丙硫異煙胺

丙硫異煙胺,本品為黃色結晶或結晶性粉末；微具特殊臭。本品在甲醇、乙醇或丙酮中溶解，在乙醚中微溶，在水中幾乎不溶。

基本介紹

• 中文名：丙硫異煙胺
• 外文名：Protionamide
• CAS號：14222-60-7
• 分子式：C9H12N2S
• 分子量：180.27000
• 密度：1.136g/cm3

化合物簡介

概況

丙硫異煙胺中甲醇、乙醇或丙酮中溶解，在乙醚中微溶，在水中幾乎不溶。熔點 本品的熔點為139～143℃。為黃色結晶性粉末，有特臭。本品系乙硫異煙胺的同類產品，對結核桿菌有較強的抑制作用，療效較鏈黴素或異煙肼差，胃腸道反應較乙硫異煙胺輕。臨床常與鏈黴素、異煙肼或利福平聯合使用，不僅可增強療效，且可延緩耐藥性的產生。口服：每次0.2-0.3g，每日3次，飯後服，每日總量不宜超過1g。主要有胃腸道反應，如噁心、嘔吐、厭食等，個別可有精神興奮、抑鬱、頭痛等。也可引起末梢神經炎，少數患者有肝功能損傷。服用期間應定期檢查肝功能。

金葡菌

基本信息

中文名稱：丙硫異煙胺

中文別名：2-丙基硫代異煙醯胺

英文名稱：Protionamide;

英文別名： 2-Propylpyridine-4-carbothioamide；Prothionamide；Propylthioisonicotinamide；2-propylpyridine-4-carbothioamide;

CAS號：14222-60-7

分子式：C9H12N2S

結構式：

分子量：180.27000

精確質量：180.07200

PSA：71.00000

LogP：2.36860

物化性質

密度：1.136g/cm3

熔點：140ºC

沸點：310.4ºC at 760mmHg

閃點：141.5ºC

折射率：1.606

蒸汽壓：0.000601mmHg at 25°C

合成路線

藥典標準

來源（名稱）、含量（效價）

本品為2-丙基硫代異煙醯胺。按乾燥品計算含C9H12N2S不得少於99.0%。

性狀

本品為黃色結晶或結晶性粉末；微具特殊臭。

本品在甲醇、乙醇或丙酮中溶解，在乙醚中微溶，在水中幾乎不溶。

熔點

本品的熔點（2010年版藥典二部附錄ⅥC）為139～143℃。

鑑別

（1）在含量測定項下記錄的色譜圖中，供試品溶液主峰的保留時間應與對照品溶液主峰的保留時間一致。

（2）取本品，加乙醇溶解並稀釋製成每1ml中約含20μg的溶液，照紫外－可見分光光度法（2010年版藥典二部附錄ⅣA）測定，在291nm的波長處有最大吸收。

（3）本品的紅外光吸收圖譜應與對照的圖譜（《藥品紅外光譜集》69圖）一致。

檢查

1酸度

取本品2.0g，加乙醇20ml，加溫溶解，加水20ml，放冷，振搖使結晶析出，加甲酚紅指示液2滴，用氫氧化鈉滴定液（0.1mol/L）滴定，消耗氫氧化鈉滴定液（0.1mol/L）不得過0.20ml。

2有關物質

避光操作。取本品，加流動相溶解並稀釋製成每1ml中約含0.1mg的溶液，作為供試品溶液；精密量取1ml，置100ml量瓶中，用流動相稀釋至刻度，搖勻，作為對照溶液。照含量測定項下的色譜條件，取對照溶液20μl注入液相色譜儀，調節檢測靈敏度，使主成分色譜峰的峰高約為滿量程的30%;再精密量取供試品溶液與對照溶液各20μl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時間的3倍。供試品溶液的色譜圖中如有雜質峰，單個雜質峰面積不得大於對照溶液主峰面積的0.5倍（0.5%），各雜質峰面積的和不得大於對照溶液主峰面積（1.0%）。

3乾燥失重

取本品，在105℃乾燥至恆重，減失重量不得過0.5%（2010年版藥典二部附錄ⅧL）。

4熾灼殘渣

取本品1.0g，依法檢查（2010年版藥典二部附錄Ⅷ N），遺留殘渣不得過0.1%。

5重金屬

取熾灼殘渣項下遺留的殘渣，依法檢查（2010年版藥典二部附錄Ⅷ H第二法），含重金屬不得過百萬分之二十。

含量測定

照高效液相色譜法（2010年版藥典二部附錄ⅤD）測定。

1色譜條件與系統適用性試驗

用十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑；以0.2mol/L磷酸二氫鈉溶液（用磷酸調節pH值至3.0）-乙腈（80：20）為流動相；檢測波長為282nm。理論板數按丙硫異煙胺峰計算不低於5000。

2測定法

取本品，精密稱定，加流動相溶解並定量稀釋製成每1ml中約含50μg的溶液，精密量取20μl，注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取丙硫異煙胺對照品，同法測定。按外標法以峰面積計算，即得。

藥理毒理

本品為異煙酸的衍生物，其作用機制不明，可能對肽類合成具有抑制作用。本品對結核分枝桿菌的作用取決於感染部位的藥物濃度，低濃度時僅具有抑菌作用，高濃度具有殺菌作用。抑制結核桿菌分枝菌酸的合成。本品與乙硫異煙胺有部分交叉耐藥現象。

藥代動力學

口服迅速吸收（80%以上），廣泛分布於全身組織體液中，在各種組織中和腦脊液內濃度與同期血藥濃度接近。本品可穿過胎盤屏障。蛋白結合率約10%。服藥後1~3小時血藥濃度可達峰值，有效血藥濃度可持續6小時，T1/2約3小時。主要在肝內代謝。經腎排泄，1%為原形，5%為有活性代謝物，其餘均為無活性代謝產物。

藥物相互作用

（1）與環絲氨酸同服可使中樞神經系統反應發生率增加，尤其是全身抽搐症狀。應當適當調整劑量，並嚴密監察中樞神經系統毒性症狀。
（2）本品與其他抗結核藥合用可能加重其不良反應。
（3）本品為維生素B6拮抗劑，可增加其腎臟排泄。
因此，接受丙硫異煙胺治療的患者，維生素B6的需要量可能增加。

適應症

本品僅對分枝桿菌有效，本品與其他抗結核藥聯合用於結核病經一線藥物（如鏈黴素、異煙肼、利福平和乙胺丁醇）治療無效者。

用法用量

1、成人常用量口服，與其他抗結核藥合用，一次250mg，一日2~3次。

2、小兒常用量與其他抗結核藥合用，一次按體重口服4~5mg/kg,一日3次。

不良反應

可引起胃腸道反應：噁心嘔吐、食欲不振、腹脹腹瀉，個別病歷有抑鬱、視力障礙、頭痛、周圍神經炎、關節痛、皮疹、痤瘡。可引起轉氨酶升高、黃疸。個別病歷可引起糖尿、急性風濕痛。婦女可有月經失調、男性乳房增大，大劑量可有體位性低血壓。也可引起精神症狀。

注意事項

（1）交叉過敏，患者對異煙肼、吡嗪醯胺、煙酸或其他化學結構相近的藥物過敏者可能對本品過敏。

（2）對診斷的干擾：可使丙氨酸氨基轉移酶、門冬氨酸氨基轉移酶測定值增高。

（3）有下列情況時慎用：糖尿病、嚴重肝功能減退。

（4）治療期間須進行檢驗：①用藥前和療程中每2~4周測定丙氨酸氨基轉移酶、天冬氨酸氨基轉移酶，但上述試驗值增高不一定預示發生臨床肝炎，並可能在繼續治療過程中恢復；②眼部檢查，如治療過程中出現視力減退或其他視神經炎症狀時應立即進行眼部檢查，並定期複查。

孕婦及哺乳期婦女用藥

妊娠期婦女和哺乳期婦女禁服。

兒童用藥

12歲以下兒童禁服。

藥物層析改進方法

上海市醫藥管理局藥品測試所200020樂汶，陶航丙硫異煙胺是中國藥典1990年版二部收載的抗結核藥。藥典收載該品種的有關物質薄層色譜檢查法，常常會出現樣品在層析板上展開後的主斑點和雜質斑點不能完全分開，有拖尾現象，這樣就難以準確地檢查出丙硫異煙胺在製備過程中反應不完全的中間體限度及其內在質量。為了能有效地控制藥品質量，本文經實驗研究，採用薄層色譜雙向展開法（two一dimensionaldevelopment）進行雜質限度檢查，取得了較好的分離效果，操作簡便，結果可靠。儀器與試藥CAMAG薄層自動鋪板儀（CAMAG公司）；微量進樣器（上海醫用雷射儀器廠）；簿層板（20cm×20cm）。丙硫異煙胺（市售品），批號：940040、940044、12-01、12-03。矽膠GF254（薄層層析用，Merck）；氯仿、甲醇（均為分析純）。2實驗方法2.1薄層板的製備取矽膠GF254，加水適量，研磨後，用薄層自動鋪板儀濕法鋪板，厚0.3mm，使用前於110℃活化2h。2.2方法避光操作。取本品加甲醇製成每1ml中含50mg的溶液，作為供試品溶液；精密量取適量，加甲醇稀釋成每1ml中含0.50mg的溶液，作為對照溶液。吸取上述2種溶液各10μl，分別點於同一矽膠GF254薄層板的對角線上，兩點相距50mm。　以氯仿－甲醇（90：10）為展開劑，放人層析缸（缸內溶劑蒸氣呈不飽和狀態）中進行展開，展開後，晾乾，將薄層板按逆時針方向旋轉90°，再放人層析缸中進行展開，展開後，晾乾，置紫外光燈（254nm）下檢視。3實驗結果改進方法（第一次展開後）由於層析板在展開時採用了不飽和狀態，結果分離度Rs比原來方法有所提高，而經過改進方法的第二次展開，分離度又有了提高，Rs≥1.6，符合樣品主斑點與雜質斑點完全（100%）分開分離度Rs>1.5的要求，因而分離效果較好。表1不同方法結果比較註：表中RFA－樣品雜質斑點的比移值RfB－樣品主斑點的比移值RFC－樣品對照液主斑點的比移值Rs－樣品主斑點與雜質斑點的分離度不同方法展開後各斑點位置見圖1、2、3。

矽膠

藥典法的薄層色譜圖樣品主斑點與雜質斑點之間有拖尾現象A．樣品的雜質斑點B．樣品的主斑點C．樣品對照液的主斑點4討論4．1經過雙向展開，則相當於薄層板的長度和理論塔板數增加，分離度亦有所增加。分離後的各個斑點主要分布在板的對角線上，從而使比較複雜而難於分離並在一次展開後不能使各組分完全分離的樣品得到較好的分離。圖2改進方法（第一次展開後）的薄層色譜圖A、B、C同圖14.2為了使樣品展開後能得到比較好的分離效果，在薄層層析時，採用在層析缸中加入展開劑後立即放入層析扳進行展開，使層析缸內溶劑的蒸氣處於不飽和狀態。因為在不飽和層析缸中展開，層析缸內展開劑蒸氣的濃度是逐漸上升的，吸附劑從空間吸附蒸氣的量也相應地隨時間的延長而逐漸增加。

所以當展開劑緩緩地從薄層板上爬行時，它不斷地接觸到板上乾的薄層部分，而每一個乾的部分所吸附展開劑蒸氣的量不是恆定的，越靠薄層上部吸附的量越多，這就形成了薄層板不同部位上展開劑蒸氣的濃度梯度。薄層板下部吸附蒸氣量少，對Rf值較小的斑點（雜質斑點）影響較小，而薄層板上部吸附蒸氣量多，對RF值較大的斑點（主斑點）移動距離影響較大，結果使樣品的分離得到了改善。因此不飽和展開的分離效果有時反而更佳。改進方法（第二次展開後）的薄層色譜圖A、B、X吸附劑的含水量對薄層分離效果及Rf值有影響。含水量多，分離效果就差。中國藥典90版規定在塗好薄層的玻璃板於室溫晾乾後，放110℃活化0.5h。但對於該樣品，經實驗證明，在110℃活化2h，分離效果較好。主要是驅除了較多的水分，提高了分離的能力。參考文獻||1中國藥典，1990.二部：612許瑞庭，實用藥物分析化學。浙江：浙江科學技術出版社，1992.5113章育中等。薄層層析法和薄層掃描法。北京：中國醫藥科技出版社，1990.168關於丙硫異煙胺薄層層析方法改進的探討@樂汶，陶航$上海市醫藥管理局藥品測試所1中國藥典，1990.二部：612許瑞庭，實用藥物分析化學。浙江：浙江科學技術出版社，1992.5113章育中等。薄層層析法和薄層掃描法。北京：中國醫藥科技出版社，1990.168

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