抑制骨吸收藥物

通過抑制破骨細胞的骨吸收作用，用於治療骨質疏鬆的藥物。主要藥物有雙磷酸鹽、性激素替代療法、選擇性雌激素受體調節劑和降鈣素等四類骨吸收抑制劑。

骨質疏鬆症肥是一種進行性骨骼疾病，其特徵為骨密度降低和骨組織微結構改變。儘管其發病因素、有許多，但已確認其是骨重構過程失衡的結果。骨的強度和完整性取決於來自造血組織的破骨細胞對骨的吸收以及來自骨髓基質細胞的成骨細胞的骨的重建之間的平衡。隨著絕經、年齡老化或由於疾病等原因，使破骨細胞骨吸收超過了成骨細胞的骨形成，致使骨量丟失。骨質疏鬆症的治療藥物種類繁多，作用特點也各不相同，臨床治療選擇與套用較為複雜。骨質疏鬆症治療藥物根據其主要作用機制可分為三大類抑制骨吸收藥物、促進骨形成藥物和骨健康基本補充劑。骨質疏鬆的藥物中，大部分是抑制骨吸收藥，通過減少破骨細胞的生成或減少破骨細胞活性為主的藥物來抑制骨吸收，防止骨量過多丟失。對快速丟失的嚴重骨質疏鬆症患者可利用骨吸收抑制劑藥物。目前認為、雙磷酸鹽、性激素替代療法、選擇性雌激素受體調節劑和降鈣素等骨吸收抑制劑對預防和或治療骨質疏鬆症是有效的，從而使得抑制骨吸收藥物在臨床套用較為廣泛。

1雙磷酸鹽類`

雙磷酸鹽類藥物至今已發展成為最有效的骨吸收抑制劑。這類藥是人工合成的非生物降解性焦磷酸鹽類似物，能抑制骨吸收閉。雙磷酸鹽類藥物能抑制破骨細胞介導的骨吸收，有效增加骨密度。其主要通過以下途徑抑制破骨細胞介導的骨吸收①抑制破骨細胞前體細胞的分化和募集。從而抑制破骨細胞的形成②促進破骨細胞凋亡③直接抑制破骨細胞活性④干擾破骨細胞從基質接受骨吸收信號⑤通過成骨細胞介導，抑制破骨細胞活性。雙磷酸鹽類藥物也是目前惡性腫瘤及佩吉特骨病引起的高鈣血症的一線治療藥物。雙磷酸鹽類藥物是目前較新的有效抵制骨吸收藥物閉，迄今為止，雙磷酸鹽類藥物已發展到了第三代。

近年來推出第代二磷酸鹽，如阿侖磷酸鹽玩，它的側鏈含氮原子，其抵制骨吸收藥效果比第代依替磷酸鹽面大以倍。該類第代藥物阿侖磷酸鹽福善美、固邦是新型高效的骨吸收抵製劑，用於治療代謝性骨病。其抵制骨吸收的作用可能是由於①影響破骨細胞的活性，抵制體內生成新破骨細胞。②破骨細胞通過自身胞飲作用使阿侖騰酸鹽在細胞內發揮作用抵制破骨功能。③改變骨基質特性，影響基質對破骨細胞的最終激活。骨骼對這類藥的親和力高，口服後吸收的這類鹽有一印被骨骼所攝所，其餘由尿排出。但口服後胃腸道對它的吸收度差，宜在飯前服用。治療男性骨質疏鬆，阿侖磷酸鹽，美國食品及藥物管理局允許雌激素、阿侖磷酸鹽、降鈣素作為骨質疏鬆治療藥，並認為小劑量阿侖磷酸鹽與雷洛昔芬司。石企作為骨質疏鬆的預防藥。二磷酸鹽類藥物副作用小、毒性低、安全，但一些含氮的二磷酸鹽，如阿侖磷酸鹽在口服時刺激食道較嚴重，可發生食道炎或有較輕的消化道反應困。美國食品和藥品管理局已經批准，公司的阿侖磷酸鹽製劑的追加適應證用於男性骨質疏鬆，這是第個獲得批准用於男性骨質疏鬆的藥物。迄今，福善美已獲得批准用於預防絕經後骨質疏鬆症及治療糖皮質激素引起的男性和女性骨質疏鬆症。利塞磷酸鹽、伊苯磷酸鹽和哇來磷酸鹽川是近年來開發出的新二磷酸鹽藥物圖，它們抵制骨吸收的作用較〕，除抑制骨礦物質丟失外，它們還可增加骨礦物質含量，減輕胃腸道不良反應，有廣闊的泣用前景。研究證明，阿侖磷酸鈉對男性骨質疏鬆症的療效與對絕經後女性骨質疏鬆症患者的療效接近，是目前惟一可以增加男性骨質疏鬆症患者骨質量的藥物，也是惟一批准既可用於骨質疏鬆症女性患者又可用於男性患者的藥物。哇來磷酸是異環型第三代雙磷酸鹽類藥物，其作用強度約為第二代雙磷酸鹽類藥物的倍。臨床研究表明川哇來磷酸在改善乳腺癌、肺癌、前列腺癌、多發性骨髓瘤等骨轉移併發症，控制病情，預防骨轉移併發症如病理性骨折、脊髓壓迫症、高鈣血症和提高患者生存質量等方面具有重要作用。目前臨床上用於輔助治療發生骨轉移的癌症患者，以緩解發生高鈣血症、骨痛和骨折危險還可用於預防惡性腫瘤引起的骨骼相關疾病，延緩骨轉移的發生。伊班磷酸鹽是目前第一個可直接靜脈注射而不易引起腎功能損害的雙磷酸鹽類藥物。與其他雙磷酸鹽類藥物相比，伊班磷酸鹽只需較低劑量即可產生相應的療效。其具有以下特點可以治療各種腫瘤相關或骨代謝異常引起的頑固性骨痛，顯著減少骨骼相關事件的發生靜脈注射負荷劑量伊班磷酸鹽療效顯著安全性和耐受性好具有口服和靜脈注射兩種劑型。

2雌激素替代療法

性激素替代療法對絕經後婦女骨質疏鬆症的預防套用至今有多年歷史。以往人群研究主要在絕經早期婦女中，以骨密度為觀察有效性的終點。雌激素抑制骨吸收、減少骨量丟失、增加脊柱骨密度達到一。已公認對骨質疏鬆症有預防作用。但雌激素預防骨折作用，以及雌激素、孕激素對許多其它組織包括乳腺、子宮、心血管的影響以及嚴重的較少發生的深靜脈栓塞等副作用，以往尚缺乏長期、前瞻性的試驗加以闡明。雌激素替代療法和性激素替代療法`在預防絕經後骨質疏鬆症正進一步探索安全有效的方案來預防骨折並權衡心血管病和乳腺癌的利弊，在雌激素替代療法中要嚴格挑選適應症，加強隨訪，以期減少風險。例如對無雌孕激素禁忌症的絕經後婦女，有更年期症狀或有泌尿道萎縮帶來的痛苦，及需要預防骨質疏鬆症者骨量低、有骨質疏鬆症高危因素可以短期使用性激素，等症狀消失後，應改用其它藥物。不主張長期套用來預防一些慢性病包括心血管病和骨質疏鬆症。

選擇性雌激素受體調節劑加過以優，是一種人工合成的非激素製劑可以與雌激素受體結合，選擇性地作用於不同組織的雌激素受體，在不同的靶組織分別產生類雌激素或抗雌激素作用。由於不同結構上的特點，產生了對不同受體親和力的不同，在組織中發揮的生物效應不同。①雷洛昔芬雌激素受體有高度親和力，對骨骼、脂肪和腦組織起雌激素受體激動作用，對子宮和乳腺起雌激素受體拮抗作用。年美國批准本品為防治骨質疏鬆症用藥，其可顯著提高骨量，有效調節過快的骨轉換率，防止健康及骨質疏鬆絕經婦女的骨質丟失，並可降低脊椎骨折發生率。由於是非街體類苯噢唾吩，雷洛昔芬對骨、脂肪代謝和腦組織有雌激素激動劑的活性，而對乳腺和子宮有雌激素拮抗劑的作用可降低骨質疏鬆症絕經婦女的骨折發生率。對雷洛昔芬過敏的患者和可能妊娠的婦女禁用，肝腎功能不全的患者應慎用。②巴多昔芬，可競爭性抑制一雌二醇與雌激素受體和的結合，對骨骼有雌激素激動劑活性，能改善脊椎和髓部的骨密度，故能顯著降低骨質疏鬆症絕經婦女的椎骨骨折風險。其主要適應證為預防和治療絕經期後骨質疏鬆症。巴多昔芬聯合雌激素可預防骨質丟失，且不會刺激乳腺或子宮。③拉索昔芬是目前為止所發現的最強效的之一，可更有效地改善絕經後婦女脊柱骨密度，拉索昔芬治療具有持續骨密度改善作用，並能較雷洛昔芬更顯著改善如骨再吸收和腰椎骨礦物密度等骨質參數。拉索昔芬較雷沼昔芬尚有更大程度減低患者的效能。該藥物的研發公司輝瑞製藥年在日美歐各個國家和地區同時進行上市申請，的藥物開發剛起步。目前一種有利於骨及心血管而不刺激子宮內膜及乳腺，不增加轟熱症狀的新型正在研製中。雌激素替代療法曾是緩解病症的首選方法，既可以抑制骨轉換，又可以減少破骨細胞數量和抑制其活性。長期以來雌激素一直被視為保護絕經後婦女的標準製劑。絕經後婦女通常需長期補充雌激素，但可能出現子宮內膜異常增生和乳腺癌等副作用。常用藥物有孕馬雌酮結合型雌激素，長效雌激素尼爾雌醇聯合安官黃體酮、雌二醇貼劑等。

3降鈣素

人體甲狀腺細胞分泌的降鈣素，能抑制破骨細胞活性，抑制骨消融，並能阻止多功能造血幹細胞轉變為破骨細胞，促使破骨細胞向成骨細胞轉化，從而削弱破骨細胞活性，其最大優點是止痛效果良好，是一個很強的抗吸收藥物。另外，降鈣素還可以增加尿鈣的排出，從而降低血鈣，但其降鈣的作用主要還是通過抑制骨溶解和骨吸收。降鈣素與嗎啡鎮痛效果的相似性以及它可以引起血漿日一內啡膚水平升高提示，降鈣素通過內源性阿片系統產生鎮痛效果。研究還提示，降鈣素可作用於中樞痛覺感受區的特異性受體，能抑制炎症介質前列腺素的合成，調節中樞痛覺信息的傳遞和感受。因此，降鈣素具有強有力的抗溶骨作用和顯著的鎮痛作用，能迅速減輕骨質疏鬆症引起的骨疼痛，顯著減少骨折的發生率。降鈣素是人體內正常分泌的調節鈣代謝的大激素之一，具有個胺基酸的多膚。其使用形式包括豬降鈣素及合成的人、鯉和鰻魚降鈣素。它是骨吸收的強力抑制劑在正常情況下，降鈣素對血鈣的作用很弱，當血鈣水平升高和骨轉換增高時，降鈣素的作用隨之加強，血漿鈣質升高，可使降鈣素的分泌增加倍。當高鈣血症時，降鈣素分泌增加，使骨鈣釋放人血和細胞外液的量減少，而血中鈣進入骨骼的過程仍繼續，維持正常平衡。破骨細胞中存在降鈣素受體，降鈣素可短時迅速抑制破骨細胞的活性，長期抑制其增殖，可使破骨細胞數量減少，從而達到抑制骨吸收，降低骨轉換的作用。不少學者都認為降鈣素能起到降低骨吸收作用。降鈣素還能有效地減輕骨質疏鬆性脊柱壓縮性骨折引起的骨痛，它的快速作用可以抑制破骨細胞活性，緩陵作用可以減少破骨細胞數量。有中樞性止痛、增加活性功能和改善鈣平衡的作用。套用鰻魚降鈣素治療老年骨質疏鬆引起脊柱骨折骨痛的患者，骨痛明顯減輕，效果較為確切。降鈣素與骨強度降鈣素通過直接與破骨細胞的受體結合，快速抑制破骨細胞的活性，從而發揮抑制骨吸收的作用。可以防止骨小梁斷裂、穿孔，增加高轉換型骨質疏鬆症的骨量及抑制低轉換率型骨質疏鬆症的骨量減少和維持骨量。但是，低轉換型骨質疏鬆症患者長期用藥，有導致新骨減少，陳舊骨相對增加，骨質變差的後果。對於高轉換率患者，骨量增加一年達到高峰，此後也存在同樣危險。因此，對高轉換率骨質疏鬆症患者可施行間歇給予降鈣素的限療法來反覆地進行抑制和解除治療吧此，對於正常或低轉換率型骨質疏鬆症應考慮促進骨形成製劑並用。降鈣素有強烈鎮痛作用。對於骨質疏鬆症引起的腰背部疼痛特別是椎體的急性骨折時的高轉換率骨質疏鬆症患者，該類製劑可作為首選藥物之一。降鈣素作用於神經中樞特異性受體，升高內啡膚水平，降鈣素阻止鈣離子進入神經細胞，抑制疼痛介質前列腺素的合成。但降鈣素長期套用會導致降鈣素受體的減少，必須在治療時注意。

4異黃酮衍生物

異黃酮衍生物依普黃酮胡可直接作用於骨，抑制骨吸收同時促進雌激素刺激甲狀腺釋放降鈣素，兼有雌激素和降鈣素的某些治療作用，但無二者的副作用。

骨吸收抑制劑為目前臨床最常用的抗骨質疏鬆藥物，其中雙膦酸鹽是第一種被推薦用於治療和預防絕經後骨質疏鬆的骨吸收抑制劑，但因其常引起胃腸道副反應並可導致下頜骨壞死、股骨骨折、心房纖顫等不良反應，導致患者用藥依從性欠佳。雖然第三代雙膦酸鹽類藥物的半衰期更長、抑制骨吸收作用更強，間斷給藥方式可使臨床套用更為方便，但新型抗骨質疏鬆藥物仍需進一步探索。目前臨床骨吸收抑制劑的套用遠勝於骨形成刺激劑，但檢測臨床骨質疏鬆患者的骨生化指標提示，成骨細胞功能和數量減低及破骨細胞功能和數量增加

在個體骨質疏鬆的發病機制中占有不同的主導地位，因此，骨質疏鬆的個體化治療及用藥的合理搭配仍有待進一步研究。目前新型抗骨質疏鬆藥物種類繁多，但大多尚處於實驗階段，機體副作用仍不確定，故未來仍需進一步深入研究出高療效、低副作用的抗骨質疏鬆藥以套用於臨床。