注射用瑞替普酶，適應症為適用於成人由冠狀動脈梗塞引起的急性心肌梗塞的溶栓療法，能夠改善心肌梗塞後的心室功能。本藥應在症狀發生後12小時內，儘可能早期使用。發病後6小時內比發病後7-12小時之間使用，治療效果更好。
基本介紹
- 藥品名稱：注射用瑞替普酶
- 藥品類型：處方藥
成份,性狀,適應症,規格,用法用量,不良反應,禁忌,注意事項,孕婦及哺乳期婦女用藥,兒童用藥,老年用藥,藥物相互作用,藥物過量,藥理毒理,藥代動力學,貯藏,包裝,有效期,
成份
本品主要成分及其化學名稱為：瑞替普酶（rPA）
分子量：39，751.5D
說明：rPA是非糖基化組織型纖溶酶原激活物的變異體，含有絞鏈區2（Kringle2）及人組織型纖溶酶原激活物的酶結合點，含有天然組織型纖溶酶原激活物527個胺基酸中的355個（胺基酸1-3和176-527）。這種蛋白是從大腸桿菌中無活性的包涵體得到的，在體外摺疊後（空間結構改變）轉變為活性形式。
溶液的pH=7.0-7.4
分子量：39，751.5D
說明：rPA是非糖基化組織型纖溶酶原激活物的變異體，含有絞鏈區2（Kringle2）及人組織型纖溶酶原激活物的酶結合點，含有天然組織型纖溶酶原激活物527個胺基酸中的355個（胺基酸1-3和176-527）。這種蛋白是從大腸桿菌中無活性的包涵體得到的，在體外摺疊後（空間結構改變）轉變為活性形式。
溶液的pH=7.0-7.4
性狀
本品為白色或類白色凍乾粉劑。
適應症
適用於成人由冠狀動脈梗塞引起的急性心肌梗塞的溶栓療法，能夠改善心肌梗塞後的心室功能。本藥應在症狀發生後12小時內，儘可能早期使用。發病後6小時內比發病後7-12小時之間使用，治療效果更好。
規格
5.0MU/支
用法用量
rPA只能靜脈使用。
rPA應該10MU+1OMU分兩次靜脈注射，每次取本品10MU溶於10ml注射用水中，緩慢推注2分鐘以上，兩次間隔為30分鐘。注射時應該使用單獨的靜脈通路，不能與其它藥物混合後給藥，也不能與其它藥物使用共同的靜脈通路。沒有多於兩次給藥的重複用藥的經驗。儘管沒有足夠的資料表明，在用藥中或用藥後合併使用抗凝或抗血小板藥是否有利，但99%的病人在溶栓治療期間同時使用肝素，用藥期間或用肝素後，可合併使用阿斯匹林。
關於不合併使用肝素或阿斯匹林對於rPA的安全性及效果的影響的研究還未進行。
當配製溶液時，肝素和rPA是有配伍禁忌的，不能在同一靜脈通路給藥，如需共用一條靜脈通路先後注射時，使用二種藥之間，應該用生理鹽水或5%葡萄糖溶液沖洗管道。
rPA應該10MU+1OMU分兩次靜脈注射，每次取本品10MU溶於10ml注射用水中，緩慢推注2分鐘以上，兩次間隔為30分鐘。注射時應該使用單獨的靜脈通路，不能與其它藥物混合後給藥，也不能與其它藥物使用共同的靜脈通路。沒有多於兩次給藥的重複用藥的經驗。儘管沒有足夠的資料表明，在用藥中或用藥後合併使用抗凝或抗血小板藥是否有利，但99%的病人在溶栓治療期間同時使用肝素，用藥期間或用肝素後，可合併使用阿斯匹林。
關於不合併使用肝素或阿斯匹林對於rPA的安全性及效果的影響的研究還未進行。
當配製溶液時，肝素和rPA是有配伍禁忌的，不能在同一靜脈通路給藥，如需共用一條靜脈通路先後注射時，使用二種藥之間，應該用生理鹽水或5%葡萄糖溶液沖洗管道。
不良反應
出血：最常見的不良反套用是出血，與溶栓治療有關的出血可分為2個主要類型：
1．內臟出血：包括顱內、腹膜後或消化道、泌尿道、呼吸道。
2．淺表或體表出血：主要有穿刺或破損部位(如靜脈切開插管部位、動脈穿刺部位、新近外科手術部位)。
根據國外臨床研究結果報導，在INJECT臨床試驗中接受瑞替普酶的住院病人顱內出血的發生率為0.8%，與其他溶栓藥一樣，顱內出血的風險隨年齡的增大和血壓的升高而增加。除顱內出血外，其它各種類型的出血的總的發生率約為21.1%。
各次試驗中，出血的範圍不同，並與動脈導管插入及其它侵入性治療的使用明顯相關。
一旦關鍵部位發生嚴重出血(顱內、消化道、呼吸道、心包)，立即停用肝素、抗凝或抗栓治療，如第二次靜注rPA還未進行，應立即停用。發生中風(包括顱內出血)和其它嚴重出血事件的病人有可能導致死亡或永久性殘疾。在rPA治療期間，由於注射部位形成血栓的纖維蛋白被溶解，所以必須仔細觀察潛在出血部位(動脈穿刺、導管插入等)。
過敏反應：
在INJECT試驗中，接受rPA治療的3例病人，出現嚴重過敏反應，其中一例出現呼吸困難和低血壓：在早期臨床試驗的3856例病人中，無過敏反應發生：GUSTOⅢ的先期結果表明，在10000例接受rPA治療的病人中，有3例發生過敏反應。
其它不良反應：
心肌梗塞病人在使用rPA治療時也會出現許多心肌梗塞本身也具有的其它症狀。無法分清是否由rPA引起。這些事件包括：心源性休克、心律失常、(竇性心動過緩、室上性心動過速、加速性室性心律、早期復極綜合症、期前收縮、室性心動過速、心室纖顫、房室傳導阻滯)、肺水腫、心衰、心臟停搏、再發性心絞痛、再梗塞、心臟穿孔、二尖瓣返流、心包滲出、心包炎、急性心臟填塞、靜脈血栓形成及栓塞和電機械分離。有些併發症十分兇險，可以導致死亡，其它不良反應也有報導，如噁心、嘔吐、發熱及低血壓。
1．內臟出血：包括顱內、腹膜後或消化道、泌尿道、呼吸道。
2．淺表或體表出血：主要有穿刺或破損部位(如靜脈切開插管部位、動脈穿刺部位、新近外科手術部位)。
根據國外臨床研究結果報導，在INJECT臨床試驗中接受瑞替普酶的住院病人顱內出血的發生率為0.8%，與其他溶栓藥一樣，顱內出血的風險隨年齡的增大和血壓的升高而增加。除顱內出血外，其它各種類型的出血的總的發生率約為21.1%。
各次試驗中，出血的範圍不同，並與動脈導管插入及其它侵入性治療的使用明顯相關。
一旦關鍵部位發生嚴重出血(顱內、消化道、呼吸道、心包)，立即停用肝素、抗凝或抗栓治療，如第二次靜注rPA還未進行，應立即停用。發生中風(包括顱內出血)和其它嚴重出血事件的病人有可能導致死亡或永久性殘疾。在rPA治療期間，由於注射部位形成血栓的纖維蛋白被溶解，所以必須仔細觀察潛在出血部位(動脈穿刺、導管插入等)。
過敏反應：
在INJECT試驗中，接受rPA治療的3例病人，出現嚴重過敏反應，其中一例出現呼吸困難和低血壓：在早期臨床試驗的3856例病人中，無過敏反應發生：GUSTOⅢ的先期結果表明，在10000例接受rPA治療的病人中，有3例發生過敏反應。
其它不良反應：
心肌梗塞病人在使用rPA治療時也會出現許多心肌梗塞本身也具有的其它症狀。無法分清是否由rPA引起。這些事件包括：心源性休克、心律失常、(竇性心動過緩、室上性心動過速、加速性室性心律、早期復極綜合症、期前收縮、室性心動過速、心室纖顫、房室傳導阻滯)、肺水腫、心衰、心臟停搏、再發性心絞痛、再梗塞、心臟穿孔、二尖瓣返流、心包滲出、心包炎、急性心臟填塞、靜脈血栓形成及栓塞和電機械分離。有些併發症十分兇險，可以導致死亡，其它不良反應也有報導，如噁心、嘔吐、發熱及低血壓。
禁忌
以下患者禁用：
1．活動性內出血
2．出血性腦卒中病史及6個月內的缺血性腦卒中
3．新近(2個月內)顱腦或脊柱的手術及外傷史
4．顱內腫瘤、動靜脈畸型或動脈瘤
5．己知的出血體質
6．嚴重的未控制的高血壓
1．活動性內出血
2．出血性腦卒中病史及6個月內的缺血性腦卒中
3．新近(2個月內)顱腦或脊柱的手術及外傷史
4．顱內腫瘤、動靜脈畸型或動脈瘤
5．己知的出血體質
6．嚴重的未控制的高血壓
注意事項
由於纖維蛋白被溶解，可能引起新近的注射部位出血，所以溶栓治療期間，必須仔細觀察所有潛在出血點(包括導管插入部位、穿刺點、切開點及肌注部位)，如有大血管不可壓迫的穿刺應儘量避免(如頸靜脈或鎖骨下靜脈)。
在用藥期間，如果必須進行動脈穿刺，最好採用上肢末端的血管、容易壓迫止血，穿刺後，至少壓迫30分鐘，用敷料加壓包紮，反覆觀察有無滲血。
用藥期間，病人的肌肉注射和非必須的搬動應儘量避免。
靜脈穿刺在必須進行時，操作應特別仔細。
一旦發生嚴重出血(局部無法加壓止血)，必須立即停用肝素、抗凝藥及抗栓治療：另外，如果出血發生在第一次靜注後，第二次靜注應該停用。
需用該藥治療的所有病人，用藥前應仔細權衡治療效果與潛在的危險性。在下列情況，用藥的危險性可能增加，應該慎用：
1．最近(10天內)大的外科手術：冠脈搭橋、產科分娩、器官移植、組織活檢及不可壓迫血管的穿刺。
2．腦血管疾病
3．新近的消化道或泌尿道出血(10天內)
4．新近的外傷(10天內)
5．高血壓：收縮壓BP≥180mmHg及/或舒張壓≥110mmHg
6．高度懷疑存在左心栓子(二尖瓣狹窄伴心房纖顫)
7．急性心包炎
8．亞急性細菌性心內膜炎
9．止血功能障礙，包括繼發於嚴重肝腎疾病的凝血功能障礙
10．嚴重的肝腎功能衰竭
11．妊娠
12．糖尿病引起的出血性視網膜病變或其它出血性眼病
13．敗血症性栓塞性靜脈炎，或在嚴重感染部位存在動靜脈癬
14．高齡(]70歲)
15．病人長期使用口服抗凝劑(華法林等)
16．其它：如潛在的難以止血的出血部位，或可能明顯增加出血機會的各種情況
膽固醇栓塞形成：
用溶栓治療的病人罕有膽固醇栓塞的報導，確切的發生率不清楚。最嚴重的情況可以是致死的。也可發生於侵入性檢查及治療過程中(心臟導管插入術、造影、血管外科等)，和/或抗凝治療。膽固醇栓塞可能的臨床表現為：網狀(青)斑塊、“紫色趾”綜合症、高血壓、急性腎功衰竭、壞疽性指(趾)、心肌梗塞、胰腺炎、腦梗塞、脊髓梗塞、腎動脈栓塞、腸動脈栓塞和橫紋肌溶解。
心律失常：
溶栓治療可能引起再灌注性心律失常，這種心律失常(如竇性心動過緩、室上性心動過速、室性早搏、室性心動過速)與心肌梗塞本身並發的心律失常無任何不同，應該採用常規的抗心律失常藥治療，建議在給藥時合併使用抗心動過緩和/或室性心律紊亂的藥物。
在用藥期間，如果必須進行動脈穿刺，最好採用上肢末端的血管、容易壓迫止血，穿刺後，至少壓迫30分鐘，用敷料加壓包紮，反覆觀察有無滲血。
用藥期間，病人的肌肉注射和非必須的搬動應儘量避免。
靜脈穿刺在必須進行時，操作應特別仔細。
一旦發生嚴重出血(局部無法加壓止血)，必須立即停用肝素、抗凝藥及抗栓治療：另外，如果出血發生在第一次靜注後，第二次靜注應該停用。
需用該藥治療的所有病人，用藥前應仔細權衡治療效果與潛在的危險性。在下列情況，用藥的危險性可能增加，應該慎用：
1．最近(10天內)大的外科手術：冠脈搭橋、產科分娩、器官移植、組織活檢及不可壓迫血管的穿刺。
2．腦血管疾病
3．新近的消化道或泌尿道出血(10天內)
4．新近的外傷(10天內)
5．高血壓：收縮壓BP≥180mmHg及/或舒張壓≥110mmHg
6．高度懷疑存在左心栓子(二尖瓣狹窄伴心房纖顫)
7．急性心包炎
8．亞急性細菌性心內膜炎
9．止血功能障礙，包括繼發於嚴重肝腎疾病的凝血功能障礙
10．嚴重的肝腎功能衰竭
11．妊娠
12．糖尿病引起的出血性視網膜病變或其它出血性眼病
13．敗血症性栓塞性靜脈炎，或在嚴重感染部位存在動靜脈癬
14．高齡(]70歲)
15．病人長期使用口服抗凝劑(華法林等)
16．其它：如潛在的難以止血的出血部位，或可能明顯增加出血機會的各種情況
膽固醇栓塞形成：
用溶栓治療的病人罕有膽固醇栓塞的報導，確切的發生率不清楚。最嚴重的情況可以是致死的。也可發生於侵入性檢查及治療過程中(心臟導管插入術、造影、血管外科等)，和/或抗凝治療。膽固醇栓塞可能的臨床表現為：網狀(青)斑塊、“紫色趾”綜合症、高血壓、急性腎功衰竭、壞疽性指(趾)、心肌梗塞、胰腺炎、腦梗塞、脊髓梗塞、腎動脈栓塞、腸動脈栓塞和橫紋肌溶解。
心律失常：
溶栓治療可能引起再灌注性心律失常，這種心律失常(如竇性心動過緩、室上性心動過速、室性早搏、室性心動過速)與心肌梗塞本身並發的心律失常無任何不同，應該採用常規的抗心律失常藥治療，建議在給藥時合併使用抗心動過緩和/或室性心律紊亂的藥物。
孕婦及哺乳期婦女用藥
當給予人用劑量3倍rPA時對白兔有致流產作用(0 .86MU/叻)。重複試驗表明，在給予人用劑量15倍(4 .31 MUIkg )時，家兔的胎兒未發生異常。但是，給予妊娠家兔rPA可引起生殖道出血，導致中孕流產。對於妊娠婦女，沒有充分的良好對照的研究。最常見的溶栓治療的併發症是出血，在某些病人，包括妊娠可以增加出血的危險性，故在妊娠期間，rPA必須在權衡效果及可能引起的流產後慎用。
不能確定rPA是否與人乳一同分泌。因為許多藥物可由人乳分泌，故rPA用於哺乳期時有可能隨乳汁分泌，因此，在哺乳期婦女使用本品應極為慎重。
不能確定rPA是否與人乳一同分泌。因為許多藥物可由人乳分泌，故rPA用於哺乳期時有可能隨乳汁分泌，因此，在哺乳期婦女使用本品應極為慎重。
兒童用藥
尚無rPA在兒童使用時的安全性及療效的研究資料。
老年用藥
在病人≥70歲時，尤其是收縮壓≥160mm喲時，使用rPA應特別注意。
藥物相互作用
沒有研究rPA與其它心臟活性藥物的相互作用。在rPA治療前及治療後使用肝素、維生素K拮抗劑及抗血小板藥(阿斯匹林，潘生丁等)可能增加出血的危險。
null
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藥物過量
沒有rPA過量的經驗。使用rPA時纖維蛋白原水平降低，可以預先監測纖維蛋白原的水平。纖維蛋白原及其它凝血成分的減少增加了出血的危險。如有嚴重出血發生，立即停用肝素及其它抗凝、抗栓藥，必要時輸入新鮮全血或血漿，及抗纖溶藥物。對抗肝素的作用可使用魚精蛋白。
藥理毒理
藥理作用
本品可以使纖維蛋白溶解酶原激活為有活性的纖溶蛋白溶解酶，以降解血栓中的纖維蛋白，發揮溶栓作用。
毒理研究
生殖毒性：家兔給予人用劑量3倍(0.86MU/kg)時，rPA有致流產作用；大鼠劑量達人用劑量15倍(4 .3IMU/kg)時，對胎兒未見引起異常；但妊娠家兔給予rPA可引起生殖道出血而致妊娠中期流產。
遺傳毒性：多項染色體畸變、基因突變、微核試驗試驗結果均為陰性。
本品可以使纖維蛋白溶解酶原激活為有活性的纖溶蛋白溶解酶，以降解血栓中的纖維蛋白，發揮溶栓作用。
毒理研究
生殖毒性：家兔給予人用劑量3倍(0.86MU/kg)時，rPA有致流產作用；大鼠劑量達人用劑量15倍(4 .3IMU/kg)時，對胎兒未見引起異常；但妊娠家兔給予rPA可引起生殖道出血而致妊娠中期流產。
遺傳毒性：多項染色體畸變、基因突變、微核試驗試驗結果均為陰性。
藥代動力學
有5項關於rPA的藥代動力學特點的試驗。包括3項健康志願者的試驗，和2項急性心肌梗塞病人的試驗。
健康志願者：在這些研究中，rPA的劑量範圍在0.1125MU-6MU，當劑量增加時，rPA的血漿活性濃度增加，並呈單指數方式下降；其半衰期為11-16min；較Alteplase長4-7倍。AUC和Cmax的增加與劑量呈線性正相關。
在較高劑量，血漿中rPA的抗原濃度降低呈一雙指數方式，較其活性的減低需更長的時間。其抗原性的半衰期為0.94-2.7h。這一結果是可以推測到的，因為抗原測定的是總的rPA而不是有活性的rPA。在健康受試者，rPA的藥代動力學在不同種族改變似乎不大，其中一項試驗表明在日本人和高加索人之間，rPA的活性及抗原性的藥代動力學參數無明顯不同。急性心肌梗塞病人：在兩項臨床研究中，測定rPA的藥代動力學。將急性心肌梗塞病人隨機分組。在第一項試驗中，以三種方式分別給藥：1)10MU(18mg)+5MU(9mg)二次間隔30分鐘，iv， 2) 10MU+10MU，間隔30分鐘， iv， 3) 15MU iv。在給予rPA 10MU後，測1)、2)組的平均血漿濃度、平均最大及最小血漿濃度；另外，在給予第二次靜注後，測定血漿濃度增加的平均值。在給予全部劑蛋15MU後(10+5MU及15MU)，測得AUC分別為684及719MU)。在健康志願者，發現這些藥代動力學數據的個體差異不大，且具有合理的線性關係，病人的rPA的活性呈雙指數下降，平均終末半衰期為1 .63-4.15h；與前述健康志願者的活性呈單指數下降不同，這一差別可能是由於病人用藥劑蛋高的結果。在一長期的血漿濃度以及由於肝臟或腎臟功能損傷時，可導致排泄減少。
在健康受試者，觀察到與排泄半衰期一致的平均血中半衰期(t1/2)0.22-0.27hrs (12-16min)可以作為rPA的有效半衰期，相當於總AUC的80%以上，能夠更好地反映全部rPA的分布。在健康志願者，儘管抗原及生化活性的減少速率都較低，但是rPA的抗原活性較生化活性持續時間更長，在第二項研究中，給予rPA10MU或15MU靜注，平均血漿濃度和藥代動力學參數在15MU組與第一項試驗結果相同，且血漿濃度Cmax和AUC在10MU組與15MU組相同，排泄半衰期(≈0.20h≈12min)與第一項試驗中觀察到的一致。
健康志願者和病人的比較：儘管給予病人的劑童為健康志願者的3倍，但觀察到AUC及Cmax與劑蛋間有一樣的相關性。總之，rPA的藥代動力學似乎與受試者的疾病情況無關。
健康志願者：在這些研究中，rPA的劑量範圍在0.1125MU-6MU，當劑量增加時，rPA的血漿活性濃度增加，並呈單指數方式下降；其半衰期為11-16min；較Alteplase長4-7倍。AUC和Cmax的增加與劑量呈線性正相關。
在較高劑量，血漿中rPA的抗原濃度降低呈一雙指數方式，較其活性的減低需更長的時間。其抗原性的半衰期為0.94-2.7h。這一結果是可以推測到的，因為抗原測定的是總的rPA而不是有活性的rPA。在健康受試者，rPA的藥代動力學在不同種族改變似乎不大，其中一項試驗表明在日本人和高加索人之間，rPA的活性及抗原性的藥代動力學參數無明顯不同。急性心肌梗塞病人：在兩項臨床研究中，測定rPA的藥代動力學。將急性心肌梗塞病人隨機分組。在第一項試驗中，以三種方式分別給藥：1)10MU(18mg)+5MU(9mg)二次間隔30分鐘，iv， 2) 10MU+10MU，間隔30分鐘， iv， 3) 15MU iv。在給予rPA 10MU後，測1)、2)組的平均血漿濃度、平均最大及最小血漿濃度；另外，在給予第二次靜注後，測定血漿濃度增加的平均值。在給予全部劑蛋15MU後(10+5MU及15MU)，測得AUC分別為684及719MU)。在健康志願者，發現這些藥代動力學數據的個體差異不大，且具有合理的線性關係，病人的rPA的活性呈雙指數下降，平均終末半衰期為1 .63-4.15h；與前述健康志願者的活性呈單指數下降不同，這一差別可能是由於病人用藥劑蛋高的結果。在一長期的血漿濃度以及由於肝臟或腎臟功能損傷時，可導致排泄減少。
在健康受試者，觀察到與排泄半衰期一致的平均血中半衰期(t1/2)0.22-0.27hrs (12-16min)可以作為rPA的有效半衰期，相當於總AUC的80%以上，能夠更好地反映全部rPA的分布。在健康志願者，儘管抗原及生化活性的減少速率都較低，但是rPA的抗原活性較生化活性持續時間更長，在第二項研究中，給予rPA10MU或15MU靜注，平均血漿濃度和藥代動力學參數在15MU組與第一項試驗結果相同，且血漿濃度Cmax和AUC在10MU組與15MU組相同，排泄半衰期(≈0.20h≈12min)與第一項試驗中觀察到的一致。
健康志願者和病人的比較：儘管給予病人的劑童為健康志願者的3倍，但觀察到AUC及Cmax與劑蛋間有一樣的相關性。總之，rPA的藥代動力學似乎與受試者的疾病情況無關。
貯藏
置室溫或冰櫃(2-8℃)密封保存，切勿冷凍，避光保存。
包裝
每盒內有非真空小瓶一個。
有效期
24個月
