨噬細胞聚集;慢性過敏性肺泡炎則應有大量的淋巴細胞浸潤、嗜酸粒細胞浸潤以及含有多核巨細胞的肉芽腫。COP 以沿著小氣道周圍呈斑片狀分布的遠端氣道和肺泡腔內的息肉狀肉芽組織增生為突出表現；ACIF病理表現為以呼吸性細支氣管為中心的間質性肺纖維化，以小氣道壁的纖維化為突出表現，而炎症細胞的浸潤不甚明顯；臨床以活動後氣促為主要表現，缺乏較多的膿痰等氣道感染徵象。在上述病理特點不十分顯著時,應參考臨床有關資料尤其是影像學表現幫助鑑別。如慢性外源性過敏性肺泡炎在嗜酸粒細胞浸潤不明顯時,病理上與DPB 鑑別十分困難,但此時參考HRCT 變化,則二者完全不同:慢性外源性過敏性肺泡炎以中上肺野分布的斑片狀陰影或網結節影為主,分布不均勻,可有融合: 而DPB 則是瀰漫分布於兩肺,大小非常均勻的,以小葉為中心的小結節影,無融合。DPB 的病理表現有一定的特徵性,結合HRCT 可以作出更為精確的診斷。
疾病治療
1、紅黴素治療歷史
1980年以前，DPB的治療主要是皮質激素、抗生素、化痰藥和支氣管擴張劑等，但都不能改善預後。1982年工藤（Kudoh）醫生在東京大都會醫院驚奇地發現一個DPB患者停止治療後臨床症狀和胸部X線病變改善明顯，仔細查閱患者的治療記錄，發現他每天用600mg紅黴素總共2年，非常有效。為了證實紅黴素的療效，工藤醫生立即組織了一個低劑量紅黴素長期套用治療DPB的開放性臨床試驗，經過3年半的紅黴素治療，18例患者臨床症狀、肺功能和X線影像學改變均明顯改善。除部分支氣管擴張的病例外,幾乎所有的病例在用藥4 周到3 個月後,各種臨床表現都得到不同程度的改善。以後紅黴素的療效又被日本多位學者的研究所證明.1990日本瀰漫性肺疾病年報上報導的第一次前瞻性、雙盲、對照臨床試驗結果也顯示了紅黴素的療效。
2、紅黴素治療方案：
根據日本厚生省2000年發布的DPB治療指南,強調以下幾點：
1) DPB診斷一旦成立，應立即開始治療，因為早期治療效果較好。
2) 藥物的選擇：不管痰中的細菌種類如何,均應首選紅黴素(ETM) 。紅黴素每天400 或600mg口服，除非無效或因副作用而不得已停藥。次選其他十四元環大環內酯類藥物，克拉黴素200或400mg每天口服,或羅紅黴素150或300mg每天口服，與ETM 療效相同。15元環的大環內酯類抗生素阿奇黴素(ATM)與紅黴素療效相當，但每日給藥次數亦減少(每日1～2次) ,不良反應率較ETM 明顯降低。16元環的大環內酯類抗生素似乎無效。
3) 治療反應的評估和療程：儘管2至3個月可見到明顯療效，但治療至少應持續6個月，然後進行療效的評估。如果有效，應完成至少2年的持續治療；停藥後如果復發，再使用仍然有效，應重新開始治療；如果病情進展到廣泛的支氣管擴張或呼吸衰竭，應持續2年以上。
3、紅黴素的治療機制：目前尚不甚明了,可能與其抗炎作用和潛在的免疫調節作用有關,而與抗感染作用不大相關。證據如下：在細菌並未清除的情況下，DPB症狀改善，甚至在銅綠假單胞菌感染時也是如此；紅黴素在痰液和血清中的濃度遠遠低於主要致病菌的MIC，但這種藥物濃度卻可以抑制銅綠假單胞菌的生物被膜的形成。因此認為紅黴素的治療作用主要來自於其抗炎作用，一方面提高宿主的防禦機制；另一方面抑制細菌的活性和毒力。
紅黴素可從以下幾方面提高宿主的防禦機制：
1) 阻斷氣道上皮的氯離子通道，減少水和粘液分泌，從而減少DPB患者的痰量。
2) 抑制中性粒細胞在炎症部位的聚集和活性：紅黴素可抑制氣道上皮細胞分泌IL-8，IL-6和巨噬細胞集落刺激因子，抑制核因子κ—B和活性蛋白—1的分泌，從而抑制中性粒細胞釋放LT-B4 、過氧化物和彈性硬蛋白酶
3) 抑制末梢血淋巴細胞的增殖和活化,促進單核-巨噬細胞系統的增殖和分化等,從而抑制下呼吸道內的過度炎症
在抑制細菌的活性和毒力方面：
DPB 早期多合併流感嗜血桿菌感染,晚期多為綠膿桿菌感染。紅黴素可抑制綠膿桿菌血凝素和生物被膜的產生,減少細菌毒性代謝產物(彈性硬蛋白酶和蛋白酶) 的產生;抑制菌毛的形成等。
4、紅黴素的副作用：主要包括胃腸不適 、肝損害等；較為少見的有過敏性皮炎、QT間期延長所致的室性心動過速等。阿奇黴素(ATM)不良反應率較ETM 明顯降低。我院的70餘例DPB，50例均套用阿奇黴素,最長用藥3年，未見明顯副作用。
5、其他治療
1) 皮質激素[1 ] ：糖皮質激素的套用,療效雖不肯定,但套用普遍。其治療機制可能主要在於其抗炎和免疫抑制作用。通常為強的松1～2mg·kg -1·d -1 ,待症狀緩解後,漸漸減量。可與大環內酯類藥物配合使用,逐漸減量，療程短於大環內酯類藥物。
2) 針對常見感染病原菌的抗生素治療：感染嚴重時，針對銅綠假單胞菌、流感嗜血桿菌、肺炎克雷白桿菌等DPB常見感染菌，予以哌拉西林，氨基糖苷類抗生素，氟喹諾酮類，三代頭孢菌素類以及碳氫酶烯類等抗生素治療，可明顯增加療效。
3) 氧療、機械通氣等
4) 對症支持治療：祛痰劑、擴張支氣管藥物、副鼻竇炎的治療、免疫增強劑等
預後與展望
本病早期被認為是一種預後不良的慢性氣管感染症。20世紀70年代未用紅黴素以前，DPB5年生存率僅為63%； 1980年至1984年引入氟喹諾酮類抗生素治療綠膿桿菌感染期間，5年生存率達到72%；1985年引入紅黴素治療後，5年生存率達到91%，可見紅黴素的引入大大改善了DPB患者的預後。本病如能早期診斷,早期治療,DPB 是可以治癒的。
中國大陸的慢性支氣管炎和支氣管擴張的患者中可能存在一定數量的DPB 患者。因此,提高對本病的認識和警覺性尤其重要。早期發現更多的病例,獲取國人DPB 的流行病學資料,制訂自己的診斷標準和治療原則,以及遺傳因素對本病的影響等都是有待研究的重要課題。
