突觸是神經環路中相鄰神經元之間進行信息傳遞的點狀接觸區域；其中僅具有突觸結構，在正常情況下不產生生理功能的突觸稱為沉默突觸。沉默突觸轉化為功能性突觸在神經可塑性中具有重要的作用，闡明其產生和激活的機制將對神經系統研究產生深遠的影響。 突觸可塑性與針灸促神經康復作用
基本介紹
- 中文名：沉默突觸
- 形成：突觸在正常情況下不產生生理功能
- 意義：突觸可塑性研究
- 作用：針灸促神經康復
作用介紹
突觸是神經元之間信息傳遞和加工的關鍵結構，在腦和脊髓中，整個神經元表面積(包括胞體、樹突和軸突)有60%～80%的部位被突觸所占據。突觸結構及功能方面的可變性稱為突觸可塑性，它與神經系統的發育、損傷後的修復以及學習記憶等重要腦功能的完成密切相關，長時程增強和長時程抑制是突觸可塑性的兩種主要表現形式，也是神經元網路可塑性的誘發者。目前，對突觸可塑性的研究已成為各種干預措施治療神經精神類疾病的共同靶點，是神經康復領域研究的熱點和重點。
大量的針灸臨床實踐和實驗研究顯示，針灸對治療衰老、痴呆、帕金森、癲癇、糖尿病周圍神經病變、視神經萎縮、抑鬱、藥物依賴等多種神經精神系統疾病具有重要優勢。國內外研究均表明，針灸對突觸可塑性具有明顯的影響，是針灸促進神經康復的重要機制。對腦卒中、腦缺血動物模型的研究表明，針刺能促進突觸傳遞的效率，促進腦的可塑性和功能重組[1,2]。套用體視學方法定量研究益氣活血針刺法治療血管性痴呆後突觸形態結構參數的變化, 結果顯示針刺能顯著提高模型大鼠大腦皮質CA1 區的突觸數密度(Nv)和突觸活性區的面積密度(Sv)[3]。研究顯示，嗎啡依賴、抑鬱、焦慮動物模型腦內海馬突觸的數量和形態均發生了改變，應激不僅損傷海馬LTP 也易化海馬LTD，降低突觸傳遞的效能，而針灸可以激活促進神經可塑性的胞內信號轉導途徑，增加突觸後興奮性，恢復損害的突觸傳遞長時程增強能力，甚至逆轉上述疾病引起的病理改變[4-6]。此外，突觸可塑性與痛覺過敏的形成和視皮層損傷後功能恢復也密切相關，而針刺鎮痛、針刺對視皮層的保護作用很可能與突觸可塑性機制有關[7]。
進一步對針灸影響突觸可塑性的相關機制發現，電針的這種效應與其能夠促進神經細胞黏附分子（Neural Cell Adhesion Molecule，NCAM）、NF-kB 及其mRNA 的表達，影響突觸後密度、界面曲率有關[8-11]。對帕金森動物模型的研究表明，電針可促進多巴胺神經元的突觸形態和功能可塑性，並且與腦源性神經營養因子（Brain-Drived Neurotrophic Factor，BDNF）、NCAM、PKA、CREB2、nestin 的表達增強有關[12,13]。這些結果為闡明針灸通過影響突觸可塑性促進神經康復的機理提供了有力的證據，但針刺的這種效應是否只對有功能的突觸起作用呢？此外，針灸作用特點提示，調動機體內源性因素的發揮可能與針灸促進神經可塑性的作用密切相關[14,15]。但這種內源性因素具體是什麼？其機制是怎樣的？這些問題亟待深入研究。
2 沉默突觸向功能突觸轉化，影響突觸可塑性的機制
以往的觀點認為，突觸必須要有活性才能成熟和存活，而沒有活性突觸不能成熟，並最終被清除，但隨著研究的深入，發現有些突觸具有傳遞信息的結構，但沒有生理功能，在某些條件下，如給予某些刺激或藥物，它們能轉化為有功能的突觸，這類突觸即沉默突觸[16,17]。最新研究顯示，沉默突觸不僅在發育前存在，在成年個體也存在[18]。與功能性突觸相比，沉默性突觸只表達有N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartic acid, NMDA），或者NMDA 受體和α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異唑丙酸（α-amino-3-hydroxyl-5-methyl-4-isoxazole propionate, AMPA）受體都不表達[19,20]。AMPA 受體是由谷氨酸1-4 四個亞型組成的複合物，其亞型共同的結構特點是具有胞外長N 末端、三個跨膜結構及胞漿內C 末端。
通過受體亞型的胞內C 末端和大量胞質蛋白的相互作用從而控制突觸膜上AMPA 受體的遷移定位。研究發現，相對於NMDA 受體的穩定，突觸後膜上的AMPA 受體狀態和數目是高度可變的，這種突觸後的AMPA 受體動力學變化對突觸傳遞效能起著十分重要的作用[21]，而突觸傳遞效能的變化是突觸可塑性的主要表現。
研究表明，AMPA 受體突觸後膜的插入和鈣離子通道的打開，是沉默突觸向功能突觸轉化的重要環節[22]。具體過程如下：突觸前釋放的谷氨酸與AMPAR 結合後激活AMPAR，Na+內流，觸發突觸後神經元膜電位的去極化。而NMDAR 的激活不僅需要谷氨酸的結合，而且需要很強的突觸後膜去極化來去除Mg2+對通道的阻斷作用；NMDAR 的激活使Ca2+內流，進而激活一系列細胞內Ca2+依賴性信號通路，觸發LTP 和LTD。不同Ca2+濃度和不同亞細胞區域的Ca2+激活不同底物鈣調蛋白激酶Ⅱ(CaMKⅡ)或蛋白磷酸酶1(PP1)。
CaMKⅡ觸發胞內AMPAR 轉運到突觸後膜表面，產生LTP，而PP1 和/或神經鈣蛋白誘發AMPAR 進入突觸後胞漿，產生LTD。AMPA 受體通過胞飲和胞吐作用在細胞質和細胞膜表面循環，實現沉默突觸向功能突觸的轉化[23,24]。因此，誘導AMPA 受體移位、插入，從而增加AMPA 受體數目，調控NMDA 受體級聯反應是激活NMDA 和AMPA 受體共同表達，促進沉默突觸轉化為功能突觸的關鍵環節[22-23]。
3 針灸喚醒沉默突觸的可能性探討
針灸能否激活沉默突觸，促進沉默突觸向功能突觸的轉化，進而影響突觸可塑性？現有的研究均表明，針灸可誘導中樞和周圍神經系統內BDNF 表達，從而促進突觸可塑性的發揮[25]。採用單通道記錄法證實，BDNF 不僅可增加NMDA 受體通道的開放頻率，也可增加該通道的開放幾率；同時BDNF 表達增加，還可特異性地增強突觸後緻密物上NMDA受體亞單位NR1 和NR2B 的磷酸化，激活突觸後NMDA 受體而產生LTP。腦內注射BDNF抗體阻斷了內源性BDNF 的功能，NMDA 受體不能激活，同時大鼠LTP 形成困難，空間學習記憶能力下降[24,26]。最新的一項研究表明，在沉默突觸的喚醒機制中，BDNF 不僅參與突觸後膜的興奮，對突觸前膜的誘導作用也是必須的[27]。此外，鈣離子在沉默突觸的喚醒機制中發揮著重要功能，電針預處理具有降低神經組織細胞內Ca2+含量,防止Ca2+超載，穩定細胞內環境的能力[28,29]。研究發現，NMDA 受體激活後快速表達，引起經NMDA受體向細胞內流入Ca2+，流入的Ca2+控制著各種與Ca2+相關的酶的活性。其中與蛋白質磷酸酶 CaMKⅡ密切相關。Ca2+內流增加，CaMKⅡ自身磷酸化增強，然後NMDA 受體結合，移行到突觸後緻密（PSD）處，產生LTP[25-27]。因此，腦源性神經營養因子和鈣離子的活動是喚醒沉默突觸的重要條件。由此可以看出，針灸對BDNF 和鈣離子的影響有可能與沉默突觸的喚醒密切相關。一項對血管性痴呆和腦缺血-再灌注大鼠的研究提供了初步的證據，該研究證實針灸對AMPA、NMDA 受體均有明顯影響，且受體含量的改變與學習記憶能力密切相關[30]。但這些研究相對孤立，缺乏將針灸突觸沉默喚醒突觸可塑性這一鏈條效應的系統研究，而該鏈條效應可能與針灸促神經康復的機制密切相關。
綜上，針灸促神經康復與突觸可塑性的研究已經相對較多，但對沉默突觸在這一環節中的作用還需要進一步認識，很有必要開展相關的研究。
