尼洛替尼

尼洛替尼（Nilotinib），別名尼羅替尼，是一種灰白色固體的化學品。分子式為C₂₈H₂₂F₃N₇O，分子量為529.51600。尼羅替尼為抗腫瘤藥，臨床上主要用於治療對格列衛（伊馬替尼）耐藥的慢性粒細胞性白血病。

基本介紹

• 中文名：尼洛替尼
• 外文名：nilotinib 
• CAS號：641571-10-0
• 分子式：C28H22F3N7O
• 分子量：529.51600

基本信息

中文名稱：尼羅替尼

英文名稱：nilotinib

英文別名：Nilotinib,AMN107,Tasigna; Nilotinib(AMN 107); its intermediates; AMN 107; Nilotinib (AMN-107)

CAS號：641571-10-0

分子式：C₂₈H₂₂F₃N₇O

化學結構：

分子量：529.51600

精確質量：529.18400

PSA：97.62000

LogP：6.50180

物化性質

外觀與性狀：灰白色固體

密度：1.36 g/cm³

折射率：1.65

儲存條件：-20°C Freezer

尼洛替尼藥品相關信息

尼洛替尼的來由

尼洛替尼是由伊馬替尼的分子結構改進而來的，對BCR-ABL激酶 活性有更強的選擇性，對酪氨酸激酶的抑制作用較伊馬替尼強30倍，可抑制對伊馬替尼耐藥的BCR-ABL突變型的激酶活性。同時還能抑制KIT和PDGFR激酶活性。

尼洛替尼的藥理作用

每天服用兩次，尼洛替尼可以通過靶向性地作用於Bcr-Abl蛋白，來抑制含有異常染色體的癌細胞的產生。

尼洛替尼的藥動學

CML患者接受尼羅替尼50一1 200 mg qd或400～600 mg bid治療，其達峰時間為3 h，連續給藥8 d，血藥濃度達穩態，400mg bid的穩態C.為3．6 wmol·L～；消除半衰期為15 h，穩態AUC比首次給藥大2倍(qd)和3．8倍(bid)。尼羅替尼的主要代謝途徑為氧化和羥基化，在血清中主要以原藥形式存在，其代謝產物無生物活性。健康志願者接受單劑量的尼羅替尼後，超過90%的本品在7 d內通過糞便排泄，其中69%為藥物原形。

尼洛替尼的臨床研究

在臨床試驗中，使用Tasigna治療後，42%的對格列衛耐藥的慢性期費城染色體陽性（Ph+）CML患者會出現異常染色體減少或者消失的情況；而在處於加速期的患者 中，也有31%的患者能夠獲得同樣的效果。

基於一項關鍵的II期臨床研究設計評價尼羅替尼口服製劑對抗甲磺酸伊馬替尼或以其治療明顯出現毒性緩慢期和加速期Ph+CML患者的臨床試驗所產生的積極結果:有效率高、耐受性好、安全性可管理。瑞士在全世界範圍內首次批准諾華公司的強效和新穎的靶向治療藥尼羅替尼口服片劑(商品名：Tasigna)上市，用於治療對甲磺 酸伊馬替尼(商品名：Glivec)治療無效或不能耐受威脅生命的血癌慢性粒細胞白血病(CML)。

藥物相互作用

在體外，尼羅替尼是CYP3A4，CYP2C8，CYI>2C9，CYP2D6和UGTlAl競爭性抑制劑，能使由這些酶消除的藥物濃度升高。本品由CYP3A4代謝，CYP3A4的強抑制劑或誘導劑可顯著升高或降低尼羅替尼的濃度。本品還是P-糖蛋白的底物，當本品與抑制P-糖蛋白的藥物合用時，尼羅替尼的血藥濃度可能會增加。

劑量規格

尼羅替尼300mg/片，400mg/片。

具體藥品品種信息

【藥品名稱】:達希納

結構式

【通 用 名】:尼洛替尼

【達希納生產企業】:Novartis Pharma Stein AG

【達希納規格】:200mg*28粒

強效精準的第二代酪氨酸激酶抑制劑，有效治療產生耐藥的或不耐受的慢性髓性白血病患者。

在對現有治療產生耐藥的或者不耐受的費城染色體陽性慢性髓性白血病患者中，達希納的緩解率可達49% 。不會出現使用格列衛時出現的毒性反應。達希納是一種新型的靶向腫瘤治療藥物，它對那些產生格列衛（伊馬替尼）耐藥或者不能耐受的慢性粒細胞白血病（CML）患者療效顯著。每天服用兩次，達希納（尼洛替尼）可以通過靶向性地作用於bcr-abl蛋白，來抑制含有異常染色體的癌細胞的產生。bcr-abl蛋白是由含有異常的費城染色體的細胞產生的，在患有CML的患者中，這種蛋白質被認為是致癌白細胞過度增殖的一個重要因素。

研發歷程

慢性粒細胞白血病是四種最常見的白血病之一，在世界上所有的白血病病例中大約占15%。如果不治療，CML將在三到五年的時間裡，從初期（慢性期）經過一個過渡期（加速期）發展到急變期，從而迅速致命。而對於慢性粒細胞白血病患者，諾華公司2001年推出的格列衛（Gleevec）具有很好的療效。該藥通過攻擊CML癌症細胞中的異常蛋白質bcr-abl來進行治療的。但諾華認為格列衛還有改進的空間，終於研製出格列衛的更新產品——達希納（尼洛替尼，Tasgina）。達希納能更有效針對誘發癌症的bcr-abl基因及其變異基因。達希納（尼洛替尼）的作用機理　諾華公司基於對格列衛（伊馬替尼）bcr-abl複合物晶體結構的了解，合理設計了一種針對bcr-abl耐藥突變的新型abl激酶抑制劑，在甲基哌啶部分加入新的結合基團，同時保留一個酞胺藥效基團以保持對G1u286和AsP381的H鍵相互作用。這就是達希納（尼洛替尼），是一種高親和力的以氨基嘧啶為基礎的ATP競爭性抑制劑。體外研究顯示，能夠選擇性抑制bcr-aLl自磷酸化，降低野生型bcr-aLl和格列衛耐藥突變細胞的增殖和發育能力。達希納（尼洛替尼）的使用效果　採用達希納（尼洛替尼）治療對於大多數晚期CML患者都是有效的。對於加速期的患者，總體血液學反應率（白細胞計數正常化）為72%，而細胞遺傳學反應率（Ph染色體減少或消失）為48%。在急變期患者中，這兩種反應率分別為39%和27%。

Ⅱ期臨床研究表明，達希納（尼洛替尼）對46%的具有格列衛抗藥性的病人有效，且副作用更小，通常不會出現使用格列衛治療時常見的毒性反應（例如液體瀦留、體表水腫、體重增加）。達希納（尼洛替尼）的不良反應　研究人員認為，達希納（尼洛替尼）在總體上可以被很好地耐受。其常見的不良事件包括骨髓抑制、一過性血間接膽紅素升高症和皮疹。此外，研究人員還觀察到，使用達希納通常不會出現格列衛（伊馬替尼）治療時常見的毒性反應（例如液體瀦留、體表水腫、體重增加），或者極罕見的胸腔和心包積液。