富馬酸伏諾拉生片是天津武田藥品有限公司生產的藥品。
基本介紹
- 中文名：富馬酸伏諾拉生片
- 外文名：vonoprazan fumarate tablets
- 所屬品牌：沃克
藥品說明書信息,藥品名稱,成份,性狀,適應症,規格,用法用量,不良反應,禁忌,注意事項,孕婦及哺乳期婦女用藥,兒童用藥,老年用藥,藥物相互作用,藥物過量,藥理毒理,藥代動力學,貯藏,包裝,有效期,藥監局備案信息,
藥品說明書信息
藥品名稱
通用名稱：富馬酸伏諾拉生片
商品名：沃克（Vocinti）
英文名：Vonoprazan Fumarate Tablets
漢語拼音：Fumasuan Funuolasheng Pian
成份
化學結構式：
化學結構式
分子式：C17H16FN3O2S·C4H4O4
分子量：461.46
性狀
10mg：本品為淺黃色薄膜衣片，除去包衣後顯白色。
20mg：本品為淺紅色薄膜衣片，除去包衣後顯白色。
適應症
規格
（1）10mg；
（2）20mg
用法用量
口服。成人每日1次，每次20mg。大部分患者通常4周可獲益，如果療效不佳，療程最多可延長至8周。
不良反應
下表列出了本品國內外臨床試驗期間報告的不良反應。發生頻率分類使用以下慣例並依據國際醫學科學組織委員會（CIOMS）指南：十分常見（≥1/10）；常見（≥1/100至<1/10）；偶見（≥1/1,000至<1/100）；罕見（≥1/10,000至< 1/1,000）；十分罕見（<1/10,000）；不詳（無法根據可用數據進行估計）。
發生頻率/系統器官分類 | 十分常見 | 常見 | 偶見 | 罕見 |
胃腸道疾病 | -- | 腹瀉 便秘 | 噁心 腹脹 | -- |
檢查值 | -- | -- | γ-谷氨醯轉移酶升高 天門冬氨基轉移酶（AST）升高 丙氨酸氨基轉移酶（ALT）升高 鹼性磷酸酶（ALP）升高 乳酸脫氫酶（LDH）升高 | -- |
神經系統疾病 | -- | -- | 頭痛 | -- |
皮膚和皮下組織疾病 | 皮疹 | |||
其他 | -- | -- | 水腫 嗜酸性粒細胞增多 | -- |
上市後經驗
以下是在上市後觀察到的但上文未包括的不良反應，頻率未知。
禁忌
1. 對本品中任何成份過敏的患者禁用。
注意事項
1. 肝毒性：臨床試驗中已經報告了肝功能異常（包括肝損傷）。上市後也已收到了此類報告，其中許多發生在治療開始後不久。應進行密切觀察，如有肝功能異常證據或出現提示肝功能不全的體徵或症狀，應採取包括停藥在內的適當措施。
2. 伏諾拉生會導致胃內pH升高，因此不建議本品與吸收依賴於胃內pH的藥物同服（參見【禁忌】、【藥物相互作用】）。
3. 服用本品有可能掩蓋胃惡性腫瘤的症狀，開始使用本品前應先排除惡性腫瘤的可能。
4. 多項國外開展的觀察性研究（主要涉及住院患者）報告在接受質子泵抑制劑治療的患者中，艱難梭菌所引起的胃腸道感染風險增加。偽膜性結腸炎可能是根除幽門螺旋桿菌時合併使用了抗生素。如果出現異常疼痛或頻繁腹瀉，應採取包括停藥在內的適當措施。
6. 治療時應密切觀察疾病進程，並根據疾病情況使用最低必要治療劑量。
8. 已有研究報導，長期給予本品期間曾觀察到良性胃息肉。
孕婦及哺乳期婦女用藥
注意，除非認為預期的治療獲益超過任何可能的風險，否則妊娠或可能妊娠的患者不應服用伏諾拉生。
哺乳期
建議在哺乳期避免服用伏諾拉生，必須給藥時，應首先停止哺乳。
兒童用藥
未進行該項試驗且無可靠參考文獻。
老年用藥
由於老年患者的整體生理機能（如肝腎功能）下降，因此，老年患者應慎用本品。
藥物相互作用
伏諾拉生會導致胃內pH升高，提示對於胃內pH是口服生物利用度重要決定因素的藥物，伏諾拉生可能影響其吸收。伏諾拉生不應與阿扎那韋、利匹韋林同服，應謹慎與奈非那韋、伊曲康唑、酪氨酸激酶抑制劑（吉非替尼、尼洛替尼、厄洛替尼）同服，因為這些藥物的作用可能減弱。伏諾拉生應謹慎與地高辛、甲基地高辛同服，因為這些藥物的作用可能會增強。
藥物過量
尚未進行本項研究，目前尚無關於過量使用本品的文獻報導。
伏諾拉生不能通過血液透析除去。如果發生用藥過量，應給予對症的和支持性的治療。
藥理毒理
毒理研究
伏諾拉生劑量在30、100、300mg/kg/日時，對雄性或雌性大鼠生育力及早期胚胎髮育未見影響。≥100mg/kg/日劑量下親代動物可見母體毒性，包括300mg/kg/日劑量下4/20隻雄性動物死亡，瞳孔散大、顫抖、俯臥位、外陰被毛髒污、活動減少、紅色流涕及血淚、體重減輕及攝食量減少；100mg/kg/日劑量下瞳孔散大。對雄性和雌性動物母體毒性的NOAEL為30mg/kg/天，對生殖功能和早期胚胎髮育的NOAEL為≥300mg/kg/天。
大鼠胚胎-胎仔發育毒性試驗中，伏諾拉生劑量達100mg/kg/日未見發育毒性，300mg/kg/日劑量下可見發育毒性，包括胎仔體重降低及尾椎數減少、尾畸形、肛門狹窄、膜部室間隔缺損及鎖骨下動脈起源異常等外表及內臟異常發生率增加。≥100mg/kg/日劑量下可見母體毒性，包括300mg/kg/日劑量下1/20隻動物死亡，瞳孔散大、顫抖、俯臥位、糞量減少、被毛污穢和流涎；≥100mg/kg劑量母體體重增長減慢、攝食量偏低。兔胚胎-胎仔發育毒性試驗中，伏諾拉生劑量在3、10、30mg/kg/日時，對胚胎-胎仔未見影響。≥10 mg/kg/日劑量下可見母體毒性，包括糞便減少、體重或體重增加減少、攝食量減少；30mg/kg/日劑量下可見2隻雌兔流產，1隻母兔整窩胎仔死亡。
大鼠圍產期毒性試驗中，劑量達10mg/kg/日未見對母體和F1子代發育的明顯影響。100mg/kg/日劑量下可見母體和胎仔毒性，對胎仔的影響包括體重降低、出生後第4天肝臟有尾狀葉變色（白色和黑色）。≤100mg/kg/日劑量對F2代幼仔中的生存期、發育或生長均未見異常影響。伏諾拉生及其代謝產物可通過乳汁分泌，並可通過胎盤屏障。
小鼠2年致癌性試驗中，灌胃給予伏諾拉生0.6、20、60、200mg/kg/日。在伏諾拉生200mg/kg/日劑量下存活率下降，雄性存活動物數不足20隻時（第88周）開始停藥，不足15隻時（第90周）對所有存活動物實施提前剖檢。在≥6mg/kg/日劑量下雄性動物及≥60mg/kg/日劑量下雌性動物中，可見胃神經內分泌細胞腫瘤，200mg/kg/日劑量下可見胃腺瘤；≥20mg/kg/日劑量下雄性動物及≥60mg/kg/日劑量下雌性動物可見肝細胞腺瘤；≥60mg/kg/日劑量下雄性動物及200mg/kg/日劑量下雌性動物可見肝細胞癌。
大鼠2年致癌性試驗中，灌胃給予伏諾拉生5、15、50、150 mg/kg/日，≥5mg/kg/日劑量下可見胃神經內分泌細胞腫瘤，≥50mg/kg/日劑量下可見肝細胞腫瘤，50和150mg/kg/日劑量下分別可見1隻雄性動物肝膽管細胞腺瘤和3隻雄性動物肝膽管細胞癌。
藥代動力學
1.單次給藥條件下的藥代動力學
下表列出了在空腹和餐後接受單次給予伏諾拉生20mg的健康成年男性受試者中伏諾拉生的藥代動力學參數（均值±S.D.）。
劑量條件 | 中國人（平行試驗設計） | 日本人（交叉試驗設計） | ||
空腹（n=11） | 餐後（n=10） | 空腹（n=12） | 餐後（n=12） | |
Tmax(h) | 2.0（0.75, 4.0） | 2.5（0.75, 4.0） | 1.5（1.0, 3.0） | 3.0（1.0, 4.0） |
Cmax(ng/mL) | 18.2±4.5 | 25.2±10.0 | 24.3±6.6 | 26.8±9.6 |
t1/2z(h) | 7.0±1.0 | 7.1±0.7 | 7.7±1.0 | 7.7±1.2 |
AUC∞ (h·ng/mL) | 188.1±43.1 | 226.8±67.1 | 225.3±71.9 | 241.8±73.5 |
2. 連續給藥條件下的藥代動力學
健康成年男性受試者每日一次接受伏諾拉生10mg或20mg，連續給藥7天，AUCτ,ss和C max,ss隨著劑量的增加而成比例地增加，並在給藥第5天達到穩態。日本人群在給藥後第3天達到穩態。此外，伏諾拉生的藥代動力學不具有時間依賴性。下表給出了給藥第7天伏諾拉生的藥代動力學參數（均值±S.D.）。
中國人 | 日本人 | ||||
劑量 | 10mg QD（n=12） | 20mg QD（n=11） | 20mg BID（n=10） | 10mg QD（n=9） | 20mg QD（n=9） |
Tmax,ss (h) | 1.50 （0.75, 3.02） | 2.00（0.75, 3.00） | 3.00（0.75, 4.00） | 1.5（0.75, 3.0） | 1.5（0.75, 3.0） |
Cmax,ss (ng/mL) | 11.0±3.49 | 23.4±6.14 | 37.9±10.9 | 12.0±1.8 | 23.3±6.6 |
t1/2z (h) | 7.6±1.3 | 7.6±0.7 | 5.3±1.0 | 7.0±1.6 | 6.1±1.2 |
AUCτ,ss(h·ng/mL) | 93.9±28.1 | 213±57.2 | 273±71.8 | 79.5±16.1 | 151.6±40.3 |
Tmax表示為中位數（最小值和最大值）
3. 蛋白結合率
4. 代謝
（1）伏諾拉生主要通過肝臟藥物代謝酶CYP3A4進行代謝，部分通過CYP2B6、CYP2C19和CYP2D6進行代謝。伏諾拉生還通過磺基轉移酶SULT2A1進行代謝（體外）。
（2）伏諾拉生在體外表現出針對CYP2B6、CYP2C19和CYP3A4/5的時間依賴性抑制作用。此外，伏諾拉生針對CYP1A2顯示出了輕微的濃度依賴性誘導效應，而對CYP2B6和CYP3A4/5則幾乎無任何誘導作用（體外）。
5. 排泄
6. 肝功能障礙患者的藥代動力學
比較肝功能正常受試者與輕度、中度和重度肝功能障礙患者的伏諾拉生藥代動力學作用的國外臨床試驗顯示，受試者接受伏諾拉生20mg後，輕度、中度和重度肝功能障礙患者的AUC∞和Cmax分別為肝功能正常受試者的1.2～2.6倍以及1.2～1.8倍。
7. 腎病患者的藥代動力學
比較腎功能正常受試者與輕度、中度和重度腎功能障礙患者以及終末期腎病（ESRD）患者的伏諾拉生藥代動力學作用的國外臨床試驗顯示，受試者接受伏諾拉生20mg給藥後，輕度、中度和重度腎功能障礙患者的AUC∞和Cmax分別為腎功能正常受試者的1.3～2.4倍以及1.2～1.8倍，顯示伏諾拉生的暴露量隨著腎功能的降低而升高。ESRD患者的AUC∞和Cmax分別為腎功能正常患者的1.3倍和1.2倍。
8. 藥物相互作用
（1）伏諾拉生和克拉黴素合併用藥的藥代動力學
（2）伏諾拉生、阿莫西林水合物和克拉黴素合併用藥的藥代動力學
此項藥物相互作用研究中，健康成年男性受試者接受伏諾拉生20mg 與阿莫西林水合物750mg（效價）和克拉黴素400mg（效價）合併用藥，每日兩次，持續7天，研究顯示原型阿莫西林的藥代動力學並未受到影響，但伏諾拉生的AUC（0-12）和Cmax分別增高了1.8倍和1.9倍，原型克拉黴素的AUC（0-12）和Cmax分別增高了1.5倍和1.6倍。
此項藥物相互作用研究中，健康成年男性受試者接受伏諾拉生40mg 與阿司匹林100mg或NSAID（洛索洛芬鈉60mg，雙氯芬酸鈉25mg或美洛昔康10mg）合併給藥，研究結果顯示，低劑量阿司匹林或NSAID對伏諾拉生的藥代動力學並無明確影響，伏諾拉生對低劑量阿司匹林或NSAID的藥代動力學亦無明確影響。
貯藏
30℃以下密閉保存。
包裝
鋁塑泡罩包裝，7片/盒；10片/盒；14片/盒。
有效期
36個月
藥監局備案信息
註冊證號 國藥準字J20200011
原註冊證號 H20190065H20201005
分包裝批准文號 國藥準字J20200011
公司名稱（英文） Takeda Pharmaceutical Company Limited
地址（英文） 1-1,Doshomachi 4-Chome,Chuo-ku,Osaka 540-8645, Japan
國家/地區（中文） 日本
國家/地區（英文） Japan
產品名稱（中文） 富馬酸伏諾拉生片
產品名稱（英文） vonoprazan fumarate tablets
商品名（中文） 沃克
劑型（中文） 片劑
規格（中文） 按C17H16FN3O2S·C4H4O4計 20mg
包裝規格（中文） 7片/盒，10片/盒，14片/盒
生產廠商（英文） Takeda Pharmaceutical Company Limited, Hikari Plant
廠商地址（英文） 4720,Takeda, Mitsui,Hikari,Yamaguchi 743-8502, Japan
廠商國家/地區（中文） 日本
廠商國家/地區（英文） Japan
分包裝企業名稱 天津武田藥品有限公司
分包裝企業地址 天津市西青區興華道11號
