基本介紹
- 中文名：畸胎髮生
- 外文名：teratogenesis
- 密切關係：胎兒的遺傳基礎
- 發育的表現：畸形、生長延滯、器官功能缺陷等
畸胎髮生,畸胎髮生的一般規律,胚胎的不正常發育的表現,畸胎髮生的原因,射線,子宮內病毒感染,染色體畸變,營養不平衡,藥物,其他原因,畸胎髮生的機制,致畸與致癌,
畸胎髮生
teratogenesis
高等動物的正常發育是一個按嚴格時、空程式進行的複雜過程。在每一個發育階段，細胞、組織和器官都可受致畸因素的影響使正常發育過程受到擾亂，因而發生不同程度的畸形。一般以眼、神經系統、面部結構、四肢、心血管和泌尿生殖系統的異常較為常見，如白內障、小眼、小頭、裂齶、短肢等等。若用實驗胚胎學的手術方法干擾胚胎的發育過程，特別是改變發育中細胞的相互關係或改變器官芽基的原有位置，都可引起胚胎的畸形發育。實驗畸胎學研究也發現在懷孕期間胚胎可因營養因素或接受一些環境因子如化學藥物、射線、病毒等的作用而發生畸形。這兩方面的研究是相輔相成的，都有助於了解動物和人類的正常和異常發育的過程。
畸胎髮生的一般規律
①一般與胎兒的遺傳基礎有密切關係。一種致畸因素對不同物種有不同的效應。例如小鼠胚胎對糖皮質激素很敏感，能產生裂齶，而其他哺乳動物的胚胎則不敏感。又如人和高等靈長類動物對低劑量的酞胺哌啶酮很敏感，能產生四肢畸形，高劑量時對某些品系家兔和小鼠也有影響，而對其他哺乳動物卻沒有影響。②胚胎對致畸因素的敏感性隨發育階段的不同而異，一般在器官發生的芽基形成時期是結構上產生缺陷的敏感期。這相當於小鼠的第 6～12天胚胎，人的第14～50天胚胎。③環境中的致畸因素對發育中的細胞可有多種作用方式。如作用在細胞或分子水平，可以導致部分特定細胞的死亡，細胞相互作用的異常或分化和形態發生的受阻，從而產生畸胎。④致畸因素性質不同其作用的方式也不同,有的可以直接影響胚胎組織,如射線、微波等;也有的可間接通過母體再作用於胚胎,如化學藥物及其降解產物、傳染性病毒等。
胚胎的不正常發育的表現
為胎兒的畸形、生長延滯、器官功能缺陷和胎兒的死亡，其中了解最多的是畸形。
畸胎髮生的原因
一些致突變的因素肯定能產生畸胎。突變是指遺傳物質DNA的分子結構的改變，包括DNA鏈個別鹼基的取代、缺失一直到染色體的部分缺失或易位等。人類大約有3～5%的出生嬰兒有畸形，其中的20～30%與基因突變有關。射線、類放射性化學物質是主要的致突變劑。此外，人類環境中有很多潛在的致突變因素，如某些農藥、工業用化合物、天然存在的植物鹼和抗生素，醫用藥物如抗癌藥、抗寄生蟲藥和精神病藥物以及各種病毒和環境污染物質等等。因此，對環境中有害物質的檢測和監管，分析其致突變和致畸的可能性，避免在懷孕期接觸或使用這些物質，是預防畸胎髮生的有效措施（見毒理遺傳學）。
射線
射線對實驗動物胚胎的影響因胎兒發育階段不同而異。例如小鼠和大鼠發育的早期是敏感期，25～50拉德劑量即可致畸，但發育的後期要150～400拉德才能產生缺陷。人在懷孕期接受20拉德以下劑量未見發生畸形。一般認為，孕期接受臨床診斷性放射並不影響胎兒的正常發育。
子宮內病毒感染
子宮內病毒感染與先天性畸形的關係是在40年代發現的。懷孕 8～10周胎兒感染風疹病毒後，發育受到阻滯，出生後發育也同樣受影響；80%感染嬰兒產生雙側白內障，小眼畸形，心血管及神經系統等缺陷；還可發生感覺神經聾症或聾啞症。風疹病毒感染致畸已有定論，懷孕期如診斷有感染，應即進行流產。已有風疹病毒的主動疫苗可供預防用。其他如巨細胞病毒、單純皰疹病毒等都可越過胎盤屏障感染胎兒，主要造成神經系統畸形，但頻率均較風疹病毒低得多。
染色體畸變
對由染色體畸變導致的先天性畸形，人類細胞遺傳學的研究已提供了很多例子。21號染色體的三體和先天愚型的關係就是比較突出的一個。但對於多出一條21號染色體所產生的基因不平衡，如何導致面額輪廓扁平、身體矮小和智力發育不全等綜合徵的出現，尚未完全了解。一般認為多一條染色體或少一條染色體的畸變與母體懷孕時年齡較大,容易接受環境和體內因素的影響,以致在卵子成熟分裂時發生染色體不分離現象有關。70年代以來套用羊膜穿刺術，吸取羊水中脫落細胞，培養後作染色體分帶研究，可以在產前鑑定胎兒有無染色體畸變。羊水化學分析也已用於診斷，如甲胎蛋白含量增高對某些神經系統畸形（脊柱裂和無腦畸胎）很專一。在確診畸形之後，都應採取中止妊娠，以防止有異常染色體組成和畸形的嬰兒問世。一般有 1/3左右的有染色體畸變的胎兒自然流產。
營養不平衡
營養不平衡引起的發育不正常約占人類發育缺陷的1～2%。第二次世界大戰期間有些國家由於食物缺乏，婦女停經，月經不調、流產、早產、死嬰和畸形的頻率均高於戰前。在實驗動物方面，某些營養因素的缺乏或過多都可引起畸形。維生素 A缺乏可引起眼的缺陷，從視肉膜、角膜和晶體的缺陷一直到無眼畸形；也可以引起泌尿生殖道的異常,如腎臟合併,雄性副性腺缺少，陰道不發育等。但過量的維生素 A也可以引起小鼠、大鼠和豚鼠的先天性畸形，包括無腦畸胎、裂齶、無眼畸形和眼的缺陷等。臨床上也有少數的例子說明維生素 A缺乏和過多也會產生類似於動物中見到的畸形。核黃素缺乏是另一個導致發育異常的因素，可引起上齶骨和長骨縮短、肋骨融合、裂齶等等。蛋白質營養中一種胺基酸的過量常可引起生長阻滯,甚至畸形發生。同樣,有些微量元素的缺乏也可導致各種器官不正常發育，如錳、鋅、銅的缺乏都會使骨骼和神經系統發育異常。
藥物
藥物一般來說不是產生先天性畸形的重要因子。除了前述的鎮靜劑酞胺哌啶酮可引起四肢的畸形外，只有很少藥物，其中包括類固醇激素、葉酸抗代謝物和某些抗痙攣藥物有致畸潛能。有幾十種藥物，包括烷化劑、各種抗代謝物、抗生素、植物鹼、殺蟲藥等等，如用量較大會使一種或多種動物發生畸形，但很多與人類畸形無關，因為對人體一般不可能用這樣的高劑量。據統計，由藥物或環境化學物質引起的畸形只占人類總的發育缺陷的4～5%。在環境物質中，唯一可靠地證明對人的胚胎有毒性的物質是汞的化合物，它能引起嚴重的神經系統症狀。
其他原因
大部分(60～75%)的人類發育畸形還沒有找到明確的原因。這些缺陷可能是由多因子的相互作用而引起的。例如單獨使用某一種藥物並不致畸，但是與另一種或兩種以上藥物的相互作用可能會致畸；藥物和其他環境因素的相互作用，或者這些因素與遺傳易感性的相互作用等等也可能致畸。多因子的相互作用一方面既可能提高致畸頻率，另一方面也可能降低致畸頻率，這些都有待進一步研究。
畸胎髮生的機制
對於在致畸因子作用下畸胎髮生的原發機制了解還不多。隨著致畸因子作用水平的不同，其原發機制也不完全一樣，雖然最後可能導致相同的發育缺陷。在分子和亞細胞水平致畸的原發機制主要是基因突變和染色體畸變。在實驗動物中可以通過自發突變或人工誘發突變,獲得具有特定突變基因的、表現發育缺陷的突變型品系。對這些突變品系來說，畸形的病因和原初發病機制已不容易區分了。例如，小鼠17號染色體上的T複合座位基因影響胚胎的早期發育，特別對脊索-中胚層的相互作用有重大關係。T座位的突變基因t9/t9純合品系的胚胎有大量神經組織，但顯著地缺少中胚層組織。這可能和胚胎細胞分化之前的“決定”不正常以及器官芽基生長分化在時間、空間上的失調等有關係。
致畸因子在細胞水平作用的原初機制可歸納為幾種情況：①由於細胞的死亡或 DNA合成及細胞分裂受到抑制，在器官發生的關鍵時刻，芽基的細胞群體減少，造成了器官結構上的畸形。反之，芽基細胞的過量增殖也同樣會誘發缺陷。②細胞形態發生運動受抑制也是產生先天性發育缺陷的一個環節。例如，維生素 A過多影響胚胎神經細胞的移動，產生頭臉部的異常；很多位置不正常的“異位”器官、心臟缺陷和裂齶也可能和胚胎細胞運動的失調有關。細胞膜外面的胺基葡聚糖、膠原蛋白等組分與細胞相互作用、細胞移動和細胞運動都有著密切的關係，有些致畸因素如酞胺哌啶酮和皮質激素可能是通過影響胺基葡聚糖和膠原蛋白的代謝，再影響細胞運動等過程而引起畸形。③胚胎正常發育中細胞相互作用的缺陷有時可能是先天性畸形的原發機制。例如小鼠和雞都有先天性缺陷的突變品系，有些突變基因影響眼杯和應當形成水晶體的外胚層細胞相接觸，抑制了水晶體的形成；有些突變基因影響腎臟芽基與間葉組織的接觸，造成腎臟畸形。前面提到小鼠 T座位突變基因也是一種涉及細胞間相互關係的缺陷。另外，用實驗手段干擾胚胎細胞之間的正常相互關係也可產生畸形，這充分說明細胞相互作用在胚胎髮育中的重要性。
已完成分化的組織或器官也可接受其他生理條件的影響而間接地產生畸形。例如，氧的供應不足和羊水的減少都可在胚胎髮育的後期引起發育的畸形。
