安理申（鹽酸多奈哌齊片），適應症為輕度或中度阿爾茨海默病症狀的治療。
基本介紹
- 藥品名稱：安理申?
- 藥品類型：處方藥、醫保工傷用藥
- 用途分類：腦代謝改善及促智藥
成份,性狀,適應症,規格,用法用量,不良反應,禁忌,注意事項,孕婦及哺乳期婦女用藥,兒童用藥,老年用藥,藥物相互作用,藥物過量,藥理毒理,藥代動力學,貯藏,包裝,有效期,執行標準,批准文號,生產企業,核准日期,修訂日期,
成份
本品主要成份為：鹽酸多奈哌齊
其化學名稱為：(±)-2-[(l-benzylpiperidin-4-yl)methyl]-5，6-dimethoxyindan-1-one monohydrochloride
其結構式為：
分子式：C24H29NO3·HCl
分子量：415.96
其化學名稱為：(±)-2-[(l-benzylpiperidin-4-yl)methyl]-5，6-dimethoxyindan-1-one monohydrochloride
其結構式為：
分子式：C24H29NO3·HCl
分子量：415.96
性狀
本品為薄膜衣片，除去薄膜衣後顯白色。
適應症
輕度或中度阿爾茨海默病症狀的治療。
規格
（1）5mg （2）10mg
用法用量
口服。
1.成年人/老年人：初始治療用量一日一次，一次1片（以鹽酸多奈哌齊計5mg）。鹽酸多奈哌齊應於晚上睡前口服。一日5mg的劑量應至少維持一個月，以評價早期的臨床反應，及達到鹽酸多奈哌齊穩態血藥濃度。一日5mg治療一個月，並做出臨床評估後，可以將鹽酸多奈哌齊的劑量增加到一日一次，一次2片（以鹽酸多奈哌齊計10mg）。
推薦最大劑量為10mg。大於一日10mg的劑量未做過臨床試驗。停止治療後，鹽酸多奈哌齊的療效逐漸減退。中止治療無反跳現象。
2.肝/腎功能不全
對於腎功能及輕至中度肝功能不全者，鹽酸多奈哌齊的消除不受影響，故服用方法與正常人相似。
對於輕至中度肝功能不全患者，由於可能的影響（見藥代動力學），建議根據個體耐受度適當調整劑量。對於嚴重肝功能不全患者目前尚無資料。
1.成年人/老年人：初始治療用量一日一次，一次1片（以鹽酸多奈哌齊計5mg）。鹽酸多奈哌齊應於晚上睡前口服。一日5mg的劑量應至少維持一個月，以評價早期的臨床反應，及達到鹽酸多奈哌齊穩態血藥濃度。一日5mg治療一個月，並做出臨床評估後，可以將鹽酸多奈哌齊的劑量增加到一日一次，一次2片（以鹽酸多奈哌齊計10mg）。
推薦最大劑量為10mg。大於一日10mg的劑量未做過臨床試驗。停止治療後，鹽酸多奈哌齊的療效逐漸減退。中止治療無反跳現象。
2.肝/腎功能不全
對於腎功能及輕至中度肝功能不全者，鹽酸多奈哌齊的消除不受影響，故服用方法與正常人相似。
對於輕至中度肝功能不全患者，由於可能的影響（見藥代動力學），建議根據個體耐受度適當調整劑量。對於嚴重肝功能不全患者目前尚無資料。
不良反應
最常見的不良反應有腹瀉、肌肉痙攣、乏力、噁心、嘔吐和失眠。
下面按不良反應發生的器官、系統及發生的頻率列出來一些除了個案之外的不良反應。不良反應發生頻率的定義為：
極常見（≥1/10），常見（ ≥1/100，＜1/10），少見（≥1/1,000，＜1/100），罕見（ ≥1/10,000，＜1/1,000）。
極常見：腹瀉、噁心、頭痛。
常見：普通感冒、厭食、嘔吐、皮疹、瘙癢、幻覺[sup]**[/sup]、易激惹[sup]**[/sup]、攻擊行為[sup]**[/sup]、昏厥[sup]*[/sup]、眩暈、失眠、胃腸功能紊亂、肌肉痙攣、尿失禁、乏力、疼痛、意外傷害。
少見：癲癇[sup]*[/sup]、心動過緩、胃腸道出血、胃及十二指腸潰瘍、血肌酸激酶濃度的輕微增高。
罕見：錐體外系症狀、竇房傳導阻滯、房室傳導阻滯、肝功能異常，包括肝炎[sup]***[/sup]。
下面按不良反應發生的器官、系統及發生的頻率列出來一些除了個案之外的不良反應。不良反應發生頻率的定義為：
極常見（≥1/10），常見（ ≥1/100，＜1/10），少見（≥1/1,000，＜1/100），罕見（ ≥1/10,000，＜1/1,000）。
極常見：腹瀉、噁心、頭痛。
常見：普通感冒、厭食、嘔吐、皮疹、瘙癢、幻覺[sup]**[/sup]、易激惹[sup]**[/sup]、攻擊行為[sup]**[/sup]、昏厥[sup]*[/sup]、眩暈、失眠、胃腸功能紊亂、肌肉痙攣、尿失禁、乏力、疼痛、意外傷害。
少見：癲癇[sup]*[/sup]、心動過緩、胃腸道出血、胃及十二指腸潰瘍、血肌酸激酶濃度的輕微增高。
罕見：錐體外系症狀、竇房傳導阻滯、房室傳導阻滯、肝功能異常，包括肝炎[sup]***[/sup]。
禁忌
禁用於對鹽酸多奈哌齊、哌啶衍生物或製劑中賦形劑有過敏史的病人。
禁用於孕婦。
本製劑含有乳糖。對半乳糖不耐症、Lapp乳糖酶缺乏症或葡萄糖—半乳糖吸收不良等罕見遺傳問題的患者禁用。
禁用於孕婦。
本製劑含有乳糖。對半乳糖不耐症、Lapp乳糖酶缺乏症或葡萄糖—半乳糖吸收不良等罕見遺傳問題的患者禁用。
注意事項
應當由一個在阿爾茨海默型痴呆的診斷和治療方面有經驗的醫師開始並監督鹽酸多奈哌齊的治療。通過公認的標準（如DSM IV，ICD10）來診斷，只有當患者有可靠的照料者並且能夠經常監控病人服用藥物時才能開始多奈哌齊的治療。治療可以一直持續，只要對病人治療的益處一直存在。因此，多奈哌齊的臨床療效應當定期被重新評估。當治療的益處不再存在時，應當考慮中止治療。每個病人對於多奈哌齊的反應是不能被預估的。對於那些嚴重的阿爾茨海默型痴呆病人，其它類型的痴呆或其它類型的記憶損傷(例如：與年齡相關的認知功能減退)病人套用鹽酸多奈哌齊的效果還未全面觀察。
麻醉：鹽酸多奈哌齊為膽鹼酯酶抑制劑，麻醉時可能會增強琥珀醯膽鹼型藥物的肌肉鬆弛作用。
心血管系統：膽鹼酯酶抑制劑因其藥理作用可對心率產生迷走樣作用(如心動過緩)，患有“病竇綜合徵”或其它室上性心臟傳導疾病病人需尤其注意。
*曾有昏厥和癲癇發作的報導。在這些患者中，需特別警惕發生心臟傳導阻滯或竇性停搏的可能性。．
**如出現精神紊亂症狀（幻覺、易激蔥、攻擊行為），應減少劑量或停止用藥。
對駕駛及操作機器能力的影響：痴呆可能會影響駕駛或操作機器的能力。另外，主要是在開始服用藥物或增加藥物劑量時，多奈哌齊可能引起乏力、頭暈和肌肉痙攣。對於服用多奈哌齊的心者，治療醫師應常規評估其駕駛汽車或操作複雜機器的能力。
消化系統：對於患潰瘍病危險性增大的病人，例如有潰瘍病史或合用非甾體抗炎藥物的(NSAIDS)病人應監測其症狀。但在鹽酸多奈哌齊的臨床試驗中，與安慰劑相比，消化性潰瘍或胃腸道出血的發病率未見增加。
泌尿生殖系統：擬膽鹼藥物可引起膀胱排出受阻，但在鹽酸多奈哌齊臨床試驗中未見此作用。
神經系統：擬膽鹼作用可能造成癲癇大發作。但癲癇也可能是阿爾茨海默病的表現之一。
擬膽鹼藥有可能加重或誘發錐體外系症狀。
呼吸系統：因其擬膽鹼作用，有哮喘史或阻塞性肺疾病史的病人應慎用。服用鹽酸多奈哌齊時應避免合用其它乙醯膽鹼酯酶抑制劑，膽鹼能系統的激動劑或拮抗劑。
嚴重肝功能不全：目前尚無針對嚴重肝功能不全患者的資料。
[sup]***[/sup]如果出現不能解釋的肝功能異常，應當考慮停用鹽酸多奈哌齊。
在阿爾茨海默病的綜合研究中( n=4146)，當這些研究和其它痴呆研究包括血管性痴呆的研究綜合分析( n=6888)時，安慰劑組死亡率高於鹽酸多奈哌齊組。目前尚無證據表明，對於已批准的適應症輕度或中度阿爾茨海默病死亡率增加。
麻醉：鹽酸多奈哌齊為膽鹼酯酶抑制劑，麻醉時可能會增強琥珀醯膽鹼型藥物的肌肉鬆弛作用。
心血管系統：膽鹼酯酶抑制劑因其藥理作用可對心率產生迷走樣作用(如心動過緩)，患有“病竇綜合徵”或其它室上性心臟傳導疾病病人需尤其注意。
*曾有昏厥和癲癇發作的報導。在這些患者中，需特別警惕發生心臟傳導阻滯或竇性停搏的可能性。．
**如出現精神紊亂症狀（幻覺、易激蔥、攻擊行為），應減少劑量或停止用藥。
對駕駛及操作機器能力的影響：痴呆可能會影響駕駛或操作機器的能力。另外，主要是在開始服用藥物或增加藥物劑量時，多奈哌齊可能引起乏力、頭暈和肌肉痙攣。對於服用多奈哌齊的心者，治療醫師應常規評估其駕駛汽車或操作複雜機器的能力。
消化系統：對於患潰瘍病危險性增大的病人，例如有潰瘍病史或合用非甾體抗炎藥物的(NSAIDS)病人應監測其症狀。但在鹽酸多奈哌齊的臨床試驗中，與安慰劑相比，消化性潰瘍或胃腸道出血的發病率未見增加。
泌尿生殖系統：擬膽鹼藥物可引起膀胱排出受阻，但在鹽酸多奈哌齊臨床試驗中未見此作用。
神經系統：擬膽鹼作用可能造成癲癇大發作。但癲癇也可能是阿爾茨海默病的表現之一。
擬膽鹼藥有可能加重或誘發錐體外系症狀。
呼吸系統：因其擬膽鹼作用，有哮喘史或阻塞性肺疾病史的病人應慎用。服用鹽酸多奈哌齊時應避免合用其它乙醯膽鹼酯酶抑制劑，膽鹼能系統的激動劑或拮抗劑。
嚴重肝功能不全：目前尚無針對嚴重肝功能不全患者的資料。
[sup]***[/sup]如果出現不能解釋的肝功能異常，應當考慮停用鹽酸多奈哌齊。
在阿爾茨海默病的綜合研究中( n=4146)，當這些研究和其它痴呆研究包括血管性痴呆的研究綜合分析( n=6888)時，安慰劑組死亡率高於鹽酸多奈哌齊組。目前尚無證據表明，對於已批准的適應症輕度或中度阿爾茨海默病死亡率增加。
孕婦及哺乳期婦女用藥
1.妊娠：以約80倍人用劑量在妊娠大鼠和50倍人用劑量在家兔中做的致畸實驗結果未發現有致畸性。但以50倍人用劑量在妊娠大鼠所做的實驗中，從孕17天至產後20天給藥，死產輕微增多，並且產後4天仔鼠存活率輕度下降。但在約15倍人用劑量的下一個低劑量時，未發現異常作用。目前尚無將多奈哌齊用於孕婦的臨床資料。因此，本品孕婦禁用。
2.尚無哺乳期婦女用藥的安全有效性研究資料，故服用本品婦女不能哺乳。
2.尚無哺乳期婦女用藥的安全有效性研究資料，故服用本品婦女不能哺乳。
兒童用藥
鹽酸多奈哌齊不推薦用於兒童。
老年用藥
詳見【用法用量】第l項。
藥物相互作用
套用多奈哌齊的臨床經驗目前尚有限。因為這個原因，可能還沒有記錄到所有可能出現的相互作用。開處方醫生應當清楚可能會發生的新的未知的與多奈哌齊的相互作用。鹽酸多奈哌齊和/或任一代謝產物都不抑制茶鹼、華法令、西米替丁或地高辛在人體內的代謝。鹽酸多奈哌齊的代謝不被同時服用地高辛或西米替丁所影響。活體外試驗顯示細胞色系酶P450系統的同工酶3A4和很小限度參與的同工酶2D6與多奈哌齊的代謝有關。活體外的藥物間相互作用研究顯示酮康唑和奎尼丁，分別是CYP3A4和2D6的抑制劑，抑制多奈哌齊的代謝。因此，這些和其它CYP3A4的抑制劑如伊曲康唑和紅黴素，和CYP2D6的抑制劑如氟西汀能夠抑制多奈哌齊的代謝。在對健康志願者進行的研究中，酮康唑增加多奈哌齊的平均濃度大約30%。酶的誘導劑，如利福平、苯妥英鈉、卡馬西平和酒精可能降低多奈哌齊的濃度。因為抑制或者誘導作用的程度還不知道，類似藥物的聯合套用應當非常謹慎。鹽酸多奈哌齊有與抗膽鹼能藥物相互作用的可能。也有與共同治療的藥物象琥珀膽鹼、其它神經―肌肉接頭阻滯劑或膽鹼能激動劑或β―受體阻滯劑（其影響心肌的傳導）等有協同作用的可能。
藥物過量
過量使用膽鹼酯酶抑制劑會引起膽鹼能危象，表現為嚴重的噁心、嘔吐、流涎、出汗、心動過緩、低血壓、呼吸抑制、虛脫和驚厥。可能會有進行性肌無力，如累及呼吸肌可致死。
治療用藥過量的病人，應使用一般支持療法。鹽酸多奈哌齊過量時，可用叔胺型抗膽鹼藥如阿托品作解毒劑。建議根據反應使用靜脈給予的硫酸阿托品：首劑靜脈給1.0mg和2.0mg，然後根據臨床表現給藥。有報導合用其它擬膽鹼藥，如與季胺型抗膽鹼藥格隆溴胺(Glycopyrrolate)合併用藥時，血壓和心率反應不明顯。尚不清楚鹽酸多奈哌齊和(或)其代謝物能否由透析清除(血液透析、腹膜透析或血液過濾)。
治療用藥過量的病人，應使用一般支持療法。鹽酸多奈哌齊過量時，可用叔胺型抗膽鹼藥如阿托品作解毒劑。建議根據反應使用靜脈給予的硫酸阿托品：首劑靜脈給1.0mg和2.0mg，然後根據臨床表現給藥。有報導合用其它擬膽鹼藥，如與季胺型抗膽鹼藥格隆溴胺(Glycopyrrolate)合併用藥時，血壓和心率反應不明顯。尚不清楚鹽酸多奈哌齊和(或)其代謝物能否由透析清除(血液透析、腹膜透析或血液過濾)。
藥理毒理
藥理作用
目前認為阿爾茨海默病痴呆症狀的發病機制部分與膽鹼能神經傳遞功能的低下有關。鹽酸多奈哌齊可能通過增強膽鹼能神經的功能發揮治療作用。它可逆性地抑制乙醯膽鹼酯酶對乙醯膽鹼的水解，從而提高乙醯膽鹼的濃度。若按上述作用機制推測，隨著病程的進展，功能完整的膽鹼能神經元漸趨減少，多奈哌齊的作用可能會減弱。目前尚無證據表明多奈哌齊可以改變痴呆的基礎病程。
毒理研究
生殖毒性：
大鼠給予多奈哌齊10mg/kg/天（按體表面積折算，約為推薦人用最大劑量的8 倍），生育力未受影響。妊娠大鼠和家兔分別給予多奈哌齊達16 和10mg/kg/天（按體表面積折算，分別約為推薦人用最大劑量的13 倍和16 倍），未見明顯致畸作用。另一試驗中大鼠從妊娠第17 天到分娩後第20天連續給予多奈哌齊10mg/kg/天（按體表面積折算，約為推薦人用最大劑量的8 倍），死產數輕微升高，產後4 天內子代的成活率輕微下降。
遺傳毒性：
在Ames 細菌回復突變試驗中未見多奈哌齊具有致突變性。中國倉鼠肺細胞染色體畸變試驗中，可見多奈哌齊產生誘裂作用。小鼠微核試驗中多奈哌齊未產生誘裂作用。
致癌性：目前尚無多奈哌齊的致癌性研究資料。
目前認為阿爾茨海默病痴呆症狀的發病機制部分與膽鹼能神經傳遞功能的低下有關。鹽酸多奈哌齊可能通過增強膽鹼能神經的功能發揮治療作用。它可逆性地抑制乙醯膽鹼酯酶對乙醯膽鹼的水解，從而提高乙醯膽鹼的濃度。若按上述作用機制推測，隨著病程的進展，功能完整的膽鹼能神經元漸趨減少，多奈哌齊的作用可能會減弱。目前尚無證據表明多奈哌齊可以改變痴呆的基礎病程。
毒理研究
生殖毒性：
大鼠給予多奈哌齊10mg/kg/天（按體表面積折算，約為推薦人用最大劑量的8 倍），生育力未受影響。妊娠大鼠和家兔分別給予多奈哌齊達16 和10mg/kg/天（按體表面積折算，分別約為推薦人用最大劑量的13 倍和16 倍），未見明顯致畸作用。另一試驗中大鼠從妊娠第17 天到分娩後第20天連續給予多奈哌齊10mg/kg/天（按體表面積折算，約為推薦人用最大劑量的8 倍），死產數輕微升高，產後4 天內子代的成活率輕微下降。
遺傳毒性：
在Ames 細菌回復突變試驗中未見多奈哌齊具有致突變性。中國倉鼠肺細胞染色體畸變試驗中，可見多奈哌齊產生誘裂作用。小鼠微核試驗中多奈哌齊未產生誘裂作用。
致癌性：目前尚無多奈哌齊的致癌性研究資料。
藥代動力學
1.吸收：口服大約3－4小時後達到最高血漿濃度。血漿濃度和藥時曲線下面積與劑量成正比。消除半衰期約70小時，所以，多次每日單劑量給藥將緩慢達到穩態。治療開始後3周內達穩態。穩態後，血漿鹽酸多奈哌齊濃度和相應的藥效學活性在一日中變化很小。
飲食對鹽酸多奈哌齊的吸收無影響。
2.分布：約95%的鹽酸多奈哌齊與人血漿蛋白結合。有活性的代謝產物6-氧-去甲基多奈哌齊的血漿蛋白結合情況尚不清楚。鹽酸多奈哌齊在不同組織中的分布尚未明確研究。但是，在健康成年男性志願者做的放射性質量平衡研究中，給予單劑[sup]14[/sup]C-標記的5mg鹽酸多奈哌齊240小時後，仍有28%的標記物未被回收，表明鹽酸多奈哌齊和（或）其代謝物可能在體記憶體在10天以上。
3.代謝／排泄：鹽酸多奈哌齊以原型由尿排泄或由細胞色素P450系統代謝為多種代謝產物，其中有些尚未確定。服用單劑[sup]14[/sup]C-標記的鹽酸多奈哌齊5mg後，血漿放射性(以服用劑量的百分比表示)，主要為鹽酸多奈哌齊原型(30%)， 6-氧-去甲基多奈哌齊(11%―唯一具有鹽酸多奈哌齊相似活性的代謝物)，donepezil-cis-N-oxide(9%)，5-氧-去甲基多奈哌齊(7%) 和5-氧-去甲基多奈哌齊的葡萄糖醛酸結合物(3%)。約見57%的總放射物從尿中回收(有17%是沒有轉化的多奈哌齊)，14.5%從糞便中回收，提示生物轉化和尿排泄為消除的主要途徑。尚無證據表明鹽酸多奈哌齊和/或其代謝產物有肝腸循環。血漿中多奈哌齊濃度以半衰期70小時下降。性別、種族和吸菸史對血漿鹽酸多奈哌齊濃度的影響在臨床上無顯著差異。多奈哌齊的藥代動力學還沒有在健康的老年人或阿爾茨海默病病人中進行過正式的研究，但是，病人的平均血漿濃度與那些年輕的健康志願者的數值相近。對於輕至中度肝功能不全患者，多奈哌齊的穩態血藥濃度有所增加：平均藥時曲線下面積（AUC）增高48%，平均（Cmax）增高39%。（參見【用法用量】）
飲食對鹽酸多奈哌齊的吸收無影響。
2.分布：約95%的鹽酸多奈哌齊與人血漿蛋白結合。有活性的代謝產物6-氧-去甲基多奈哌齊的血漿蛋白結合情況尚不清楚。鹽酸多奈哌齊在不同組織中的分布尚未明確研究。但是，在健康成年男性志願者做的放射性質量平衡研究中，給予單劑[sup]14[/sup]C-標記的5mg鹽酸多奈哌齊240小時後，仍有28%的標記物未被回收，表明鹽酸多奈哌齊和（或）其代謝物可能在體記憶體在10天以上。
3.代謝／排泄：鹽酸多奈哌齊以原型由尿排泄或由細胞色素P450系統代謝為多種代謝產物，其中有些尚未確定。服用單劑[sup]14[/sup]C-標記的鹽酸多奈哌齊5mg後，血漿放射性(以服用劑量的百分比表示)，主要為鹽酸多奈哌齊原型(30%)， 6-氧-去甲基多奈哌齊(11%―唯一具有鹽酸多奈哌齊相似活性的代謝物)，donepezil-cis-N-oxide(9%)，5-氧-去甲基多奈哌齊(7%) 和5-氧-去甲基多奈哌齊的葡萄糖醛酸結合物(3%)。約見57%的總放射物從尿中回收(有17%是沒有轉化的多奈哌齊)，14.5%從糞便中回收，提示生物轉化和尿排泄為消除的主要途徑。尚無證據表明鹽酸多奈哌齊和/或其代謝產物有肝腸循環。血漿中多奈哌齊濃度以半衰期70小時下降。性別、種族和吸菸史對血漿鹽酸多奈哌齊濃度的影響在臨床上無顯著差異。多奈哌齊的藥代動力學還沒有在健康的老年人或阿爾茨海默病病人中進行過正式的研究，但是，病人的平均血漿濃度與那些年輕的健康志願者的數值相近。對於輕至中度肝功能不全患者，多奈哌齊的穩態血藥濃度有所增加：平均藥時曲線下面積（AUC）增高48%，平均（Cmax）增高39%。（參見【用法用量】）
貯藏
應於30℃以下室溫環境貯存。
包裝
鋁塑包裝。
5mg：7片，板×l板，盒。
10mg：7片，板xl板，盒，7片，板×2板，盒。
5mg：7片，板×l板，盒。
10mg：7片，板xl板，盒，7片，板×2板，盒。
有效期
5mg：36個月。
10mg:36個月。
10mg:36個月。
執行標準
5mg: YBH12762005。
10mg: YBH02062007。
10mg: YBH02062007。
批准文號
5mg:國藥準字H20050978．
10mg:國藥準字H20070181。
10mg:國藥準字H20070181。
生產企業
衛材(中國)藥業有限公司
核准日期
5mg：2006年10月18日；10mg：2007年08月14日
修訂日期
2008年12月09日 2009年03月09日
