托特羅定

托特羅定

托特羅定其化學式為2-[3-[二(1-甲基乙基)氨基]-1-苯丙基]-4-甲基苯酚,分子量為325.48800,常溫下密度為0.893 g/mL。臨床上用於膀胱過度興奮引起的尿頻、尿急或緊迫性尿失禁等症狀的治療。

基本介紹

  • 中文名:托特羅定
  • 外文名:Tolterodine
  • CAS號:124937-51-5
  • 分子式:C22H31NO
化合物簡介,基本信息,物化性質,安全信息,毒理學數據,分子結構數據,合成方法,用途,劑型,藥理作用,藥代動力學,適應證,禁忌證,注意事項,孕婦及哺乳期婦女用藥:,兒童用藥:,不良反應,用法用量,藥物相互作用,

化合物簡介

基本信息

中文名稱:托特羅定
中文別名:氘代托特羅定-d14;-2-[3-[二(1-甲基乙基)氨基]-1-苯丙基]-4-甲基苯酚;(R)-2-[3-(二異丙胺基)-1-苯丙基]-4-甲基苯酚;6-?-2-[3-(二異丙胺基)-1-苯丙基]-4-甲基苯酚;
英文名稱:tolterodine
英文別名:Tolterodine L-tartrate;TOLTERODINE TARTRATE;
CAS號:124937-51-5
分子式:C22H31NO
結構式:
托特羅定
分子量:325.48800
精確質量:325.24100
PSA:23.47000
LogP:5.34140

物化性質

密度:0.893g/mLat 25°C(lit.)
沸點:66-67°C10mm Hg(lit.)
閃點:154°F
折射率:n20/D 1.4536(lit.)
蒸汽壓:2.02E-09mmHg at 25°C

安全信息

符號:GHS06;GHS08
信號詞:危險
危害聲明:H301; H361
警示性聲明:P281; P301 + P310
危險品運輸編碼:1987
WGK Germany:2
危險類別碼:R22
安全說明:S36/37/39
危險品標誌:Xn; Xi

毒理學數據

酒石酸托特羅定:雄性小鼠靜脈注射LD50:10~20mg/kg

分子結構數據

1、 摩爾折射率:98.34
2、 摩爾體積(cm/mol):307.8
3、 等張比容(90.2K):768.5
4、 表面張力(dyne/cm):38.8
5、 極化率(10-24cm3):38.98

合成方法

反式內桂酸(100g,675mmol)加到反應瓶中,加入預熱到60℃的對甲苯酚(76.6g,708mmol),然後加入濃硫酸(13.0ml,243mmol)。加畢,馬上加熱到122.5℃,然後在120~125℃攪拌至反應完全,約6h。冷卻至100℃,傾入預熱過的分液漏斗。分出下層酸層,加入280ml甲苯、50ml水和10ml47%的碳酸鉀溶液。如有需要,可用47%的碳酸鉀將水層的狆犎值調至5~8。分出有機層,用50ml水洗,減壓濃縮至大約150ml。加入350ml異丙醇,濃縮至剩350ml。加入150ml異丙醇,濃縮至剩350ml。再加入150ml異丙醇,再濃縮至剩350ml。在快速攪拌下冷卻至30~40℃,使形成結晶,並繼續攪拌。然後冷卻至0~5℃,並保持1h。過濾收集結晶,用0~5℃的200ml異丙醇分批洗,如最終的洗液仍有顏色,則繼續洗,直至洗液無色。在60℃和減壓下乾燥,得3,4-二氫-6-甲基-4-苯基-2H-苯並吡喃-2-酮,熔點83~85℃。3,4-二氫-6-甲基-4--苯基-2H-苯並吡-2-酮(100.0g,420.2mmol)加到500ml甲苯中,冷至-21℃和在氮氣保護下,在2h中緩慢加入二異丁基氫鋁的甲苯溶液(DIBAL,1.5mol/L,290ml,435mmol),並維持反應溫度為-20~-25℃。當反應完全後,在-20~-25℃加入45ml乙酸乙酯。然後加入500ml
23%的檸檬酸,所成溶液在45~50℃攪拌1h(或在20~25℃攪拌過夜)。分出有機層,用2×300ml水洗後,減壓濃縮至剩250ml.加入500ml甲醇,再濃縮至250ml,重複操作。然後濃縮至油狀物,靜置結晶,得到3,4-二氫-6-甲基-4-苯基-2H-苯並吡喃-2-醇,直接用於下步反應。100g3,4-二氫-6-甲基-4-苯基-2H-苯並吡喃-2-醇在500ml醇的溶液,在氮氣保護下,緩慢加入22g5%的鈀-炭(1-5mmol)。加入二異丙胺(147.0ml,1.05mol),在0.32~0.35MPa和48℃下加氫至完全。通常反應約10h,也可反應過夜。冷卻,移出反應器,再用150ml甲醇清洗反應器。清洗液和反應液合併,過濾,濾液濃縮,再加入乙酸乙酯至700ml,加熱至55℃。在15mol中,加入52.5ml濃鹽酸。緩慢冷卻至-15~-20℃,並保持1h。過濾收集固體,真空乾燥過夜,得鹽酸托特羅定,熔點199~201℃。
托特羅定

用途

毒蕈鹼受體拮抗劑。用於治療由膀胱刺激而引起的小便失禁、尿頻和尿急等症狀。

劑型

1mg,2mg;
酒石酸托特羅定膠囊:2mg;
酒石酸托特羅定緩釋膠囊:2mg,4mg。

藥理作用

本藥為競爭性M膽鹼受體阻滯劑,對M膽鹼受體有高度特異性,對其他神經遞質的受體和潛在的細胞靶點(如鈣通道)的作用或親和力較弱。有試驗表明:本藥對膀胱的選擇性高於唾液腺。

藥代動力學

托特羅定口服後吸收迅速,用於治療尿失禁1h可起效,持續時間約5h。口服即釋劑的達峰時間為1~3h,口服緩釋劑的達峰時間為2~6h。口服2mg,達峰時間約2.5h,血藥濃度峰值(cmax)為2.5μg/L,曲線下面積(AUC)為11.8(μg·h)/L。在1~4mg劑量範圍內,托特羅定的血藥濃度峰值及曲線下面積與劑量呈線性關係。托特羅定口服生物利用度為77%,因首關消除顯著,絕對生物利用度為30%~40%(範圍為10%~74%)。進食對托特羅定吸收影響較小。托特羅定蛋白結合率較高,游離藥物濃度平均為(3.7±0.13)%,分布容積約113L。主要在肝臟經細胞色素P450(CYP)2D6同工酶代謝,生成具有托特羅定相似藥理學特性的5-羥甲基代謝物(DD01),進一步的代謝將產生5-羧酸和N-脫烷基5-羧酸代謝物。約77%藥物經腎臟排泄,約17%藥物經糞便排出,尚不清楚托特羅定是否經人乳分泌。原形藥物的排泄率不到給藥量的1%,5%~14%以活性DD01回收,尿液中回收的羧基代謝物和去烷基代謝物分別為51%和29%。靜脈給藥的總體清除率為9.5~45L/h,口服給藥的總體清除率為5.7L/(kg·h)。托特羅定消除半衰期為2~3h,DD01的消除半衰期為3~4h。給藥24h內大部分藥物自人體排出,重複給藥無蓄積性。

適應證

用於膀胱過度興奮引起的尿頻、尿急或緊迫性尿失禁等症狀的治療。

禁忌證

1.對托特羅定過敏者。
2.尿瀦留者。
3.胃瀦留者。
4.未經控制的窄角型青光眼患者。
5.重症肌無力患者。
6.嚴重潰瘍性結腸炎患者。
7.中毒性巨結腸患者。

注意事項

1.(1)有膀胱出口梗阻等尿瀦留風險者。(2)有幽門狹窄等胃瀦留風險者。(3)肝功能不全者。(4)腎功能不全者。(5)自主性神經疾病患者。(6)食管裂孔疝患者。
2.藥物對兒童的影響 兒童用藥的安全性和有效性尚未確定,不推薦兒童使用托特羅定。
3.藥物對妊娠的影響 動物實驗表明大劑量藥物可引起胎仔體重減輕,增加死胎及畸胎的發生率,孕婦應慎用托特羅定。美國藥品和食品管理局(FDA)對托特羅定的妊娠安全性分級為C級。
4.藥物對哺乳的影響 動物實驗表明托特羅定可經老鼠乳汁排泄,尚不清楚是否經人乳分泌。哺乳婦女用藥應暫停哺乳或避免服用托特羅定。
5.用藥前後及用藥時應當檢查或監測 (1)膀胱內壓。(2)常規血液生化學檢查。(3)心率及收縮壓(尤其是有心血管疾患者)。
6.托特羅定可致視力模糊,影響反應時間,用藥期間駕駛車輛、操作機器、進行危險作業者應引起注意。
7.藥物過量所致嚴重不良反應包括眼調節失調和排尿困難等,可予洗胃及活性炭治療。藥物過量可予對症處理:(1)嚴重的中樞抗膽鹼作用(如幻覺、嚴重的興奮狀態),可予毒扁豆鹼治療。(2)驚厥或明顯的興奮狀態,可予苯二氮卓類藥物治療。(3)呼吸功能失調可予人工呼吸。(4)心動過速時可予β-腎上腺素受體阻斷藥。(5)尿瀦留時可予插導尿管。(6)瞳孔放大時可予毛果芸香鹼滴眼,或將病人置於暗室。
8.用藥時間超過6個月者應考慮是否需進一步治療。

孕婦及哺乳期婦女用藥:

孕婦慎用本品,哺乳期間服用本品應停止哺乳。

兒童用藥:

尚無兒童用藥經驗,不推薦兒童使用。

不良反應

1.(1)口乾。(2)胃腸道:消化不良、便秘、腹痛、脹氣、嘔吐。(3)眼:眼乾、視物模糊。(4)皮膚:皮膚乾燥。(5)精神神經系統:嗜睡、神經過敏、感覺異常、頭痛。
2.少見(<1/100)的不良反應 (1)自主神經系統:調節失調。(2)胸痛。
3.偶見(<1/1000)的不良反應 (1)過敏反應。(2)泌尿系統:尿瀦留。(3)中樞神經系統:精神錯亂。

用法用量

1.成人常規劑量:口服給藥,初始劑量為一次2mg,一天2次,視病人反應及耐受程度,可減量至一次1mg,一天2次。
2.成人肝功能不全時劑量:肝功能損害者,推薦劑量為一次1mg,一天2次。
3.成人其他疾病時劑量:正在服用CYP3A4抑制劑者,推薦劑量為一次1mg,一天2次。

藥物相互作用

1.托特羅定與CYP3A4強效抑制劑,如大環內酯類抗生素(紅黴素、克拉黴素)、抗真菌藥物(酮康唑、咪康唑、伊曲康唑)及蛋白酶抑制劑(環孢素、長春鹼)等合用,可能抑制CYP3A4介導的托特羅定代謝活性,致代謝功能不良患者的血藥濃度增加,潛在藥物過量的風險,故不建議兩者合用,必須合用時應注意調整劑量。
2.健康個體合用托特羅定與華法林未見明顯相互作用,但有兩者合用引起國際標準化比值(INR)升高的報導,出血風險增加,可能與競爭由CYP3A4介導的代謝有關,合用時應注意調整劑量。
3.氟西汀可減少托特羅定的代謝,使托特羅定曲線下面積增加,活性代謝物的血藥濃度峰值及曲線下面積下降,但臨床意義不明顯,兩者合用無需調整劑量。
4.托特羅定可降低甲氧氯普氯普胺和西沙必利的胃動力作用。
5.未見托特羅定與複方口服避孕藥(左炔諾孕酮/炔雌醇)的相互作用。食物對托特羅定生物利用度的影響不明顯。

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